喬 萌,趙曉曉,王志飛,謝雁鳴

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,北京 100700)

食道癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性消化道腫瘤之一,其發(fā)病率和死亡率居高不下[1-2]。食道癌病情復(fù)雜,伴見(jiàn)多種并發(fā)癥,目前以手術(shù)、放化療、靶向和免疫治療為主,但其耐藥性、不良反應(yīng)等嚴(yán)重影響患者的治療效果和預(yù)后[3]。欖香烯乳狀注射液(大連金港藥業(yè)生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H10960114)是我國(guó)自主研發(fā)的植物源國(guó)家二類(lèi)抗腫瘤藥物[4],主要有效成分是從中藥溫郁金(姜科植物溫郁金CurcumawenyujinY.H.Chen et C.Ling的干燥塊根)中經(jīng)過(guò)現(xiàn)代技術(shù)提取的β-欖香烯(β-elemen)[5-6]。欖香烯乳狀注射液即為β-欖香烯的乳狀脂質(zhì)體,該劑型可延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間,提高生物利用度,減少血管刺激,降低毒副作用,增強(qiáng)治療效果[5,7]。欖香烯乳狀注射液具有廣泛的抗腫瘤活性[5],臨床應(yīng)用于多種實(shí)體瘤的治療,其中食道癌治療效果確切,可用于食道癌手術(shù)、放化療及其前后等各個(gè)階段的治療。欖香烯聯(lián)合放化療可協(xié)調(diào)增效、降低不良反應(yīng)、延長(zhǎng)患者生存期、提高生活質(zhì)量[4],且不良反應(yīng)小[8]。

欖香烯乳狀注射液在食道癌患者臨床應(yīng)用中常合并多種藥物,為深度挖掘欖香烯乳狀注射液在真實(shí)世界中治療食道癌的聯(lián)合用藥特征,本研究從中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所構(gòu)建的HIS醫(yī)療電子數(shù)據(jù)庫(kù)提取使用欖香烯乳狀注射液的食道癌患者信息,包括基本信息、用藥信息等,結(jié)合Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和基于Louvain算法的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)掘優(yōu)效(治愈、好轉(zhuǎn))人群的聯(lián)合用藥特征規(guī)律,為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究數(shù)據(jù)源于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所構(gòu)建的(Hospital Information System)HIS醫(yī)療電子數(shù)據(jù)庫(kù),包含2003年1月1日至2019年7月31日全國(guó)21家三甲醫(yī)院的臨床數(shù)據(jù),從中提取使用欖香烯乳狀注射液的食道癌人群。提取的患者信息包括患者的基本信息(姓名、性別、年齡、職業(yè)),入院信息(入院科室、入院病情、入院方式、住院天數(shù)、病危病重天數(shù)),診斷信息(第一西醫(yī)診斷和中醫(yī)證候),用藥信息(藥物名稱(chēng)、給藥途徑、劑量、療程),治療結(jié)局5個(gè)信息模塊。最終納入食道癌患者310例,治療結(jié)局為“治愈”或“好轉(zhuǎn)”人群的人數(shù)共86例。本研究所涉及的倫理問(wèn)題已通過(guò)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所倫理委員會(huì)(2011-11)的批準(zhǔn)。

1.2 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理

數(shù)據(jù)來(lái)源于多家醫(yī)院,為方便分析,對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化處理。診斷信息參照《國(guó)際疾病分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)編碼》(International Classification of Diseases)ICD-10[9]和《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)第2部分:證候》[10];中成藥參照《中華人民共和國(guó)藥典(一部)》[11],西藥參照藥物化學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(Anatomical Therapeutic Chemical)ATC[12]編碼,對(duì)有商品名稱(chēng)的藥物,將商品名稱(chēng)轉(zhuǎn)化為通用名稱(chēng)并合并不同劑型,對(duì)聯(lián)合用藥的分析均基于標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)據(jù)。

1.3 研究?jī)?nèi)容

基于患者的基本信息、入院信息、診斷信息、用藥信息和治療結(jié)局,對(duì)使用欖香烯乳狀注射液的食道癌患者的西醫(yī)診斷、用藥信息進(jìn)行描述性分析,采用中西藥物關(guān)聯(lián)分析法分析使用欖香烯乳狀注射液治療食道癌患者的聯(lián)合用藥,通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法探索優(yōu)效(治愈、好轉(zhuǎn))人群的核心治療用藥方案。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用R 3.6.1軟件對(duì)患者的診斷和用藥信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,對(duì)第一西醫(yī)診斷、給藥途徑、治療結(jié)局的頻數(shù)和百分比及單次給藥劑量、用藥療程的均數(shù)、頻數(shù)和百分比進(jìn)行描述分析?；贏priori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析獲得患者聯(lián)合用藥的2項(xiàng)藥物頻繁項(xiàng)集,從中剔除西藥與西藥組合,獲得使用欖香烯乳狀注射液的食道癌人群中成藥與西藥或中成藥與中成藥及其類(lèi)別的組合。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析主要采用Louvain算法對(duì)本研究的聯(lián)合用藥數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析并進(jìn)行進(jìn)一步的社區(qū)劃分。Louvain算法為基于多層次優(yōu)化Modularity的算法。Modularity函數(shù)能展示發(fā)現(xiàn)的社區(qū)的緊密程度。Louvain算法包括兩個(gè)步驟,步驟一,網(wǎng)絡(luò)中的每個(gè)節(jié)點(diǎn)均為相互孤立的,通過(guò)Louvain算法不斷地遍歷網(wǎng)絡(luò)中的結(jié)點(diǎn),嘗試將單個(gè)結(jié)點(diǎn)加入能夠使Modularity提升最大的社區(qū)中,直到所有結(jié)點(diǎn)都不再變化;步驟二,將步驟一中所形成的多個(gè)小的社區(qū)歸并為一個(gè)超結(jié)點(diǎn)來(lái)重新構(gòu)造網(wǎng)絡(luò),這時(shí)邊的權(quán)重為兩個(gè)結(jié)點(diǎn)內(nèi)所有原始結(jié)點(diǎn)的邊權(quán)重之和。迭代這兩個(gè)步驟直至收斂。通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析優(yōu)效人群的核心聯(lián)用藥物群組模塊關(guān)系,探索欖香烯乳狀注射液治療食道癌患者的核心用藥方案。

2 結(jié)果

2.1 患者診斷信息

食道癌患者通常合并其他疾病,在310例納入患者的診斷信息中,將第一西醫(yī)診斷分布情況進(jìn)行總結(jié),并記錄頻次前15位的診斷。使用欖香烯乳狀注射液的食道癌患者中,常見(jiàn)的合并疾病如高血壓、糖尿病、冠心病等,見(jiàn)表1。

表1 310例欖香烯乳狀注射液治療食道癌患者的第一西醫(yī)診斷分布(頻次前15位)

2.2 患者用藥信息

用藥信息缺失5例。給藥途徑最多為靜脈滴注299例(98.03%),口服和胸腔內(nèi)注射各3例(0.98%),絕大多數(shù)符合說(shuō)明書(shū)給藥途徑。藥物單次給藥劑量平均107.02 mL,最小值20 mL,最大值200 mL。用藥療程平均天數(shù)3.26天,最長(zhǎng)為20天,最短為<1天,用藥療程<0天(即認(rèn)為缺失)1例(0.33%),用藥療程≤3天210例(68.85%),用藥療程4～7天40例(13.11%),用藥療程8～14天31例(10.16%),用藥療程15～28天23例(7.54%)。

2.3 食道癌全人群核心聯(lián)用藥物分析

2.3.1 聯(lián)合用藥頻次 使用欖香烯乳狀注射液治療食道癌的310例患者中,聯(lián)合用藥種類(lèi)共488種,涉及370種西藥和118種中成藥。基于Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析獲得食道癌患者聯(lián)合用藥的2項(xiàng)藥物頻繁項(xiàng)集,獲得欖香烯乳狀注射液與西藥或其他中成藥的關(guān)聯(lián)組合。分別提取合并用藥頻次前20位的西藥和中成藥,見(jiàn)表2。合并西藥最多為一般營(yíng)養(yǎng)藥、維生素類(lèi)和注射用胰島素及其類(lèi)似物,合并中成藥最多為消癌平注射液、鴉膽子油乳注射液和復(fù)方苦參注射液,合并用藥頻數(shù)西藥顯著高于中成藥。

表2 310例欖香烯乳狀注射液治療食道癌患者聯(lián)合使用西藥和中成藥情況(使用頻次前20位)

2.3.2 全人群核心合并用藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò) 將用藥頻次大于50的98種藥物納入分析,并對(duì)藥物按照頂點(diǎn)順序編號(hào)為1～98,基于graph-based的Louvain(2008)1聚類(lèi)方法,構(gòu)建欖香烯乳狀注射液治療食道癌全人群核心聯(lián)合用藥的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),見(jiàn)圖1。其中不同顏色代表了不同的類(lèi)別,同一類(lèi)別的藥更傾向于在一起聯(lián)合使用,邊越寬以及顏色越深代表權(quán)重越大,兩個(gè)藥也更傾向于聯(lián)合使用。欖香烯乳狀注射液與氯化鉀、肝素類(lèi)、胸腺肽、地塞米松、維生素、呋塞米、利多卡因聯(lián)用權(quán)重較大。

注:1.欖香烯乳狀注射液;2.氯化鉀;3.肝素類(lèi);4.胸腺肽;5.地塞米松;6.維生素類(lèi);7.抗壞血酸;8.呋塞米;9.利多卡因;10.氨溴索(美舒咳);11.溶劑和稀釋劑,含灌注溶液;12.氨基酸類(lèi);13.注射用胰島素及其類(lèi)似藥物;14.脂肪乳;15.慶大霉素;16.泮托拉唑;17.凝血酶;18.甘油;19.重組人白介素;20.造影劑;21.萘普生;22.托烷司瓊;23.頭孢米諾;24.甲氧氯普胺;25.硫酸鎂;26.芬太尼;27.奧美拉唑;28.莫沙必利;29.人血白蛋白微球體;30.西咪替丁;31.消癌平注射液;32.地西泮(安定);33.谷胱甘肽;34.哌替啶;35.鴉膽子油乳注射液;36.青霉素;37.奧硝唑;38.法莫替丁;39.氨甲環(huán)酸;40.異丙嗪(非那根,普魯米近,抗胺尋);41.苯海拉明;42.羥乙基淀粉;43.復(fù)方苦參注射液;44.頭孢唑肟(去甲噻肟頭孢菌素,頭孢甲噻肟,安保速靈,安普西林);45.布桂嗪;46.參附注射液;47.莨菪堿;48.甘油磷酸鈉;49.集落刺激因子類(lèi);50.聚乙二醇;51.丙氨酰谷酰胺;52.順鉑(順氯氨鉑);53.多潘立酮(嗎丁啉,胃得靈,氯哌酮);54.硫糖鋁;55.頭孢唑林(頭孢菌素V,先鋒霉素V);56.紫杉醇;57.灌注液;58.硝苯地平(硝苯啶,硝苯吡啶,利心平);59.含硫酸鋇的X射線造影劑;60.磷肌酸;61.左氧氟沙星;62.腺苷;63.吲哚美辛;64.茶堿;65.單硝酸異山梨酯;66.甘草酸;67.嗎啡;68.異丙托溴銨;69.硫普羅寧;70.門(mén)冬氨酸鎂;71.頭孢呋辛(頭孢氨呋肟,呋肟頭孢菌素);72.美羅培南;73.雙歧桿菌活菌制劑;74.桿菌肽;75.硝酸甘油;76.甘露醇;77.參芪扶正注射液;78.格拉司瓊;79.感冒清熱顆粒;80.美托洛爾;81.電解質(zhì);82.羥考酮;83.乳果糖;84.愈創(chuàng)甘油醚(愈創(chuàng)木酚甘油醚);85.賴(lài)氨匹林;86.四磨湯口服液;87.烏拉地爾;88.華蟾素注射液;89.康復(fù)新液;90.可待因;91.夫西地酸;92.人胰島素;93.依替米星;94.多巴胺;95.萬(wàn)古霉素;96.亞胺培南和酶抑制藥;97.頭孢哌酮和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑;98.腎上腺素圖1 310例欖香烯乳狀注射液治療食道癌患者的核心聯(lián)用藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

2.4 優(yōu)效人群核心聯(lián)用藥物分析

2.4.1 優(yōu)效人群復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 將“治愈”和“好轉(zhuǎn)”人群合并為優(yōu)效人群共86例,合并用藥總的藥物種類(lèi)數(shù)為329種,采用基于graph-based的Louvain(2008)1聚類(lèi)方法,共納入83種用藥頻次大于20的藥物,并對(duì)其進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。其中不同顏色代表了不同的類(lèi)別,同一類(lèi)別的藥更傾向于在一起聯(lián)合使用,邊顏色越深、邊越寬代表權(quán)重越大,兩個(gè)藥也更傾向于聯(lián)合使用,見(jiàn)圖2。

注:1.欖香烯乳狀注射液;2.氯化鉀;3.肝素類(lèi);4.胸腺肽;5.地塞米松;6.抗壞血酸;7.維生素類(lèi);8.呋塞米;9.利多卡因;10.溶劑和稀釋劑,含灌注溶液;11.氨溴索(美舒咳);12.注射用胰島素及其類(lèi)似藥物;13.氨基酸類(lèi);14.脂肪乳;15.甘油;16.重組人白介素-;17.慶大霉素;18.造影劑;19.萘普生;20.凝血酶;21.泮托拉唑;22.地西泮(安定);23.托烷司瓊;24.甲氧氯普胺;25.人血清白蛋白微球體;26.青霉素;27.硫酸鎂;28.頭孢米諾;29.復(fù)方苦參注射液;30.芬太尼;31.法莫替丁;32.谷胱甘肽;33.哌替啶;34.西咪替丁;35.奧美拉唑;36.莨菪堿;37.莫沙必利;38.異丙嗪(非那根,普魯米近,抗胺尋);39.消癌平注射液;40.苯海拉明;41.布桂嗪;42.鴉膽子油乳注射液;43.順鉑(順氯氨鉑);44.多潘立酮(嗎丁啉,胃得靈,氯哌酮);45.紫杉醇;46.集落刺激因子類(lèi);47.參附注射液;48.單硝酸異山梨酯;49.甘油磷酸鈉;50.硫糖鋁;51.羥乙基淀粉;52.乳果糖;53.硝苯地平(硝苯啶,硝苯吡啶,利心平);54.奧硝唑;55.丙氨酰谷酰胺;56.甘露醇;57.桿菌肽;58.吲哚美辛;59.愈創(chuàng)甘油醚(愈創(chuàng)木酚甘油醚);60.美羅培南;61.頭孢唑肟(去甲噻肟頭孢菌素,頭孢甲噻肟,安保速靈,安普西林);62.左氧氟沙星;63.復(fù)方鮮竹瀝液;64.格拉司瓊;65.嗎啡;66.門(mén)冬氨酸鎂;67.羥考酮;68.雙歧桿菌活菌制劑;69.異丙托溴銨;70.頭孢唑林(頭孢菌素V,先鋒霉素V);71.腺苷鈷胺;72.茶堿;73.硫普羅寧;74.腺苷;75.硝酸甘油;76.康復(fù)新液;77.甘草酸;78.人胰島素;79.可待因;80.美托洛爾;81.烏拉地爾;82.依替米星;83.昂丹司瓊。(圖3同)圖2 86例欖香烯乳狀注射液治療食道癌優(yōu)效人群的核心聯(lián)用藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

2.4.2 優(yōu)效人群子網(wǎng)絡(luò)提取 優(yōu)效人群中的83種聯(lián)合用藥中,顏色一致的同一社群關(guān)系密切,提取得到3個(gè)關(guān)聯(lián)子結(jié)構(gòu),見(jiàn)圖3。紅色點(diǎn)組成的社群提取為子網(wǎng)絡(luò)1,綠色點(diǎn)組成的社群提取為子網(wǎng)絡(luò)2,紫色點(diǎn)組成的社群提取為子網(wǎng)絡(luò)3。其中欖香烯乳狀注射液所處的子網(wǎng)絡(luò)2(欖香烯乳狀注射液、氯化鉀、肝素類(lèi)、胸腺肽、地塞米松、維生素、呋塞米、利多卡因)藥物間聯(lián)用權(quán)重最大。

圖3 86例欖香烯乳狀注射液治療食道癌的優(yōu)效人群核心聯(lián)用藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展開(kāi)子網(wǎng)絡(luò)

3 討論

3.1 欖香烯乳狀注射液治療食道癌的理論依據(jù)

食道癌的典型臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性吞咽困難,進(jìn)食后梗噎感、異物感、燒灼感、停滯感或飽脹感,且伴有明顯的胸骨后疼痛和消化道癥狀[2],屬于中醫(yī)學(xué)“噎膈”的范疇。在我國(guó)中醫(yī)藥的使用貫穿于食道癌的各個(gè)治療階段[13-14]。食道癌有明顯的家族聚集性和地域分布差異,其發(fā)病與基因突變、基因多態(tài)性、吸煙、酗酒和不健康飲食等因素有關(guān)[15-16]。食管鱗狀細(xì)胞癌是中國(guó)食道癌的主要組織學(xué)類(lèi)型,往往由于各級(jí)癌前病變、早期浸潤(rùn)鱗癌的多階段演進(jìn)癌變過(guò)程發(fā)展而來(lái),家族聚集性與易感基因密切相關(guān),不健康飲食所致的維生素利用障礙可引起細(xì)胞增生紊亂和癌變,p53-Rb信號(hào)傳導(dǎo)通路變異是出現(xiàn)癌前病變和持續(xù)癌變的主要分子機(jī)制[16]。

中醫(yī)藥在食道癌綜合治療中發(fā)揮著十分重要的作用[17],欖香烯乳狀注射液說(shuō)明書(shū)提示其適用于食道癌等多種惡性腫瘤,減少放化療副作用,增強(qiáng)療效?！吨形麽t(yī)結(jié)合食管癌治療方案專(zhuān)家共識(shí)(2021年版)》[18]指出欖香烯乳狀注射液還可用于食道癌晚期常見(jiàn)并發(fā)癥癌性胸腔積液的灌注治療。欖香烯對(duì)于不同種類(lèi)的腫瘤細(xì)胞均能表現(xiàn)出不同程度的抗腫瘤作用,對(duì)食道癌[19]、食道癌晚期并發(fā)的惡性漿膜腔積液[20]等腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的抑殺作用,其作用機(jī)制為通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制血管生成、阻斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)從而起到直接抗腫瘤作用;抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移從而有效防治腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移;此外欖香烯通過(guò)多種途徑提高機(jī)體的免疫功能,為提高生活質(zhì)量和腫瘤的遠(yuǎn)期康復(fù)治療提供了可能[8]。放化療是治療食道癌的主要方式,研究發(fā)現(xiàn)欖香烯聯(lián)合放化療能夠提高腫瘤對(duì)放化療的敏感性[21-22],減少不良反應(yīng)的發(fā)生,起到增效減毒的作用[23]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)從分子層面預(yù)測(cè),欖香烯的靶點(diǎn)信息富集位置與治療疾病相關(guān),通過(guò)靶點(diǎn)富集信號(hào)通路,如Caspase-3、Bcl-2和CDC42等抑殺腫瘤細(xì)胞或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[24]。除抗腫瘤作用外,欖香烯還可緩解癌性疲乏、減輕癌性疼痛[25-26],提高食道癌患者的生活質(zhì)量。

3.2 欖香烯乳狀注射液治療食道癌的聯(lián)合用藥方案

3.2.1 聯(lián)合中成藥用藥方案 欖香烯乳狀注射液治療食道癌聯(lián)合用藥頻次排名前幾位的中成藥分別是消癌平注射液、鴉膽子油乳注射液、復(fù)方苦參注射液、參附注射液和參芪扶正注射液等。以益氣扶正固脫、養(yǎng)陰益津生脈類(lèi)中成藥為主,聯(lián)合用藥頻次前20位的中成藥中,有8種用于食道癌手術(shù)、放化療后,虛損狀態(tài)如疲乏以及其他并發(fā)癥的聯(lián)合治療。其中參芪扶正注射液、康復(fù)新液、貞芪扶正膠囊、安多霖膠囊、康艾注射液、參麥注射液為2021年版《中西醫(yī)結(jié)合食管癌治療方案專(zhuān)家共識(shí)》[18]推薦用藥;其次以清熱解毒、化痰軟堅(jiān)、消腫止痛、活血通絡(luò)類(lèi)中成藥為主,聯(lián)合用藥頻次前20位的中成藥中,有7種用于食道癌輔助治療。其中鴉膽子油乳注射液、復(fù)方苦參注射液、華蟾素注射液為專(zhuān)家共識(shí)[18]推薦用藥;此外用于合并疾病肺部感染的聯(lián)用中成藥最多為復(fù)方鮮竹瀝液,用于放化療后并發(fā)癥便秘[18]的聯(lián)用中成藥最多為通便靈膠囊。

3.2.2 聯(lián)合西藥用藥方案 欖香烯乳狀注射液治療食道癌聯(lián)合用藥頻次排名前幾位的西藥分別是一般營(yíng)養(yǎng)藥、維生素、注射用胰島素及其類(lèi)似藥物、氨溴索和呋塞米等。聯(lián)用營(yíng)養(yǎng)素最多的維生素、氨基酸、葡萄糖酸鈣,符合《食管癌患者營(yíng)養(yǎng)治療指南》[27]中的營(yíng)養(yǎng)治療方案;聯(lián)用抗菌藥最多的是頭孢米諾、慶大霉素;聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥最多的是利多卡因、萘普生;聯(lián)合激素類(lèi)最多的是地塞米松;聯(lián)合利尿藥最多的是呋塞米;治療合并疾病糖尿病的聯(lián)用西藥最多的是注射用胰島素及其類(lèi)似藥物;治療合并疾病肺部感染的聯(lián)用西藥最多的是氨溴索;治療合并疾病反流性食管炎的聯(lián)用西藥最多的是泮托拉唑;治療化療不良反應(yīng)骨髓抑制性疾病[18]的聯(lián)用西藥最多的重組人白介素。

3.2.3 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析優(yōu)效人群聯(lián)合用藥方案 將從HIS醫(yī)療電子數(shù)據(jù)庫(kù)提取的患者用藥信息看作復(fù)雜性較高的藥物網(wǎng)絡(luò),網(wǎng)絡(luò)中的每個(gè)藥物及其相互關(guān)系可以被抽象為節(jié)點(diǎn)和邊[28]。分析社區(qū)結(jié)構(gòu)是了解復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能的重要方法,復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)社區(qū)發(fā)現(xiàn)能夠在復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)中檢測(cè)網(wǎng)絡(luò)中的結(jié)構(gòu)關(guān)系,挖掘復(fù)雜藥物網(wǎng)絡(luò)中的隱藏信息和內(nèi)部規(guī)律,發(fā)現(xiàn)藥物間的結(jié)構(gòu)屬性特征[29],即藥物之間的聯(lián)用關(guān)系。Blondel提出的Louvain算法[30],是一種基于多層次優(yōu)化Modularity函數(shù)的啟發(fā)式方法,被公認(rèn)為是當(dāng)前效率和準(zhǔn)確率較高、執(zhí)行速度較快的一種社團(tuán)檢測(cè)算法,可以在短時(shí)間內(nèi)將網(wǎng)絡(luò)分解為不同組織層次的社區(qū),適用于規(guī)模巨大的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。在模塊度優(yōu)化階段該算法通過(guò)移動(dòng)節(jié)點(diǎn)到最大模塊度增量所在的鄰居社團(tuán)進(jìn)而優(yōu)化模塊度,在網(wǎng)絡(luò)聚合階段通過(guò)構(gòu)造新網(wǎng)絡(luò),算法再次轉(zhuǎn)到模塊度優(yōu)化階段,在更高層次上優(yōu)化社團(tuán)結(jié)構(gòu),這兩個(gè)階段不斷重復(fù)進(jìn)行直到不再有任何節(jié)點(diǎn)改變社團(tuán)[30],就可以得到社團(tuán)劃分質(zhì)量最高且最符合實(shí)際的藥物聯(lián)用社團(tuán)。

通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析和優(yōu)效人群子網(wǎng)絡(luò)提取,發(fā)現(xiàn)食道癌患者人群中,欖香烯乳狀注射液與氯化鉀、肝素類(lèi)、胸腺肽、地塞米松、維生素、呋塞米、利多卡因聯(lián)合使用最多。營(yíng)養(yǎng)治療、抗凝血、免疫調(diào)節(jié)、抗感染、利尿、鎮(zhèn)痛為食道癌患者的主要對(duì)癥輔助治療用藥方案,且用藥以西藥為主。聯(lián)合用藥方案針對(duì)食道癌患者各個(gè)階段的營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)予以營(yíng)養(yǎng)治療[31];對(duì)于食道癌并發(fā)疾病如高血壓、惡性胸腔積液[21]以利尿治療,癌性疼痛予以鎮(zhèn)痛治療;對(duì)食道癌術(shù)后、放化療后胃腸功能紊亂、過(guò)敏反應(yīng)、免疫相關(guān)不良反應(yīng)、靜脈炎等予以抗感染、免疫調(diào)節(jié)和激素治療[2,32];對(duì)于引起的不良反應(yīng)如肺部感染等各類(lèi)感染予以抗感染治療[32]。氯化鉀與多種營(yíng)養(yǎng)素聯(lián)用權(quán)重較大,研究表明,多種維生素與消化道惡性腫瘤密切相關(guān),在消化道惡性腫瘤的治療過(guò)程中要重視維生素的合理補(bǔ)充[33]。氯化鉀是較為常見(jiàn)的腸外電解質(zhì)溶液,而維生素、氨基酸、脂肪乳為主要營(yíng)養(yǎng)素,二者聯(lián)用符合食道癌患者的營(yíng)養(yǎng)治療方案[31]。胸腺肽與維生素聯(lián)用權(quán)重較大,胸腺肽是一種免疫調(diào)節(jié)抑制劑,對(duì)于機(jī)體免疫低下或放化療治療后的骨髓抑制起到輔助治療作用[34]。徐正芹等[35]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用胸腺肽可提高惡性腫瘤感染患者的免疫功能。余煒等[36]研究發(fā)現(xiàn)胸腺肽與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)用可改善腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)條件,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫。食道癌的治療主要包括手術(shù)、內(nèi)鏡、化療以及靶向治療和免疫治療,但易發(fā)生不同程度的不良反應(yīng),其中胃腸道反應(yīng)常可并見(jiàn)營(yíng)養(yǎng)不良。營(yíng)養(yǎng)療法在食道癌術(shù)后、放化療后、腫瘤晚期均可應(yīng)用,且提倡早期重視營(yíng)養(yǎng)評(píng)估和營(yíng)養(yǎng)治療[2,37],故治療胃腸道反應(yīng)的糖皮質(zhì)激素地塞米松常與多種營(yíng)養(yǎng)素聯(lián)用。肝素與營(yíng)養(yǎng)素、鎮(zhèn)痛藥等聯(lián)用較多。張文軍等[38]研究發(fā)現(xiàn)肝素可有效降低惡性腫瘤化療患者深靜脈血栓發(fā)生率。肝素除了發(fā)揮抗凝作用,與抗腫瘤藥物聯(lián)用還可增強(qiáng)抗腫瘤藥物的效果,以及發(fā)揮其自身的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用[39]。食道癌最常見(jiàn)的并發(fā)癥為高血壓,原發(fā)性食道癌常并發(fā)惡性胸腔積液[21],呋塞米的應(yīng)用對(duì)兩者均可發(fā)揮一定的治療作用[40]。除輔助治療以外,欖香烯注射液本身也會(huì)引起一定的不良反應(yīng),最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是靜脈炎、局部疼痛、過(guò)敏反應(yīng)、輕度消化道反應(yīng)、發(fā)熱和過(guò)敏反應(yīng)[41],在欖香烯應(yīng)用前,腔內(nèi)灌注利多卡因和地塞米松進(jìn)行預(yù)處理可有效減少疼痛和發(fā)熱的發(fā)生[42]。

3.2.4 臨床聯(lián)合用藥方案推薦 結(jié)合Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和基于Louvain算法的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,發(fā)掘欖香烯乳狀注射液治療食道癌優(yōu)效人群的聯(lián)合用藥特征規(guī)律,為臨床聯(lián)合用藥提供推薦方案。欖香烯乳狀注射液治療食道癌的臨床聯(lián)合用藥方案以對(duì)癥輔助治療為主,該方案適用于食道癌的各個(gè)疾病治療階段。食道癌患者進(jìn)食困難,且腫瘤為消耗性疾病,推薦氯化鉀為糾正低鉀電解質(zhì)紊亂的常規(guī)治療,維生素、氨基酸、脂肪乳為基礎(chǔ)營(yíng)養(yǎng)支持,利多卡因?yàn)榫致榛蜴?zhèn)痛用藥;合并疾病或繼發(fā)性不良反應(yīng)分別予以對(duì)癥治療,合并高血壓推薦用藥為呋塞米,合并或繼發(fā)放射性食管炎等消化道不良反應(yīng)推薦用藥為地塞米松、泮托拉唑,合并肺部感染推薦用藥為頭孢米諾、慶大霉素、復(fù)方鮮竹瀝液、氨溴索,繼發(fā)或合并癌性胸腔積液推薦用藥為胸腔灌注地塞米松,放化療后并發(fā)便秘推薦用藥為通便靈膠囊,化療后不良反應(yīng)骨髓抑制性疾病推薦用藥為重組人白介素,機(jī)體免疫低下推薦胸腺肽調(diào)節(jié)機(jī)體免疫,抗凝藥物推薦使用肝素類(lèi);食道癌臨床辨證以實(shí)證為主者推薦聯(lián)合使用軟堅(jiān)散結(jié)、活血通絡(luò)類(lèi)中成藥,正氣虛損者推薦益氣扶正固脫類(lèi)中成藥。

3.3 本研究的結(jié)論和局限性

本研究運(yùn)用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和基于Louvain算法復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析對(duì)欖香烯乳狀注射液治療食道癌的全人群和優(yōu)效人群進(jìn)行聯(lián)合用藥特征規(guī)律進(jìn)行分析,篩選并歸納出欖香烯乳狀注射液針對(duì)食道癌患者營(yíng)養(yǎng)不良、術(shù)后和放化療后不良反應(yīng)、合并疾病、并發(fā)癥和對(duì)癥輔助治療的中西醫(yī)聯(lián)合用藥方案。本研究是從大型HIS醫(yī)療電子數(shù)據(jù)庫(kù)中提取的數(shù)據(jù)信息,可能存在一定的數(shù)據(jù)缺失、重復(fù)和錯(cuò)錄;考慮到食道癌疾病本身的復(fù)雜性,部分放化療治療用藥未納入分析;再者,研究數(shù)據(jù)雖來(lái)自全國(guó)21家三甲醫(yī)院,但研究人群僅涉及310例患者,而食道癌在我國(guó)發(fā)病率較高,患病人群范圍廣泛,本研究結(jié)果不能代表全體食道癌患者的聯(lián)合用藥方案,故存在一定的局限性。本研究所提供的欖香烯乳狀注射液治療食道癌的臨床聯(lián)合用藥方案,為食道癌的治療提供一定的方向和思路,在真實(shí)世界的臨床用藥中需要根據(jù)病情變化辨證施治,保證食道癌患者的獲益最大化,以增效減副,延長(zhǎng)患者生存期,提高生活質(zhì)量為主要治療目標(biāo)。