覃小燕, 彭鵬

(1. 廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院放射科, 廣西 桂林 541002; 2. 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科, 廣西 南寧 530021)

前列腺癌是老年男性常見的惡性腫瘤之一,在男性腫瘤中其死亡率居第二位[1]。目前,基于前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)的前列腺癌篩查和磁共振成像引導(dǎo)下的前列腺靶向活檢廣泛用于早期診斷,這提高了前列腺癌的早期診斷率及治療率,使相應(yīng)死亡率有所下降,但過度診斷和過度治療問題隨之增加[2]。許多前列腺癌屬于惰性腫瘤,引發(fā)癥狀或死亡的可能性很低[3]。有研究表明,86%～98%的局限性前列腺癌患者并非死于癌癥本身,而是死于手術(shù)或過度治療導(dǎo)致的并發(fā)癥[4]。積極手術(shù)或放射治療不僅加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、導(dǎo)致患者焦慮,還增加了性功能障礙、排尿困難及膀胱和直腸放射損傷等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低[2]。為了權(quán)衡避免過度治療與抓住積極治療的機(jī)會(huì),主動(dòng)監(jiān)測(cè)(active surveillance,AS)在前列腺癌管理中愈發(fā)重要[5]。但如何提高前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)分層,準(zhǔn)確識(shí)別哪些患者適合主動(dòng)監(jiān)測(cè),如何準(zhǔn)確判斷主動(dòng)監(jiān)測(cè)患者何時(shí)需轉(zhuǎn)為積極治療變得尤為重要。多參數(shù)磁共振成像(multi-parametric magnetic resonance imaging, mp-MRI)能夠更準(zhǔn)確地估計(jì)局部腫瘤的大小和范圍,可以改善風(fēng)險(xiǎn)分層和治療分配,各種國(guó)際指南建議將其用于前列腺癌篩查[6-7]。本文從前列腺癌主動(dòng)監(jiān)測(cè)的現(xiàn)狀、篩選標(biāo)準(zhǔn)及mp-MRI在其中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 主動(dòng)監(jiān)測(cè)的國(guó)內(nèi)外應(yīng)用現(xiàn)狀

在美國(guó),初診為局限性低風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌后,主動(dòng)監(jiān)測(cè)患者數(shù)量從2010年的14.5%增加到2015年的42.1%[8]。亞洲的前列腺癌主動(dòng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)明顯較歐美國(guó)家低,原因可能包括以下幾點(diǎn): ① 亞洲前列腺癌的發(fā)病率遠(yuǎn)低于西方,東亞的發(fā)病率為13.9‰,而北美的發(fā)病率為73.7‰[9]; ② 亞洲人群沒有建立完善的PSA篩查前列腺癌的模式,也無法直接應(yīng)用西方已建立的篩查模式[10]。在我國(guó),患者發(fā)現(xiàn)前列腺癌時(shí)已處于中晚期,級(jí)別較高,不符合主動(dòng)監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。③ 研究表明亞洲患者在前列腺切除術(shù)后病理進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更高,可能與較低的體重指數(shù)、較小的前列腺體積及遺傳差異有關(guān),不利于亞洲患者的主動(dòng)監(jiān)測(cè)[11]。④ 不同的文化壓力、認(rèn)知和恐懼心理也影響了主動(dòng)監(jiān)測(cè)和積極治療之間的選擇,亞洲患者更傾向選擇后者[12]。魏永寶等關(guān)于《低危前列腺癌中國(guó)診療現(xiàn)狀:全國(guó)范圍的網(wǎng)絡(luò)橫斷面調(diào)查》[13]的結(jié)果顯示,在有效問卷886例患者中,有425例(48.0%)首選手術(shù),266例(30.0%)首選主動(dòng)監(jiān)測(cè)。不首選主動(dòng)監(jiān)測(cè)的原因:471例(53.2%)擔(dān)心腫瘤進(jìn)展及轉(zhuǎn)移;383例(43.2%)擔(dān)憂潛在的醫(yī)療糾紛;384例(43.3%)患者有恐癌心理。對(duì)低危前列腺癌的診治,我國(guó)目前還是偏向手術(shù),其次才是主動(dòng)監(jiān)測(cè)。亞洲及我國(guó)的前列腺癌主動(dòng)監(jiān)測(cè)率低說明患者對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)還不足。為了提高低風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌患者對(duì)主動(dòng)監(jiān)測(cè)的選擇和依從性,可以借鑒我國(guó)在慢性病管理方面的經(jīng)驗(yàn),普及前列腺癌相關(guān)知識(shí),并建立適合亞洲人的前列腺癌篩查機(jī)制和監(jiān)測(cè)流程。然而,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為我國(guó)指南的制定缺乏自身的數(shù)據(jù),并過于依賴歐美指南。

2 主動(dòng)監(jiān)測(cè)的方法和篩選標(biāo)準(zhǔn)

主動(dòng)監(jiān)測(cè)患者通常通過綜合PSA、直腸指檢和系統(tǒng)性經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)活檢監(jiān)測(cè)癌癥進(jìn)展。泌尿科醫(yī)生主要根據(jù)PSA升高、前列腺癌體積增加、Gleason評(píng)分升級(jí)等疾病進(jìn)展指標(biāo),確定是否需要積極治療[5]。然而,PSA在前列腺癌中敏感性、特異性較低;常規(guī)超聲引導(dǎo)下經(jīng)直腸穿刺活檢有可能遺漏前列腺前緣或中央帶的病變,有時(shí)不能穿刺到腫瘤的核心部位,導(dǎo)致前列腺癌分期、分級(jí)低估[14]。相較于上述兩種方法,mp-MRI在檢測(cè)前列腺病變上具有明顯優(yōu)勢(shì)。有文獻(xiàn)報(bào)道m(xù)p-MRI在識(shí)別具有臨床顯著性前列腺癌(clinically significant prostate cancer,csPCa)的敏感性為93%,而經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)活檢的敏感性僅為48%[15]。mp-MRI能夠更準(zhǔn)確地估計(jì)局部腫瘤的大小和范圍,有助于改善風(fēng)險(xiǎn)分層和治療方案的選擇。

目前,前列腺癌主動(dòng)監(jiān)測(cè)的患者主要包括國(guó)際綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)風(fēng)險(xiǎn)分類系統(tǒng)中的極低風(fēng)險(xiǎn)組(T1c期,Gleason評(píng)分≤6分,血清PSA<10 ng/mL,<3個(gè)陽(yáng)性活檢核心,≤每個(gè)癌癥核心的50%,PSA密度<0.15 ng/mL2),低風(fēng)險(xiǎn)組(T1-2a期,Gleason評(píng)分≤6分,血清PSA<10 ng/mL)和部分中風(fēng)險(xiǎn)組(Gleason評(píng)分3+4=7分,T1或T2期,血清PSA<10 ng/mL,陽(yáng)性針數(shù)較少)。但對(duì)于Gleason 評(píng)分3+4=7分的中風(fēng)險(xiǎn)組患者能否進(jìn)入主動(dòng)監(jiān)測(cè),專家們意見并不一致,建議在6～12個(gè)月內(nèi)進(jìn)行確認(rèn)或隨訪穿刺[16]。

3 目前前列腺mp-MRI序列及新技術(shù)

根據(jù)最新的前列腺成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(prostate imaging reporting and data system,PI-RADS)2.1版本[17]技術(shù)規(guī)范,mp-MRI需包括多平面(軸位、冠狀位、矢狀位)T2WI序列;軸位T1WI序列;高b值彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI);表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)推薦使用b值≥1 400 s/mm2的“高b值”生成。以T2WI、DWI和動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI)聯(lián)合使用最為常用[18]。T1WI序列可分辨前列腺及其周圍脂肪組織,而T2WI序列既可有效區(qū)分前列腺區(qū)域解剖(包括外周帶、移行帶和中央帶),也能判斷前列腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及周邊侵犯情況。DWI通過反映水分子自由擴(kuò)散受限程度,有效識(shí)別前列腺癌,特別是外周帶前列腺癌。ADC值是前列腺磁共振檢查的常規(guī)參數(shù),前列腺癌惡性程度與ADC值呈負(fù)相關(guān),許多研究試圖利用ADC值作為前列腺癌的定量標(biāo)志物[19]。DCE-MRI在PI-RADS v2.1指南中的重要性有所下降,僅推薦用于外周帶病變陽(yáng)性與陰性評(píng)估,即對(duì)外周帶PI-RADS 3分病變有升級(jí)作用。

磁共振波譜(MRS)是一種通過測(cè)量組織內(nèi)代謝物含量變化來反映病理生理變化的方法。它可以觀察到細(xì)胞代謝活躍程度和增殖速率,對(duì)于診斷前列腺癌具有潛在應(yīng)用價(jià)值。在前列腺M(fèi)RS檢查中,常用的代謝物有枸櫞酸鹽、膽堿和肌酸。正常前列腺組織和增生前列腺組織中的枸櫞酸鹽含量較高,而前列腺癌組織中的膽堿含量較高;肌酸的含量在前列腺癌和正常前列腺組織中的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在許多MRS研究中,前列腺外周帶惡性區(qū)域的(膽堿+肌酸)/枸櫞酸鹽代謝比值顯著高于周圍的良性區(qū)域,膽堿/肌酸或(膽堿+亞精胺+肌酸)/ 枸櫞酸鹽與Gleason評(píng)分之間也存在相關(guān)性[20]?？傊?前列腺M(fèi)RS檢查可以通過測(cè)量膽堿及其代謝產(chǎn)物的含量來反映組織的病理生理變化,具有診斷前列腺癌的潛力。然而,需要進(jìn)一步研究和臨床驗(yàn)證來確定其在臨床應(yīng)用中的準(zhǔn)確性和可靠性。

酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移加權(quán)成像(amide proton transfer weight,APTw)是一種潛在的新型磁共振分子成像技術(shù),基于細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)蛋白和多肽的酰胺質(zhì)子與自由水之間的質(zhì)子交換所產(chǎn)生的信號(hào)。Guo等[21]的研究證實(shí)了酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像在區(qū)分前列腺移行帶良性增生和前列腺癌方面的價(jià)值,APTw值有望成為前列腺癌主動(dòng)監(jiān)測(cè)資格篩選和疾病進(jìn)展的成像預(yù)測(cè)因子和生物標(biāo)志物。

基于磁共振的影像組學(xué)是一種非侵入性檢查方法,通過自動(dòng)的圖像分析對(duì)病變進(jìn)行判斷,在前列腺癌的診斷中顯示出顯著優(yōu)勢(shì)。影像組學(xué)有助于更準(zhǔn)確地對(duì)PI-RADS v2.1進(jìn)行評(píng)分[22]。此外,最近的一些研究還探討了影像組學(xué)模型與遺傳特征的關(guān)系,從而有可能成為確定前列腺癌固有生物侵襲性的有效方法[23];然而,由于多種原因,如不同模型的診斷準(zhǔn)確性差異、推廣性不足等,影像組學(xué)尚未被納入常規(guī)臨床實(shí)踐。

近年來,在醫(yī)學(xué)成像人工智能領(lǐng)域,深度學(xué)習(xí)取得了顯著進(jìn)展。Schelb等[24]開發(fā)了一種基于U-net的深度學(xué)習(xí)算法,在前列腺磁共振圖像上診斷csPCa的概率,其敏感性高達(dá)92%～96%。Winkel等[25]發(fā)現(xiàn),基于深度學(xué)習(xí)的計(jì)算機(jī)輔助診斷不僅提高了發(fā)現(xiàn)可疑病變的準(zhǔn)確性,還減少了變異性。

正電子發(fā)射斷層顯像/磁共振成像(PET-MRI)技術(shù)通過將代謝信息與MRI的解剖和功能成像相結(jié)合進(jìn)行疾病診斷。雖然PET-MRI的大多數(shù)研究都是關(guān)于前列腺癌治療后的重新評(píng)估,但近年來,隨著前列腺特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)放射配體的發(fā)展,利用PET-MRI診斷前列腺主要病變和表征備受關(guān)注。研究表明[26],與單獨(dú)使用mp-MRI相比,采用PSMA PET-MRI可以提高csPCa的診斷率。然而,關(guān)于PSMA PET-MRI是否適用于前列腺癌的初步診斷和指導(dǎo)活檢以及在效益與成本方面的權(quán)衡,有待進(jìn)一步研究。

綜上所述,mp-MRI用于前列腺診斷具有多序列和多參數(shù)組合的優(yōu)勢(shì)。結(jié)合定量參數(shù)及人工智能,可以將主觀的病灶影像信息轉(zhuǎn)化為客觀數(shù)據(jù),有利于對(duì)腫瘤和正常組織進(jìn)行量化區(qū)別和鑒別診斷。然而,各種檢查方法都有優(yōu)勢(shì)和缺陷,不同影像學(xué)技術(shù)也有局限性,例如,對(duì)操作者技術(shù)要求高、操作流程復(fù)雜,并且在一定程度上增加了患者的檢查時(shí)間及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等。因此,需要全面掌握各種方法,并根據(jù)具體臨床情況合理選擇并聯(lián)合使用,使各項(xiàng)檢查優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。這樣可以更早、更準(zhǔn)確地對(duì)疾病做出診斷,并為患者提供更科學(xué)的治療方案。

4 mp-MRI在前列腺癌主動(dòng)監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

4.1 確定患者主動(dòng)監(jiān)測(cè)的資格

基于mp-MRI的靶向活檢相較于傳統(tǒng)的臨床參數(shù)(如血清PSA水平、PSA密度、臨床分期和系統(tǒng)活檢),在前列腺癌的檢出率上具有更多優(yōu)勢(shì)。通過對(duì)可疑病灶進(jìn)行mp-MRI的靶向活檢,可以將低Gleason評(píng)分的前列腺癌納入主動(dòng)監(jiān)測(cè)范疇,而高Gleason評(píng)分則提示存在高風(fēng)險(xiǎn),需要引起臨床重視并進(jìn)行積極治療。因此,mp-MRI被越來越多地推薦作為風(fēng)險(xiǎn)分層的重要工具,以更好地篩選適合接受主動(dòng)監(jiān)測(cè)的患者[27]。

根據(jù)2020版歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(European Association of Urology,EAU)的指南,對(duì)于前列腺癌的主動(dòng)監(jiān)測(cè),應(yīng)該在穿刺之前進(jìn)行必要的mp-MRI檢查,然后進(jìn)行系統(tǒng)+MRI靶向的確診穿刺[16]。 Turkbey等[28]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),mp-MRI能夠很好地篩選出適合接受主動(dòng)監(jiān)測(cè)的人群,具有93%敏感性和57%陽(yáng)性預(yù)測(cè)值,總體準(zhǔn)確率為92%。對(duì)于前列腺前部腫瘤來說,系統(tǒng)活檢經(jīng)常會(huì)遺漏這一區(qū)域;而mp-MRI的靶向活檢具有明顯優(yōu)勢(shì),可以對(duì)前后部各類可疑病變進(jìn)行活檢,從而提高前列腺前部癌癥的診斷準(zhǔn)確性。莊君龍等[29]研究表明,經(jīng)直腸超聲多參數(shù)磁共振(TRUS-mpMRI)圖像融合靶向穿刺與系統(tǒng)穿刺活檢相比,靶向穿刺患者的病理結(jié)果升級(jí)率(17.75%)顯著低于系統(tǒng)穿刺(27.15%)。mp-MRI的靶向活檢可以使用認(rèn)知融合[30]或基于軟件的MRI/TRUS融合進(jìn)行,甚至可以在鉆孔內(nèi)直接MRI引導(dǎo)活檢,以提高檢出率。

一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,在進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)的患者中,有高達(dá)40.7%的患者在接受mp-MRI和隨后的靶向活檢后,其病理結(jié)果顯示Gleason評(píng)分≥7分,從而導(dǎo)致治療升級(jí)的情況[31]。一項(xiàng)基于前列腺切除術(shù)標(biāo)本回顧性研究顯示,超過50%的mp-MRI檢查患者在術(shù)后Gleason評(píng)分有所升級(jí)[32]。雖然mp-MRI和MRI引導(dǎo)的靶向活檢會(huì)降低Gleason評(píng)分為6分的“臨床無意義”前列腺癌的檢出率,使主動(dòng)監(jiān)測(cè)率減低,但確定前列腺癌是否適合主動(dòng)監(jiān)測(cè),通常需要進(jìn)行兩次穿刺;在進(jìn)行第二次穿刺前,應(yīng)進(jìn)行mp-MRI檢查和系統(tǒng)+MRI靶向穿刺,只有當(dāng)兩次結(jié)果都符合入選標(biāo)準(zhǔn)時(shí),患者才能進(jìn)入主動(dòng)監(jiān)測(cè)[16]。因此,將臨床參數(shù)與mp-MRI結(jié)合可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)主動(dòng)監(jiān)測(cè)資格。

4.2 監(jiān)測(cè)前列腺癌疾病進(jìn)展

mp-MRI除了用于確定患者主動(dòng)監(jiān)測(cè)的資格之外,在主動(dòng)監(jiān)測(cè)期間,也發(fā)揮著非常重要的作用。然而,由于主動(dòng)監(jiān)測(cè)患者的納入標(biāo)準(zhǔn)、csPCa以及對(duì)放射學(xué)進(jìn)展的定義存在異質(zhì)性,MRI在該領(lǐng)域的潛在作用和應(yīng)時(shí)機(jī)仍有待在臨床實(shí)踐中確定,為了解決這些問題,第二屆歐洲腫瘤學(xué)院主動(dòng)監(jiān)測(cè)研討會(huì)上提出了前列腺癌放射評(píng)估序列評(píng)估變化(prostate cancer radiological estimation of change in sequential evaluation, PRECISE)的指南[33]。該指南幫助建立了一個(gè)評(píng)估放射學(xué)進(jìn)展的診斷標(biāo)準(zhǔn),采用1～5分的評(píng)分系統(tǒng)對(duì)主動(dòng)監(jiān)測(cè)的患者進(jìn)行追蹤隨訪。早期研究表明,當(dāng)PRECISE評(píng)分≥4時(shí),活檢結(jié)果顯示前列腺癌進(jìn)展的概率顯著增加,其預(yù)測(cè)值高達(dá)96%[34]。因此,PRECISE評(píng)分可作為決定患者是否繼續(xù)進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)方案的依據(jù)。

在主動(dòng)監(jiān)測(cè)的第一年之后,利用mp-MRI的結(jié)果可以對(duì)csPCa進(jìn)行陰性預(yù)測(cè)。根據(jù)研究數(shù)據(jù),mp-MRI對(duì)csPCa的陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)93%,但陽(yáng)性預(yù)測(cè)值僅為34%[35]。然而,通過將陰性mp-MRI結(jié)果與前列腺癌抗原3(prostate cancer antigen 3,PCA3)生物標(biāo)志物相結(jié)合,可以將陰性預(yù)測(cè)值提高到100%[36];此外,將mp-MRI與臨床參數(shù)(如隨訪時(shí)的PSA密度或診斷時(shí)的癌核長(zhǎng)度)相結(jié)合,也可以提高檢出率。對(duì)于初始mp-MRI陰性的患者,在監(jiān)測(cè)期間每2～3年進(jìn)行后續(xù)mp-MRI檢查可以幫助醫(yī)生確定是否需要在經(jīng)直腸超聲活檢前進(jìn)行額外的靶向活檢[37]。對(duì)于mp-MRI結(jié)果有指數(shù)病變(PI-RADS 3～5分)但csPCa活檢結(jié)果陰性的患者,建議縮短隨訪間隔至1～2年,并在隨訪期間有明顯變化時(shí)重復(fù)進(jìn)行靶向活檢[38]。此外,當(dāng)臨床懷疑疾病進(jìn)展的情況下(例如血清PSA明顯升高),可以行mp-MRI以進(jìn)行靶向活檢。

陰性mp-MRI掃描結(jié)果可以讓患者在心理上感到放心,并有助于提高主動(dòng)監(jiān)測(cè)方案的依從性[39]。相反,陽(yáng)性mp-MRI結(jié)果(PI-RADS 4或5分)與更高的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),這意味著mp-MRI可幫助對(duì)后續(xù)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和治療進(jìn)行分層[39-40]。

總的來說,連續(xù)監(jiān)測(cè)mp-MRI對(duì)于幫助患者選擇是否進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)以及監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展非常有效,mp-MRI的陰性結(jié)果可以為延長(zhǎng)主動(dòng)監(jiān)測(cè)期間的活檢間隔提供更大的信心。將MRI的靶向活檢和系統(tǒng)性活檢結(jié)合起來可以提高診斷準(zhǔn)確率,并為患者選擇是否繼續(xù)主動(dòng)監(jiān)測(cè)或轉(zhuǎn)向積極治療提供可靠的依據(jù)。

5 小結(jié)與展望

mp-MRI已經(jīng)被證實(shí)對(duì)前列腺癌主動(dòng)監(jiān)測(cè)的入選資格及評(píng)估轉(zhuǎn)歸具有影響,它能夠提供關(guān)于前列腺癌識(shí)別(例如PI-RADS 評(píng)分系統(tǒng))和特征(MRI靶向活檢)的額外信息。與標(biāo)準(zhǔn)的mp-MRI序列相結(jié)合,ADC定量成像方法能夠定性評(píng)估前列腺癌,但不同設(shè)備、b值、磁場(chǎng)強(qiáng)度和區(qū)域可能導(dǎo)致ADC參數(shù)不穩(wěn)定,因此尋找更具可比性和可靠性的參數(shù)至關(guān)重要。隨著新的MRI及人工智能技術(shù)的不斷成熟,MRS、酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像、影像組學(xué)、計(jì)算機(jī)輔助診斷等方法能夠?qū)崿F(xiàn)聯(lián)合診斷,產(chǎn)生互補(bǔ)效應(yīng),提高對(duì)主動(dòng)監(jiān)測(cè)患者的篩選能力。隨著未來多中心和大樣本數(shù)據(jù)的不斷涌現(xiàn),以及相關(guān)定量參數(shù)的不斷優(yōu)化,mp-MRI在前列腺癌早期精準(zhǔn)診斷、主動(dòng)監(jiān)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)分層、治療方案選擇及療效評(píng)估中變得越來越重要。