殷歡莉，黃躍洲，羅 敏，張臣宇，秦 舟，唐文言，于 磊 （四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，成都 610041）

氟喹諾酮類藥物因口服生物利用度高、分布容積大、抗菌譜廣、不良反應(yīng)發(fā)生率低、價(jià)格低廉等而被廣泛應(yīng)用于臨床。隨著該藥的普及，其罕見、嚴(yán)重的不良反應(yīng)逐漸被報(bào)道，主要包括癲癇發(fā)作、肌腱病、關(guān)節(jié)病、超敏反應(yīng)等[1]。藥物超敏反應(yīng)綜合征（drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS）為超敏反應(yīng)中較為常見的類型[2]，其潛伏期較長，相關(guān)皮膚癥狀一般于用藥后2～6周出現(xiàn)，且皮疹出現(xiàn)前常伴有瘙癢和發(fā)熱（體溫＞38 ℃）。DIHS 早期皮損多為泛發(fā)的麻疹樣斑疹或斑丘疹、濕疹樣或蕁麻疹樣，少數(shù)可出現(xiàn)無菌性膿皰和紫癜等，嚴(yán)重者可致剝脫性皮炎、Stevens-Johnson 綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，DIHS常累及患者淋巴結(jié)、血液系統(tǒng)、肝臟和心臟，其發(fā)病率不詳，致死率高達(dá)10%[2]。本文報(bào)道了臨床藥師參與1 例左氧氟沙星致超敏反應(yīng)患者的治療過程，并檢索相關(guān)文獻(xiàn)，以探討左氧氟沙星致超敏反應(yīng)的臨床特點(diǎn)，旨在為臨床安全用藥提供參考。

1 個(gè)案分析

1.1 病例資料

患者，男性，27 歲，身高178 cm，體重87 kg，于2020年9月9日因“雙耳道瘙癢13 d，皮疹9 d，發(fā)熱1周”入四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科治療。入院13 d 前（8月26日），患者因雙耳道瘙癢于成都市第二人民醫(yī)院就診，予以鹽酸左氧氟沙星滴耳液滴耳，并口服甲鈷胺片和三七通舒膠囊，病情好轉(zhuǎn)；8月29日，患者無明顯誘因于臉部及大腿兩側(cè)出現(xiàn)蕁麻疹樣皮疹，于四川大學(xué)華西醫(yī)院門診就診，停用鹽酸左氧氟沙星滴耳液，予以硼酸冰片滴耳液、氯雷他定片等治療后好轉(zhuǎn)，同時(shí)仍間斷服用甲鈷胺片和三七通舒膠囊；9月2日，患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.8 ℃，伴寒戰(zhàn)、出大汗，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，輸注注射用頭孢曲松鈉后，患者發(fā)熱停止；9月7日，患者靜脈滴注左氧氟沙星注射液后，出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)痛，伴四肢肌肉酸痛，脖頸、胸前和背部出現(xiàn)皮疹；9月8日，患者更換為靜脈滴注鹽酸莫西沙星注射液后，關(guān)節(jié)疼痛加重，軀干出現(xiàn)大量皮疹。

入院體格檢查示體溫38.6 ℃，心率104 次/min，呼吸20 次/min，血壓75/111 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；咳嗽有痰，雙肺叩診呈清音，未聞及干濕啰音；心界正常，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音；就診時(shí)伴有胸劍突周圍酸痛，持續(xù)無緩解，與進(jìn)食無關(guān)，與呼吸有可疑關(guān)系。9月9日，患者輔助檢查示心電圖V3～V6 ST 抬高0.2 mV，入科心電圖V3～V6 ST 抬高0.1～0.2 mV，心肌標(biāo)志物肌酸激酶同工酶MB 12.88 ng/mL，肌鈣蛋白T 656.7 ng/L，尿鈉素2 208 ng/L，總免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）201.00 IU/mL，白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.52×109L－1，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.81×109L－1。

入院診斷如下：（1）心肌炎；（2）發(fā)熱待查。

1.2 主要治療過程

9月9日，患者靜脈滴注鹽酸莫西沙星注射液400 mg，每天1 次抗感染。臨床藥師針對患者發(fā)熱、全身皮疹等癥狀，建議排查其既往用藥史、過敏史，排除可能致敏的藥物。臨床醫(yī)師采納建議。經(jīng)風(fēng)濕免疫科和皮膚科會診，排除免疫性疾病，根據(jù)患者既往用藥史分析，考慮藥物性蕁麻疹可能。

9月11日，患者心肌標(biāo)志物檢查示肌酸激酶同工酶MB 1.40 ng/mL，肌鈣蛋白T 1 209.0 ng/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.67×109L－1，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)1.11×109L－1。臨床藥師根據(jù)患者的臨床特征，參考《歐洲皮膚不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)量表》[4]，判斷其可能為DIHS。臨床醫(yī)師根據(jù)臨床藥師的判斷，考慮到氟喹諾酮類藥物致超敏反應(yīng)的交叉反應(yīng)性較低，該患者可能已處于脫敏狀態(tài)，故繼續(xù)給予鹽酸莫西沙星注射液抗感染、鹽酸氨溴索注射液祛痰，必要時(shí)予以糖皮質(zhì)激素及免疫球蛋白治療。

9月12日，患者心肌標(biāo)志物檢查示肌酸激酶同工酶MB 1.13 ng/mL，肌鈣蛋白T 677.3 ng/L，尿鈉素433 ng/L，總IgE 299.00 IU/mL，白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.28×109L－1，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)1.28×109L－1?；颊?4 h 尿量較少，臨床藥師建議增加呋塞米片20 mg，每天1次+螺內(nèi)酯片20 mg，每天1次利尿，其他用藥方案不變。臨床醫(yī)師采納建議。

9月14日，患者咳嗽未見好轉(zhuǎn)，臨床藥師建議給予復(fù)方甘草口服溶液10 mL，每天3次止咳，其他用藥方案不變。臨床醫(yī)師采納建議。

9月16日，患者前腦性尿鈉肽示陰性，肌鈣蛋白T 14.6 ng/L，血常規(guī)、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)等未見異常。臨床藥師建議停用鹽酸莫西沙星注射液，新增鹽酸曲美他嗪片20 mg，每天3次改善預(yù)后。臨床醫(yī)師采納建議?；颊呶丛傩掳l(fā)皮疹，原有皮疹、關(guān)節(jié)疼痛及肌肉酸痛均有緩解。

9月18日，患者出院，院外繼續(xù)服用復(fù)方甘草口服液、螺內(nèi)酯片和鹽酸曲美他嗪片。臨床藥師囑患者定期復(fù)查心肌標(biāo)志物、肝功能、血脂、電解質(zhì)，并行心電圖、心臟超聲等檢查，若病情變化，及時(shí)就診。

1.3 左氧氟沙星致超敏反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價(jià)

臨床藥師根據(jù)《不良反應(yīng)事件分析五項(xiàng)原則》和Naranjo 法[5]進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析：（1）患者在使用鹽酸左氧氟沙星滴耳液的第4天出現(xiàn)皮疹伴瘙癢、發(fā)熱；在靜脈輸注左氧氟沙星注射液的當(dāng)天出現(xiàn)肌肉酸痛、關(guān)節(jié)疼痛，第2天出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛加重，軀干部位大面積皮疹伴瘙癢、皮膚潮紅等癥狀。（2）超敏反應(yīng)為左氧氟沙星的已知不良反應(yīng)，以皮疹較多見。（3）停藥后給予抗過敏、抗感染治療后癥狀好轉(zhuǎn)。（4）患者同時(shí)使用鹽酸左氧氟沙星滴耳液、甲鈷胺片、三七通舒膠囊，不能完全排除甲鈷胺片和三七通舒膠囊致超敏反應(yīng)的可能；患者住院期間一直使用莫西沙星抗感染，癥狀逐步緩解，可排除莫西沙星所致的超敏反應(yīng)，且免疫、病毒等相關(guān)檢查未見異常，可排除免疫性疾病，考慮為藥物性蕁麻疹可能。Naranjo評分為4～5分，提示左氧氟沙星與超敏反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價(jià)為“可能”或“很可能”。

2 文獻(xiàn)分析

2.1 文獻(xiàn)檢索方法與資料提取

臨床藥師以“左氧氟沙星”“超敏反應(yīng)”“不良反應(yīng)”“皮膚反應(yīng)”“l(fā)evofloxacin”“hypersensitivity”“adverse reaction”“skin reactions”為中英文關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Embase，檢索時(shí)限均為建庫至2023年3月。收集相關(guān)文獻(xiàn)，提取患者性別、年齡、用法用量、過敏史、不良反應(yīng)癥狀、干預(yù)與轉(zhuǎn)歸等信息。

2.2 納入患者基本信息

最終納入相關(guān)文獻(xiàn)30 篇[6―35]，含本文患者在內(nèi)共計(jì)31例。納入患者的主要信息見表1。

2.3 左氧氟沙星致超敏反應(yīng)的特點(diǎn)

2.3.1 患者基本信息

31例患者中，男性23例，女性8例；年齡20～87歲，其中50歲及以上18例；有7例患者既往有頭孢類或喹諾酮類或磺胺類藥物過敏史；除2 例（序號12、23）為手術(shù)預(yù)防性給藥外，其余均為抗感染治療。

2.3.2 用藥情況

31例患者中，24例患者描述了左氧氟沙星的用法用量（1 例患者僅描述了用法），靜脈給藥的有14 例，口服給藥的有9例，劑量均為0.1～0.6 g，給藥頻次為每天1～3 次，均在藥品說明書規(guī)定范圍內(nèi)；2例患者為滴耳或滴眼。這表明左氧氟沙星致超敏反應(yīng)與藥物劑型、劑量無關(guān)，由此推測，該不良反應(yīng)的發(fā)生是不可預(yù)測的或者非劑量依賴性的，按藥理作用關(guān)系分型為B 型，即質(zhì)變型異常[1]。

2.3.3 潛伏期

31 例患者中，3 例患者的潛伏期不詳，28 例患者的潛伏期為用藥后10 min～9 周，其中4 例患者為用藥后30 min 及以內(nèi)，20 例患者為用藥后2.5 h～4 d，4 例患者為用藥后6 d及以上。

2.3.4 不良反應(yīng)類型

31 例患者中，7 例為固定性藥疹，5 例為DIHS，5 例為多形性紅斑，5例為中毒性表皮壞死松解癥，3例為超敏反應(yīng)，2 例為蕁麻疹，2 例為大皰性皮疹，2 例為Stevens-Johnson綜合征。

2.3.5 干預(yù)與轉(zhuǎn)歸

31 例患者中，3 例患者停藥后好轉(zhuǎn)，20 例患者停藥并給予糖皮質(zhì)激素（不含外用糖皮質(zhì)激素）等治療后好轉(zhuǎn)，8 例患者停藥并給予抗組胺類或外用糖皮質(zhì)激素等治療后轉(zhuǎn)。5例患者為首次出現(xiàn)不良反應(yīng)經(jīng)停藥和對癥治療好轉(zhuǎn)后，再次使用又出現(xiàn)類似不良反應(yīng)，經(jīng)停藥和對癥治療后又好轉(zhuǎn)。

3 討論

氟喹諾酮類藥物致超敏反應(yīng)的機(jī)制尚不明確。有研究認(rèn)為，該類藥物引起的超敏反應(yīng)是由肥大細(xì)胞通過mas相關(guān)G蛋白偶聯(lián)受體X2介導(dǎo)的[6]。本研究患者入院總IgE為201.00 IU/mL，提示IgE的升高可能與超敏反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)，但具體機(jī)制尚不清楚。鹽酸左氧氟沙星滴耳液為局部用藥，全身吸收少，引起過敏反應(yīng)的可能性較小，加之該患者同時(shí)使用了甲鈷胺片和三七通舒膠囊，故無法完全排除甲鈷胺片和三七通舒膠囊所致超敏反應(yīng)的可能。臨床藥師對該患者使用的藥物再次溯源后判斷，其超敏反應(yīng)可能為鹽酸左氧氟沙星滴耳液所致：該患者在首次使用鹽酸左氧氟沙星滴耳液后出現(xiàn)了發(fā)熱，經(jīng)停藥和對癥治療后好轉(zhuǎn)，再次靜脈使用左氧氟沙星注射液后，皮疹、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀明顯，這與超敏反應(yīng)的特點(diǎn)相一致。根據(jù)《不良反應(yīng)事件分析五項(xiàng)原則》和Naranjo 法，臨床藥師判斷左氧氟沙星與超敏反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性為“可能”或“很可能”。

筆者在前期篩選文獻(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，1 項(xiàng)隊(duì)列研究的干預(yù)藥物為氟喹諾酮類藥物，但由于無法獲取患者的具體信息，故未進(jìn)行文獻(xiàn)分析。本文獻(xiàn)分析結(jié)果顯示，31例患者中，男性23例，50歲及以上18例，用藥后4 d及以內(nèi)發(fā)生超敏反應(yīng)24例，主要表現(xiàn)為DIHS、固定性藥疹、多形性紅斑等。

綜上所述，超敏反應(yīng)為左氧氟沙星較罕見的不良反應(yīng)，多發(fā)生于用藥后2.5 h～4 d，且以中老年男性患者的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。臨床使用左氧氟沙星前應(yīng)詳細(xì)詢問患者的藥物過敏史，當(dāng)其出現(xiàn)無明顯誘因發(fā)熱、皮疹時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥并對癥處理，保證患者用藥安全、有效。