竺 晶 ，謝 驥 ，趙紫婷 ，胡曉霞 #（.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院老年病科，蘭州 730030；.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，蘭州 730030）

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌腫瘤，占全球所有腫瘤的3%，且發(fā)病率呈逐年增加趨勢(shì)[1]。2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，甲狀腺癌新發(fā)患者為586 202例[2]。雖然甲狀腺癌的發(fā)病率有所上升，但死亡率在全世界范圍內(nèi)保持穩(wěn)定或呈下降趨勢(shì)[3]。

甲狀腺癌分為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）、甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）和甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）3 種病理類型[4]。雖然大多數(shù)甲狀腺癌患者預(yù)后良好，但仍有10%～15%的患者復(fù)發(fā)，5%的患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5]。研究指出，67%的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移DTC 患者在治療過程中或初始治療時(shí)即失去分化表型，喪失攝碘能力，從而進(jìn)展為放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC）[6]。MTC 患者占所有甲狀腺癌患者的5%，在晚期MTC 患者中，轉(zhuǎn)移部位以肝、肺和骨骼較為常見，且晚期轉(zhuǎn)移性DTC 和MTC 患者通常預(yù)后不佳[7]，包括手術(shù)、放射碘標(biāo)準(zhǔn)治療和細(xì)胞毒性化療在內(nèi)的多模式治療的療效均有限[5]。

酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）為三磷酸腺苷與酪氨酸激酶結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可以阻斷酪氨酸激酶活性，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，用于治療晚期甲狀腺癌的療效顯著，但其毒副作用不容忽視[8]?？ú┨婺崾且环N口服的多靶點(diǎn)TKIs，能抑制細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換因子（cellular-mesenchymal to epithelial transition factor，c-MET）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等受體的活性。2021年9月，卡博替尼在美國獲批用于局部或晚期轉(zhuǎn)移性DTC 的治療[9]，但尚未在我國上市。為此，本研究擬通過Meta 分析的方法評(píng)價(jià)卡博替尼治療晚期甲狀腺癌的有效性和安全性，旨在為該藥在我國獲批適應(yīng)證提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻(xiàn)類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），語種為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象

本研究納入的患者為晚期甲狀腺癌患者。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組患者給予卡博替尼，對(duì)照組患者給予安慰劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

本研究的主要結(jié)局指標(biāo)包括無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）；次要結(jié)局指標(biāo)包括客觀緩解率（objective response rate，ORR）、不良事件（adverse event，AE）發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）不能獲得摘要或全文的文獻(xiàn)；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（4）結(jié)局指標(biāo)不一致的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、the Cochrane Library、Embase、ClinicalTrials.gov、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)、中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心。中文檢索詞包括“甲狀腺癌”“甲狀腺腫瘤”“卡博替尼”；英文檢索詞包括“thyroid neoplasms”“thyroid cancer”“cabozantinib”。檢索時(shí)限為建庫至2022年11月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如遇分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。提取資料包括：（1）納入研究的基本信息，如題目、發(fā)表時(shí)間、作者等；（2）納入患者的基本特征，如患者例數(shù)、年齡、性別等；（3）研究方法，如質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵因素；（4）干預(yù)措施，如給藥途徑、劑量等；（5）結(jié)局指標(biāo)。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的5.1.0 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括：隨機(jī)方法是否正確、分配是否隱藏、對(duì)實(shí)施者和參與者是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來源，每個(gè)條目均分為“高偏倚”“低偏倚”“不清楚”[10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類變量以危險(xiǎn)比（risk ratio，RR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，時(shí)間相關(guān)終點(diǎn)（PFS、OS）以風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）及其95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)判斷各研究間的異質(zhì)性，若P＞0.1且I2＜50%，表明各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則表明各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，進(jìn)一步分析其異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若臨床異質(zhì)性明顯，則采用亞組分析或敏感性分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與納入研究基本信息

初檢共得到相關(guān)文獻(xiàn)1 431篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，最終納入文獻(xiàn)4 篇[11―14]，共計(jì)588 例患者，其中試驗(yàn)組389 例，對(duì)照組199 例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1（文獻(xiàn)[11]和文獻(xiàn)[12]來自同一試驗(yàn)，但樣本量及隨訪時(shí)間不同，文獻(xiàn)[12]在文獻(xiàn)[11]的基礎(chǔ)上新納入試驗(yàn)組45 例、對(duì)照組26 例；文獻(xiàn)[13]和文獻(xiàn)[14]來自同一試驗(yàn)，樣本量相同，但隨訪時(shí)間及結(jié)局指標(biāo)不同，故計(jì)算總例數(shù)時(shí)僅納入其中一條文獻(xiàn)，總例數(shù)與表1不同）。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

4 項(xiàng)研究均為RCT[11―14]。2 項(xiàng)研究未提及隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體方法及分配是否隱藏[13―14]；所有研究均對(duì)實(shí)施者和參與者施盲，結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，均無選擇性報(bào)告結(jié)果，均不清楚是否存在其他偏倚來源。結(jié)果見圖2、圖3。

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 PFS

3項(xiàng)研究報(bào)道了PFS[11―13]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.64，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的PFS 顯著長于對(duì)照組[HR＝0.24，95%CI（0.19，0.31），P＜0.000 01]。按不同腫瘤類型進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組DTC 患者[HR＝0.22，95%CI（0.16，0.30），P＜0.000 01]、MTC 患者[HR＝0.28，95%CI（0.19，0.41），P＜0.000 01]的PFS 均顯著長于對(duì)照組。結(jié)果見圖4。

圖4 PFS的Meta分析森林圖

2.3.2 OS

4 項(xiàng)研究均報(bào)道了OS[11―14]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.54，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，兩組患者的OS 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR＝0.83，95%CI（0.67，1.02），P＝0.07]。按不同腫瘤類型進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組DTC 患者[HR＝0.67，95%CI（0.44，1.02），P＝0.06]、MTC 患者[HR＝0.89，95%CI（0.70，1.13），P＝0.32]的OS 與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見圖5。

圖5 OS的Meta分析森林圖

2.3.3 ORR

3 項(xiàng)研究報(bào)道了ORR[11―13]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.63，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的ORR 顯著高于對(duì)照組[RR＝31.46，95%CI（6.32，156.75），P＜0.000 1]。按不同腫瘤類型進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組DTC 患者[RR＝15.37，95%CI（2.13，111.00），P＝0.007]、MTC患者[RR＝63.64，95%CI（3.97，1 019.17），P＝0.003]的ORR 均顯著高于對(duì)照組。結(jié)果見圖6。

2.3.4 AE發(fā)生率

試驗(yàn)組患者3～4 級(jí)AE[RR＝2.15，95%CI（1.76，2.61），P＜0.000 01]、嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，SAE）[RR＝1.78，95%CI（1.11，2.83），P＝0.02]、腹瀉[RR＝3.29，95%CI（1.62，6.66），P＝0.001]、掌跖紅斑感覺異常[RR＝28.19，95%CI（12.25，64.88），P＜0.000 01]、高血壓[RR＝6.50，95%CI（3.90，10.83），P＜0.000 01]發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組，而兩組患者的疲勞發(fā)生率[RR＝1.25，95%CI（0.78，1.98），P＝0.35]比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見表2。

3 討論

甲狀腺癌細(xì)胞常發(fā)生酪氨酸激酶受體及其介導(dǎo)的下游信號(hào)通路（包括絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B）異常激活，而引起腫瘤細(xì)胞增殖、分化、凋亡，并導(dǎo)致血管生成相關(guān)活動(dòng)的異常[15]。在甲狀腺腫瘤細(xì)胞中，靶向高表達(dá)酪氨酸激酶的多激酶抑制劑在體外和體內(nèi)均顯示出了良好的抗腫瘤活性[5]。對(duì)于常規(guī)治療無效、明顯進(jìn)展的晚期甲狀腺癌患者，可考慮接受靶向藥物治療[15]?？ú┨婺崾且环N小分子、多靶向的口服TKIs，可阻斷c-MET、RET 和VEGF2受體，抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散以及耐藥的發(fā)生[7]。該藥于2012年和2017年先后被美國FDA批準(zhǔn)用于治療進(jìn)行性轉(zhuǎn)移性MTC 和晚期腎細(xì)胞癌[16]；基于COSMIC-311試驗(yàn)的結(jié)果，卡博替尼于2021年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療局部或晚期轉(zhuǎn)移性DTC[9]。

本研究結(jié)果顯示，卡博替尼可以顯著改善晚期甲狀腺癌患者的PFS和ORR?？ú┨婺嶂委熀?，DTC患者的中位PFS為11.0個(gè)月[12]，MTC患者的中位PFS為11.2個(gè)月[13]。本研究中，盡管兩組患者的OS 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但卡博替尼治療晚期MTC 的療效觀察結(jié)果提示，與安慰劑相比，卡博替尼治療后患者的中位OS增加了5.5個(gè)月[14]。靶向治療為晚期甲狀腺癌的治療策略之一，但并沒有真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示TKIs對(duì)晚期甲狀腺癌患者的預(yù)后有改善作用[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，其他TKIs，如索拉非尼和侖伐替尼同樣可以延長晚期甲狀腺癌患者的PFS，且也并未延長患者的OS[18―19]?？梢姡ú┨婺嶂委熗砥诩谞钕侔┗颊叩寞熜Р涣佑谄渌鸗KIs。

靶向藥物常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐、疲乏、高血壓、皮疹及手足皮膚反應(yīng)等[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)卡博替尼治療后，患者最常見的藥物不良反應(yīng)為食欲下降、體重減輕、腹瀉、疲勞[20]。一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，使用TKIs患者的嚴(yán)重腹瀉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高，不同種類的TKIs導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)不同，卡博替尼的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于侖伐替尼和索拉非尼[21]。本研究中，試驗(yàn)組患者3～4 級(jí)AE 發(fā)生率及SAE、腹瀉、掌跖紅斑感覺異常、高血壓發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組，但兩組患者的疲勞發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究認(rèn)為，卡博替尼是患者最可能因無法忍受不良反應(yīng)而停藥的TKIs[22]。對(duì)于發(fā)生3～4 級(jí)AE 及SAE 的患者建議停用卡博替尼，待AE緩解后，可考慮以較低劑量恢復(fù)治療[23]。德國的一項(xiàng)研究顯示，在接受卡博替尼治療的晚期MTC患者中，發(fā)生AE 患者的PFS 及OS 均顯著延長[20]。一些特定的AE也被發(fā)現(xiàn)可以預(yù)測(cè)更好的生存結(jié)局，例如發(fā)生高血壓和腹瀉的患者與未發(fā)生者相比，其PFS 和OS 均顯著延長[24]。盡管TKIs可以改善晚期甲狀腺癌患者的預(yù)后，但TKIs 治療的最佳時(shí)機(jī)仍不明確，特別是對(duì)于無癥狀患者。有研究發(fā)現(xiàn)，除了ATC 外，甲狀腺腫瘤細(xì)胞的生長速度比其他惡性腫瘤慢，腫瘤細(xì)胞直徑小于1 cm的患者不會(huì)出現(xiàn)任何癥狀，且生存質(zhì)量較好；若過早使用TKIs，大多數(shù)患者可能會(huì)因TKIs相關(guān)毒性反應(yīng)而導(dǎo)致生存質(zhì)量下降[25]。目前，已經(jīng)開展了覆蓋RAIR-DTC 患者從無癥狀到出現(xiàn)癥狀進(jìn)展這一時(shí)間范圍的臨床試驗(yàn)，有助于確定無癥狀RAIR-DTC 患者開始TKIs 治療的最佳時(shí)間點(diǎn)[26]。對(duì)于正在使用卡博替尼的患者應(yīng)早期識(shí)別是否存在不良反應(yīng)，并對(duì)其進(jìn)行動(dòng)態(tài)危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估，以確定治療的有效性及是否需要使用卡博替尼治療。此外，由于TKIs需長期口服，因此需加強(qiáng)對(duì)患者的用藥教育，密切監(jiān)測(cè)其血壓，及時(shí)識(shí)別早期AE 并及時(shí)干預(yù)，以預(yù)防SAE的發(fā)生。

綜上所述，卡博替尼可延長晚期甲狀腺癌患者的PFS，增加ORR，但AE 發(fā)生率較高。本研究的局限性為：（1）納入樣本量較??；（2）隨訪時(shí)間存在差異，無法估計(jì)OS；（3）納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)有限，無法進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。故本文所得結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。