睡眠障礙性疾病與干眼癥的關系研究進展

孫 雷 鄒吉林

1.山東省臨沂市人民醫(yī)院眼科，山東臨沂 276000；2.臨沂大學教育學院心理學系，山東臨沂 276000

睡眠是人類的一種生活方式，約占人類生命的1/3。睡眠障礙性疾病是指影響睡眠質量的多種疾病，主要包括失眠、晝夜節(jié)律紊亂和睡眠呼吸障礙等[1]。睡眠障礙性疾病可能會導致維持良好健康所必需的生理系統(tǒng)的破壞。干眼癥（dry eye disease，DED）是一種多因素的眼表慢性疾病，常表現(xiàn)為眼部不適、疼痛、灼燒、異物感、炎癥、光敏性、視覺障礙等癥狀，甚至可能導致視力喪失[2]。DED通過治療的直接成本和工作中生產(chǎn)力損失的間接成本給患者和社會造成了沉重的經(jīng)濟負擔[3]。近年來，越來越多的研究證實睡眠障礙性疾病與DED之間關系密切，呈顯著正相關，本文旨在分析睡眠障礙與DED之間關系的發(fā)生機制，并為該領域今后的研究探索方向提供新的思路。

1 睡眠障礙性疾病對干眼的影響機制

1.1 瞼板腺功能障礙（meibomian gland dysfunction，MGD）

MGD的特點是瞼板腺終末導管的阻塞和腺體分泌的改變。MGD是導致蒸發(fā)性DED的主要原因。研究顯示某些側臥睡眠的患者表現(xiàn)出顯著的MGD，并提出這可能是由于睡眠時眼瞼翻轉使眼球直接與被褥、手或指關節(jié)接觸，從而損傷眼瞼和角膜，最終導致DED和MGD，所以仰臥位睡眠可能會利于患者疾病的改善[4]。另一項研究發(fā)現(xiàn)[5]，睡眠質量差的DED患者瞼板腺萎縮脫落程度較重，尤其與使用睡眠藥物、習慣性睡眠效率差和睡眠障礙有關。這些發(fā)現(xiàn)提示臨床醫(yī)生工作中應該注意DED患者的睡眠質量及體位，并進一步研究來確定這種關聯(lián)的方向性，為患者建立適當?shù)闹委煵呗?。但到目前為止，關于睡眠障礙如何導致MGD的研究相對較少，今后應設計大樣本的前瞻性研究進一步證實。

1.2 淚膜破裂時間（tear fluid break up time，TBUT）縮短及淚液分泌減少

睡眠不良的DED患者的TBUT較短，Schirmer Ⅰ試驗得分較低，表明睡眠質量可能影響淚膜穩(wěn)定性和淚液分泌，而且睡眠可能通過減少水液層而不是脂質層來影響TBUT[6]。淚液分泌受副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)的支配，而睡眠減少會降低副交感神經(jīng)張力。一項以小鼠為載體的研究[7]也發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪增加了角膜上皮細胞損傷，減少了淚液分泌，并誘導了角膜上皮的鱗狀化生。還有研究發(fā)現(xiàn)干眼患者睡醒后淚河高度明顯升高，并且在睜眼后10 min內(nèi)持續(xù)升高[8]。以上研究表明睡眠有助于淚液分泌恢復，神經(jīng)支配機制可能發(fā)揮重要作用。

1.3 淚液滲透壓升高

淚液滲透壓是診斷DED的一種公認的指標。研究顯示睡眠剝奪可誘導淚液高滲，觸發(fā)眼表疾病的發(fā)展，可加重眼表疾病患者的癥狀和體征[9]。晨起時淚液滲透壓是全天最低點，良好的睡眠可降低淚液滲透壓，而睡眠質量下降可以導致淚液滲透壓升高和淚膜異常，同時高滲透壓不僅能直接損傷眼表上皮細胞，還能刺激角膜感覺神經(jīng)末梢，導致眼部不適[9-10]。但睡眠障礙導致淚液滲透壓升高的確切機制尚不清楚，需要繼續(xù)研究。

1.4 淚液成分改變

睡眠期間眼淚成分有變化，其組成與其他時間的不同。SIgA占反射性分泌淚液的2%，而在閉眼淚液則高達58%。基礎性分泌淚液和反射性分泌的淚液中溶血酶、乳鐵蛋白和脂質載體蛋白水平占總蛋白的85%～88%，而閉眼淚液中溶血酶水平不到30%。閉眼幾個小時后，大量活化的中性粒細胞在淚液中積累，它們的脫顆粒釋放出多種蛋白酶，包括彈性蛋白酶、金屬蛋白酶9和尿激酶。同時，閉眼淚液包含了補體激活經(jīng)典通路和旁路通路所需的各種補體成分，包括補體C3、因子B、C4和C9[11]。DED癥狀的緩解可能與睡眠期間眼淚成分的變化有關，因此進一步分析眼淚成分的日變化可能是將來的一個研究方向。

1.5 雄激素水平降低

睡眠剝奪會影響與DED相關的激素，如雄激素。在老鼠和人類的雄性動物中，睡眠剝奪會降低雄激素水平[12]，這被認為會顯著影響淚腺的結構和功能，減少淚液分泌[13]。一項研究報道[14]，血清雄激素水平與DED高度相關。雄激素可以促進淚腺和瞼板腺的功能，而低雄激素水平則可能導致淚液蒸發(fā)過多[15]。可以看出，雄激素主要通過干預淚腺分泌導致DED，但其作用機制有待進一步研究。

1.6 胰島素抵抗

胰島素抵抗導致DED的機制可能與淚腺退化、淚液分泌減少、氧化應激增加和促炎細胞因子表達增加有關[16]。研究顯示慢性睡眠剝奪會導致胰島素抵抗[17]。DED的患病率顯示出隨著年齡的增長而增加的趨勢，而胰島素抵抗也可能會隨著年齡的增長而增加[18]。目前認為，胰島素抵抗是代謝綜合征及2型糖尿病等疾病共同的病理生理機制，因此DED可能與此類疾病合并存在，今后應注重研究DED與它們之間的關系及作用機制。

1.7 下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitaryadrenal axi，HPA軸）激活

長期失眠癥患者處于慢性壓力狀態(tài)，它通過激活杏仁核，從而激活HPA軸，表現(xiàn)為促腎上腺皮質激素釋放激素和皮質醇的增加[19]。促腎上腺皮質激素和皮質醇可能在DED的發(fā)生發(fā)展中起作用。促腎上腺皮質激素的表達可能與DED相關，臨床上促腎上腺皮質激素不敏感綜合征可能表現(xiàn)為無淚癥狀[20]，但促腎上腺皮質激素合成對淚液的影響以及淚液產(chǎn)生減少的機制有待進一步研究。高濃度的皮質醇會增加血液中腎上腺素的濃度，發(fā)揮利尿作用，從而導致機體脫水和淚液分泌減少，這一現(xiàn)象可能與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活有關[21]，但尚需進一步研究來證實。另外，上述研究提示能發(fā)揮利尿作用的藥物是否容易導致DED也是一個可能的研究方向。

1.8 甲狀腺激素降低

快速眼動睡眠剝奪可導致大鼠血液中的甲狀腺激素水平降低[22]。研究[23]顯示甲狀腺激素核受體廣泛分布于淚腺和眼表上皮細胞。甲狀腺激素水平的降低可導致淚腺萎縮、角膜化生和淚液容量的減少。甲狀腺激素缺乏也可能導致高膽固醇血癥和皮脂腺的脂質分泌減少，從而影響瞼板腺的功能，導致DED[24]。但睡眠不足如何通過降低甲狀腺激素水平導致DED尚不完全清楚，需要進一步研究。

2 干眼對睡眠障礙性疾病的影響機制

2.1 5-羥色胺

5-羥色胺是一種神經(jīng)遞質，目前已知其參與痛覺感受器的致敏化過程，存在于人類的眼淚中。與淚液分泌正常的DED患者相比，有癥狀的缺水型DED患者的淚液中5-羥色胺水平較高[25]。研究發(fā)現(xiàn)5-羥色胺與睡眠晝夜節(jié)律偏好的調(diào)節(jié)密切相關[26]。但尚需進一步研究來證實5-羥色胺在DED與睡眠節(jié)律之間的關系中發(fā)揮作用。

2.2 眼痛等癥狀

在一項橫斷面研究中[27]，將DED患者分為高眼疼痛組和低眼疼痛組，發(fā)現(xiàn)高眼痛患者有更嚴重的睡眠障礙。Ayaki等[28]認為由DED引起的眼痛會干擾睡眠，進而導致睡眠障礙。還有研究顯示短睡眠時間組（5 h/d）和嚴重睡眠中斷組（≤4 h/d）的DED的患病率分別是最佳睡眠組（6～8 h/d）的1.20倍和1.29倍，這可能是由于睡眠中閉眼不全導致的疼痛和亮度刺激所致[29]。但關于其他DED癥狀如干澀、異物感等是否會導致睡眠障礙的研究并不多，有待進一步完善。

2.3 心理障礙

眾所周知，積極和消極的情感狀態(tài)與身體健康密切相關，如抑郁癥與睡眠障礙密切相關。研究發(fā)現(xiàn)DED患者的抑郁和焦慮的患病率高于對照組，而且抑郁癥的患病率和嚴重程度在原發(fā)性干燥綜合征患者中較高[30]。另一項在>20歲韓國患者的DED癥狀與心理健康相關因素之間的相關性的研究發(fā)現(xiàn)有DED癥狀的受試者更有可能經(jīng)歷短睡眠時間（≤5 h/晚）、心理壓力感知和抑郁情緒史[31]。但關于DED、心理障礙及睡眠障礙之間相互關系的確切作用機制尚不明確，有待進一步研究。

3 總結

睡眠障礙性疾病在DED患者中較常見，反之亦然，其病因復雜，受多種因素的影響。睡眠障礙性疾病可以損傷瞼板腺，減少淚液分泌，改變淚液成分及滲透壓，甚至可以擾亂內(nèi)分泌及激素水平，最終導致DED。而DED由眼表的不適癥狀本身可以直接導致睡眠障礙，或通過DED引起的心理障礙間接導致睡眠障礙。睡眠障礙性疾病和DED的一系列癥狀嚴重影響著患者的生活質量，并構成了嚴重的經(jīng)濟負擔。然而，臨床工作中，眼科醫(yī)生經(jīng)常忽視對患者睡眠情況的詢問。因此建議眼科醫(yī)生應主動了解DED患者尤其是治療效果欠佳患者的睡眠狀況及相關用藥情況，根據(jù)病情，必要時將患者轉診給睡眠專家，對患者進行多學科會診，改善預后，提高就診滿意度。

綜上所述，睡眠障礙性疾病與DED的發(fā)生率和嚴重程度相關，反之，DED與睡眠障礙也顯著相關，需要進一步的前瞻性研究來確定這種關聯(lián)的方向性及其機制，以及睡眠衛(wèi)生干預是否可以緩解DED，同樣，強化DED緩解策略是否可以改善睡眠質量。