馮飛飛 朱鶯鶯

1.泰安市中心醫(yī)院 （青島大學附屬泰安市中心醫(yī)院、泰山醫(yī)養(yǎng)中心）藥學部，山東泰安 271000；2.泰安市中心醫(yī)院 （青島大學附屬泰安市中心醫(yī)院、泰山醫(yī)養(yǎng)中心）重癥醫(yī)學科，山東泰安 271000

肝硬化是慢性肝病的終末期疾病，肝硬化患者由于機體免疫功能降低容易發(fā)生各種感染[1]，真菌感染在肝硬化患者中可能被低估，并因免疫缺陷導致高病死率，肝硬化患者總體真菌感染、侵襲性真菌感染、侵襲性念珠菌病和侵襲性曲霉菌病的發(fā)生率分別為10.2%、9.5%、4.0%和2.8%。真菌感染部位按發(fā)生率遞減順序排列為肺、尿路、血流、腹膜、食管和腦。近年來，肝硬化患者非白色念珠菌和曲霉菌感染增加，其中重癥監(jiān)護病房患者和急慢性肝衰竭患者侵襲性真菌感染的患病率最高。糖尿病、類固醇和廣譜抗生素暴露以及多器官衰竭是真菌感染患者常見的易感因素[2]。伏立康唑是具有廣譜抗真菌活性的三唑類化合物，可用于治療念珠菌屬、曲霉菌屬、足放線菌屬和鐮刀菌屬引起的感染[3]。

由于伏立康唑主要由肝臟代謝，因此肝功能受損的患者代謝伏立康唑的能力降低。同時，蛋白質(zhì)合成受損導致血液中藥物以結合形式出現(xiàn)的比例減少，最終導致這些患者的藥物暴露增加[4]。目前伏立康唑用于輕度到中度肝硬化患者，推薦負荷劑量不變，維持劑量減半，對重度肝硬化患者的用法用量尚不明確，相關的循證醫(yī)學證據(jù)不足，并且說明書中強調(diào)伏立康唑可能會引起肝功異常和肝損害的體征（如黃疸），所以建議權衡利弊使用，本研究探討重度肝硬化患者侵襲性真菌感染時使用伏立康唑的安全性和用法用量，為臨床合理用藥提供參考。

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圖1所示，分別為薄壁工件與螺柱，其中螺柱需要被焊接在工件6.35mm的沉孔內(nèi)。首先工件形狀不規(guī)則，其次工件沉孔跨越0.633mm和3mm兩處壁厚，同時螺柱與工件材料均為不易焊接的鈹銅。

1 伏立康唑肝毒性的發(fā)生率和危險因素研究

伏立康唑主要經(jīng)過肝臟細胞色素P450同工酶CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝，僅有1%以原型從尿中排泄，這可能是導致肝功能損傷的主要原因之一[5]。說明書中提到在伏立康唑臨床研究項目中，成人和兒童受試者中轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常上限3倍以上（不一定構成不良事件）的總發(fā)生率分別為 18.0%（319/1768）和 25.8%（73/283）。 肝功能檢查異?？赡芘c血藥濃度較高和/或劑量較高有關，嚴重的肝毒性很少發(fā)生，肝炎和肝衰竭更是罕見，查閱文獻，僅發(fā)現(xiàn)4例[6-9]伏立康唑引起肝衰竭的報道，其中有研究表明，在嚴重肝功能不全患者中肝毒性的發(fā)生率顯著（69%），可能與維持劑量[（218.6±41.4） mg/d或（3.63±0.7） mg/（kg·d）]較高有關，但29例患者病例數(shù)較少，也不能完全排除疾病進展的影響[10]。

據(jù)文獻報道2例重度肝硬化患者因肺部真菌感染給予伏立康唑負荷劑量不變，維持劑量減半的用藥方案，1例患者用藥第30天因神志不清轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室治療，測定伏立康唑血藥濃度13.9 μg/ml，停用伏立康唑，患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀逐漸好轉(zhuǎn)[20]；1例患者用藥8 d后開始出現(xiàn)震顫、嘴唇抽搐和脫發(fā)，測定伏立康唑血藥濃度8.1 μg/ml，伏立康唑減量后癥狀緩解[21]。

此2例患者均將維持劑量減半，但仍出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應，均檢測到血藥濃度高于推薦范圍，這和Wang等[22]文獻報道是一致的，不建議伏立康唑維持劑量給予100 mg，bid（A組）或200 mg qd（B組）口服或靜脈給藥，因為不良反應發(fā)生率較高（23.5%）和較高的谷濃度[（A組和B組分別為（4.42±2.08） mg/L和（5.42±1.96）mg/L]。這提示對于重度肝硬化合并侵襲性真菌感染的患者應用伏立康唑維持劑量減半后不良反應發(fā)生率高，需要進一步降低劑量。

綜上所述，目前對于嚴重肝功能不全患者肝毒性的發(fā)生率研究較少，并且血藥濃度和肝損傷的發(fā)生是否有關尚有爭議，但是仍建議對于嚴重肝功能不全的患者應權衡利弊使用，并進行血藥濃度監(jiān)測[19]。

2 伏立康唑用于重度肝功能不全患者時的劑量調(diào)整

2.1 劑量調(diào)整的必要性

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依據(jù)說明書，目前尚無重度肝硬化患者應用本品的研究，考慮到伏立康唑主要經(jīng)細胞色素P450酶代謝，重度肝硬化患者肝細胞損傷嚴重，細胞色素P450酶的代謝能力降低，結合輕度到中度肝硬化患者伏立康唑藥時曲線下面積較肝功能正常者高233%，以及有個案報道[20]重度肝硬化患者的半衰期（53.1 h）和清除率[（1.4 ml/（h·kg）]較正常人的半衰期（4.7 h）和清除率[（253.9 ml/（h·kg）]顯著降低，考慮重度肝硬化患者也應減低劑量。

2.2 重度肝硬化患者合并侵襲性真菌感染應用伏立康唑時維持劑量的選擇

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