基于國家專利數(shù)據(jù)庫研究中藥復方治療慢性腎衰竭的用藥規(guī)律

王一帆 米 娜 王希茜 申世雨 周曉潔 張琳琪,

(1 河南中醫(yī)藥大學,鄭州,450003; 2 河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,鄭州,450003)

慢性腎衰竭(Chronic Renal Failure,CRF)是腎功能進行性惡化的臨床綜合征,最終進展為終末期腎病(End-stage Kidney Disease,ESKD)。ESKD及CRF帶來的心血管風險,直接影響著全球8%～16%的人群[1-2],給社會帶來了重大負擔。目前現(xiàn)代醫(yī)學針對CRF的治療方案為給予低蛋白充足熱量飲食,控制血壓、血糖、蛋白尿等腎功能快速惡化的誘因,防治CRF并發(fā)癥,如控制高血壓、降低心血管風險、糾正貧血、糾正電解質(zhì)代謝紊亂等,以及禁用腎毒性藥物等[3]。近年來,多數(shù)國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥在延緩腎病進展、緩解臨床癥狀、提高患者生命質(zhì)量等方面具有獨到的優(yōu)勢[4-8]。中藥復方專利多為經(jīng)典名方的創(chuàng)新及各地醫(yī)師多年臨床經(jīng)驗的結(jié)晶,具備較高的研究價值[9],總結(jié)和歸納中藥復方專利的用藥對豐富中醫(yī)學理論體系具有重大意義。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘?qū)ふ抑兴帍头綄＠M方用藥的規(guī)律,并挖掘治療CRF的藥物新組合,為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 “國家知識產(chǎn)權(quán)局專利公布公告”網(wǎng)站(http://epub.cnipa.gov.cn/)。

1.2 檢索策略 進入“高級查詢”中“名稱”欄目,依次輸入檢索式:慢性腎衰竭and中藥,慢性腎衰竭and中成藥,慢性腎衰竭and草藥,尿毒癥and中藥,尿毒癥and中成藥,尿毒癥and草藥,獲取相關專利,設置檢索時段為2010年1月1日至2021年10月1日。

1.3 納入標準 國家知識產(chǎn)權(quán)局官網(wǎng)中公布公告治療CRF的中藥復方,不限劑型。

1.4 排除標準 方藥組成未明確的專利復方;足浴、穴位貼敷、灌腸等外用類專利;功效以治療CRF并發(fā)癥為主的專利;含有非中藥成分的專利;飲品、食品、保健品專利。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 對符合納排標準的專利閱讀全文,提取并錄入中藥組成,最終建立CRF方專利數(shù)據(jù)庫,并依據(jù)《中藥學》[12]建立中藥功效分類、四氣、五味、歸經(jīng)等子數(shù)據(jù)庫?？刂?次錄入的數(shù)據(jù)偏差率在3%以內(nèi)。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 相同藥物組成的專利復方僅錄入1次,錄入完成后進行2次查重。根據(jù)2015版《中華人民共和國藥典》《中華本草》規(guī)范中藥名稱[10-11],規(guī)范優(yōu)先級為《中華人民共和國藥典》《中華本草》,如:“丹皮”規(guī)范為“牡丹皮”,“山萸肉”規(guī)范為“山茱萸”。兩本書籍中均未收錄的藥品,則錄入數(shù)據(jù)時以原始數(shù)據(jù)名稱錄入,如“鵲豆”;采用不同炮制方法制作的一種中藥,性味差別較小者,作為同種中藥計入,如“炒薏苡仁”統(tǒng)一為“薏苡仁”;性味歸經(jīng)相差較大者,如“生地黃”“熟地黃”分別計入。藥味的修飾詞不計入,如大熱、微溫規(guī)范為熱、溫,微酸、微苦規(guī)范為酸、苦。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用Office Excel 2019統(tǒng)計高頻藥物、藥物類別及性味歸經(jīng);采用SPSS Modeler 18.0的Apriori算法對高頻藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析,提升度大于1且越高,則提示關聯(lián)規(guī)則的正相關性越高[13],設置不同的支持度、置信度參數(shù)分析,進行結(jié)果進行比較,并參照既往類似研究[9,14-18],最終將參數(shù)設置為支持度≥10%,置信度≥80%,前項數(shù)≤5,提升度>1;運用Cytoscape 3.8.0構(gòu)建中藥復雜網(wǎng)絡圖;借助IBM SPSS Statistics 25.0對高頻藥物進行因子分析;使用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.50)”對數(shù)據(jù)庫進行熵聚類分析[19]。使用Cytoscape 3.8.0構(gòu)建中藥復雜網(wǎng)絡圖,以點的大小表示中藥頻數(shù)的高低,通過連接線條粗細和顏色深淺代表相關程度的強弱。對頻次≥10次的34味中藥采用SPSS Statistics 26.0進行因子分析,得到KMO=0.509,Bartlett球形度檢驗P=0.000,提示各變量間存在依賴性,可以使用因子分析標準。提取方法采用主成分分析法,旋轉(zhuǎn)方法使用凱撒正態(tài)化最大方差法得到旋轉(zhuǎn)后的成分矩陣。使用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.50)對數(shù)據(jù)庫進行熵聚類分析,根據(jù)數(shù)據(jù)預讀結(jié)果,當相關度設置為6,懲罰度設置為2時,提取出的藥物組合較符合臨床應用。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 納入專利復方共97首,包含407味中藥,復方中最多含38味藥,最少含2味藥,每項專利復方包含中藥平均(14.06±6.64)味。

2.2 高頻藥物 97首專利復方包含407味中藥,藥物使用總頻次為1 364次,其中出現(xiàn)次數(shù)≥10次的藥物有34味,累計使用頻次568次,占總頻次的41.6%,高頻藥物依次為黃芪、大黃、茯苓、白術、丹參。見表1。

表1 使用頻次≥10次的單味中藥

2.3 中藥功效分類 涉及中藥類別17種,出現(xiàn)頻次排前10位的藥物累計頻率達90.73%,依次為補虛藥349次(31.11%)、利水滲濕藥153次(13.64%)、清熱藥124次(11.05%)、活血化瘀藥115次(10.25%)、解表藥62次(5.53%)、瀉下藥58次(5.17%)、溫里藥44次(3.92%)、理氣藥40次(3.57%)、止血藥57次(3.30%)、化痰止咳平喘藥36次(3.21%)。見表2。補虛藥占比較大,分別為補氣藥148次(13.19%)、補陽藥101次(9.00%)、補血藥54次(4.81%)、補陰藥46次(4.10%)。見表3。

表2 中藥功效分類統(tǒng)計

表3 補虛藥分類統(tǒng)計

2.4 中藥藥性 藥性分為寒、熱、溫、涼、平5類,依次為溫性藥474次(35.61%)、寒性藥489次(29.22%)、平性藥251次(18.86%)、涼性藥176次(13.22%)、熱性藥41次(3.08%)。見圖1。

圖1 中藥復方專利治療CRF中藥藥性統(tǒng)計

2.5 中藥藥味 中藥藥味分為酸、辛、咸、淡、苦、甘、澀7種,1種中藥可對應多種藥味,7種藥味累計出現(xiàn)次數(shù)1 976次,高頻藥味依次為甘味713次(36.08%)、苦味559次(28.29%)、辛味431次(21.81%)、淡味99次(5.01%)、酸味77次(3.90%)、咸味64次(3.24%)、澀味33次(1.67%)。見圖2。

圖2 中藥復方專利治療CRF中藥藥味統(tǒng)計

2.6 中藥歸經(jīng) 中藥歸經(jīng)分為肝經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)、腎經(jīng)、心經(jīng)、胃經(jīng)、膀胱經(jīng)、大腸經(jīng)、膽經(jīng)、小腸經(jīng)、心包經(jīng)、三焦經(jīng)12種,1種中藥可對應多項歸經(jīng),12種歸經(jīng)累計頻次3 046次,歸經(jīng)依次為肝經(jīng)546次(17.93%)、脾經(jīng)490次(16.09%)、肺經(jīng)450次(14.77%)、腎經(jīng)451次(14.81%)、胃經(jīng)321次(10.24%)、心經(jīng)303次(9.95%)、膀胱經(jīng)146次(4.79%)、大腸經(jīng)127次(4.17%)、膽經(jīng)72次(2.36%)、小腸經(jīng)71次(2.33%)、三焦經(jīng)9次(0.29%)。見圖3。

圖3 中藥復方專利治療CRF中藥歸經(jīng)統(tǒng)計

2.7 高頻藥物關聯(lián)規(guī)則分析 對頻次≥10次的34味中藥進行關聯(lián)規(guī)則分析,共得到32條關聯(lián)規(guī)則,包括兩項關聯(lián)7組、三項關聯(lián)22組、四項關聯(lián)3組。見表4～6。見圖4。

圖4 中藥復方專利治療CRF藥物復雜網(wǎng)絡

表4 中藥復方專利治療CRF高頻藥物二項關聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果(%)

表5 中藥復方專利治療CRF高頻藥物三項關聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果(%)

表6 中藥復方專利治療CRF高頻藥物四項關聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果(%)

2.8 因子分析 提取初始特征值大于1時,用藥累計貢獻率為69.49%,設置載荷系數(shù)最小絕對值為0.40,可提取公因子數(shù)為13個。見表7和圖5。

圖5 高頻藥物旋轉(zhuǎn)因子空間成分

表7 高頻藥物因子分析結(jié)果(%)

2.9 熵層次聚類分析 最終提取出核心藥物組合8個,獲得候補處方4首。見表8、圖6。

圖6 中藥復方專利治療CRF藥物組合網(wǎng)絡

表8 中藥復方專利治療CRF疾病新藥物組合

3 討論

CRF病情延綿,久病則虛,久病則瘀,疾病以肺脾腎三臟虧虛為本,并貫穿始終,氣虛涉陽,氣化不利,水液凝聚,久聚生熱,氣機受阻,久則成瘀。水濕、瘀熱既為疾病病理產(chǎn)物,又為致使病情加重的病因[20]。治療方面,應辨別患者正氣虧虛情況,選用補虛、利水、清熱、化瘀等藥物。該研究表明高頻藥物為黃芪、大黃、茯苓、白術、丹參、附子、車前子、當歸、澤瀉、黨參等,分類以補虛藥、利水滲濕藥、清熱藥、活血化瘀藥為主,與CRF的病因病機相符。

中藥復方專利數(shù)據(jù)庫中出現(xiàn)次數(shù)最多的藥物依為黃芪、大黃、茯苓、白術、丹參等,黃芪始現(xiàn)于《神農(nóng)本草經(jīng)》,《醫(yī)學衷中參西錄》謂之“善利小便”,具有補氣升陽、行滯通痹、利水消腫等作用。被譽為“補藥之長”“補氣利尿之要藥”。可治肺脾氣虛引起的水腫。此外,黃芪為《金匱要略》黃芪桂枝五物湯君藥,亦有益氣助血行的效果?，F(xiàn)代藥理研究黃芪能使管狀血管和腎臟血管擴張,改善微循環(huán),具有一定的抗炎、降血壓、降低蛋白尿的效果,且可利尿排鈉,其利尿作用持久,不易產(chǎn)生耐藥性[21-22]。其次為大黃,又名“將軍”,其味苦,性寒,《本草經(jīng)疏》曰:“有撥亂發(fā)正之殊?！薄侗窘?jīng)》曰:“下瘀血,血閉,寒熱,破癥瘕積聚……安和五臟?！本哂星鍩釣a下、逐瘀痛經(jīng)的功效,恰對應CRF“標實”濕、熱、瘀的病機特點。研究證實,大黃具有降低血肌酐、血尿素氮的效果,其機制和TGF-β/Smad信號通路有關[23-24]。水唯畏土,其制在脾,茯苓味甘可補,味淡能滲、性平,伍以澤瀉可治水濕水腫,配以附子可治陽虛水腫,加以豬苓可治陰虛水腫。《醫(yī)學啟源》曰:“除濕益燥,和中益氣……不思飲食,止渴,安胎?！盵23-24]白術可加強健脾助運、利水滲濕之功?！侗静菥V目》謂:“丹參入心曰赤參?！钡⒂谢钛?、清熱涼血的作用,實驗研究結(jié)果示,丹參主要活性成分丹參酮ⅡA可降低CRF模型大鼠血肌酐,延緩腎纖維化[25]。其作用與丹參酮ⅡA可抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1的表達有關[26]。

中藥復方專利數(shù)據(jù)庫中藥味以甘、苦、辛為主,甘味補,苦味瀉,辛味行,契合CRF“本虛標實”的基本病機。藥性以溫、寒、平性為主,《金匱要略》曰:“病痰飲者,當以溫藥和之?！睖匦运幰话憔哂袦仃柪?如該研究高頻藥物中黃芪、白術均為溫藥,為補虛和利水消腫要藥。大多數(shù)CRF患者以水腫為主要臨床表現(xiàn),故用藥方面應首選相對溫性之藥。次之藥性為寒性藥,水液久聚生熱、久瘀化熱,提示治療CRF應靈活組方,寒熱并用。歸經(jīng)以歸肝經(jīng)為主。一方面,肝主疏泄,對應CRF患者多有氣機不暢、瘀阻于絡的臨床特點,另一方面,肝藏血,肝腎同源,精血互生,腎臟病大家王耀獻教授在治療CRF上,重視疏肝、清肝、平肝之藥的應用,并取得較好的臨床效果[27]。

高頻藥物關聯(lián)規(guī)則配伍結(jié)果顯示,二項關聯(lián)結(jié)果以“黃芪-大黃”藥對組合支持度最高。黃芪,為補藥之長,大黃,為瀉藥之力長者,黃芪大黃相配,一補一瀉,證實CRF“本虛標實、虛實兼雜”的基本病機臨床。研究發(fā)現(xiàn),CRF患者體內(nèi)大量的代謝毒素需要經(jīng)腸排泄,以胃腸道為切入點治CRF以及腸-腎軸學說成為研究熱點,“黃芪-大黃”藥對組合中黃芪、大黃均為主歸脾經(jīng)、胃經(jīng)、大腸經(jīng)的藥物,恰對應腸-腎軸學說研究[28-29]。動物實驗證實,大黃黃芪相配可改善單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎功能及腎間質(zhì)纖維化[30-31]。三項關聯(lián)結(jié)果以“附子-大黃-黃芪”藥對組合支持度最高,大黃苦寒,附子大熱,大黃附子相配,一寒一熱,配以黃芪,有補有瀉,提示CRF患者虛實兼雜、寒熱兼雜的復雜病機,臨床治療CRF患者時,應仔細辨別患者正氣虧虛、真假寒熱情況,靈活配伍。四項關聯(lián)藥對以二三項關聯(lián)支持度最高藥對組合為基礎,或加澤瀉、茯苓、白術增強健脾利水之功,或加牛膝增強活血利水之效,與CRF病機病理“水、瘀”相契合。

因子分析可得13個公因子,因子F1為澤瀉、豬苓、茯苓、白術、白芍、附子(利水滲濕藥、利水滲濕藥、利水滲濕藥、補虛藥、補虛藥、溫陽藥),因子F2大黃、黃芪、益母草、附子、車前子(瀉下藥、補虛藥、活血化瘀藥、溫陽藥、利水滲濕藥),因子F3陳皮、甘草、半夏(理氣藥、補虛藥、化痰止咳平喘藥),因子F4巴戟天、紅花(補虛藥、活血化瘀藥),因子F5黨參、杜仲(補虛藥、補虛藥),因子F6蒲公英、淫羊藿、川芎、熟地黃(清熱藥、補虛藥、活血化瘀藥、補虛藥),因子F7丹參、熟地黃、半夏(活血化瘀藥、補虛藥、化痰止咳平喘藥),因子F8補骨脂、菟絲子、人參(補虛藥、補虛藥、補虛藥),因子F9肉蓯蓉、厚樸(補虛藥、化濕藥),因子F10肉桂、當歸(溫里藥、補虛藥),因子F11黃連、車前子(清熱藥、利水滲濕藥),因子F12車前草(利水滲濕藥),因子F13白茅根(止血藥)。其中補虛藥共出現(xiàn)了15次,可見中醫(yī)治療CRF時,補虛類藥物在其中占據(jù)的重要位置,并常與利水滲濕藥、活血化瘀藥配伍使用。因子分析與熵層次聚類具有一定的相似性,二者可相互補充、相互對照。因子F1由五苓散去桂加附子、白芍組成,澤瀉直達腎與膀胱,利水滲濕,配以茯苓、白術、豬苓加強利水之功,膀胱之氣有賴于陽氣蒸騰,故配附子以溫陽,又恐附子大辛大熱傷陰,配白芍以斂陰。聚類1中,豬苓(利水滲濕),茯苓(利水滲濕、健脾、寧心安神),西洋參(補氣養(yǎng)陰、清熱生津),竹茹(清熱化痰、涼血止血)。提示該藥物組合以健脾利水、清熱益氣養(yǎng)陰為主,適用于氣陰兩虛證;聚類2中牡丹皮(清熱涼血、活血化瘀),郁金(活血止痛、行氣解郁、清心涼血),五加皮(祛風除濕、補益肝腎、利水消腫),細辛(解表散寒、祛風止痛、通竅),龍骨(鎮(zhèn)靜安神、平肝潛陽、收斂固澀)。提示該方以行氣化瘀、清熱利水為主,與因子F3+F4+F13組成及功效相似,較適用于證候特點以“瘀、熱”為主的CRF患者,聚類3中,丹參(活血祛瘀、清心除煩),白茅根(涼血止血、清熱利尿),金絲草(清熱、解暑、利尿),益母草(活血調(diào)經(jīng)、利尿消腫、清熱解毒),黃芪(補氣升陽、利水消腫),附子(補火助陽、散寒止痛),大黃(清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀痛經(jīng)),由三項關聯(lián)支持度最高的組合加清熱、化瘀、利尿之藥組成,藥物組成及功效相似于因子F2+F7,適用于臨床上以腎陽衰敗,水濕、瘀血內(nèi)阻,久郁生熱為表現(xiàn)的患者。聚類4中車前子(清熱、利尿通淋),黃芪,大黃,西洋參,紫蘇(解表散寒、行氣和胃),生姜(解表散寒、溫中止嘔),黃連(清熱燥濕、瀉火解毒),車前子、黃連增強清熱利尿,紫蘇善調(diào)氣,使氣行通暢而水運復常,生姜辛散,并有利水功效,適用于臨床特點以濕熱證為主的患者。

綜上所述,該病具有“本虛標實、虛實兼雜、寒熱兼雜”的復雜病機特點,治療上應標本兼治,注重辨別患者虛實寒熱情況,靈活選擇補氣、補陽、利水、清熱、化瘀等藥物,以起桴鼓之效。該研究挖掘的核心藥對及藥物新組合可為臨床提供參考,但仍需要進一步的臨床實驗驗證。

利益沖突聲明:無。