楊文博，張 斌，吳佳慧，崔 潔

1. 西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；

2. 西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710077

根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）統(tǒng)計(jì)，2020年全球前列腺癌新發(fā)病例約為141.4萬(wàn)例，發(fā)病率居全球男性惡性腫瘤第2位；死亡病例約37.5萬(wàn)例，位列男性癌癥死因第5位［1］。近年來(lái)，隨著我國(guó)前列腺癌篩查率的提高，發(fā)病率呈現(xiàn)不斷上升的趨勢(shì)。2020年中國(guó)男性癌癥新發(fā)病例中，前列腺癌居第6位，位列泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第1位。雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）是晚期前列腺癌的主要治療手段，然而10% ～ 20%的晚期前列腺癌患者仍會(huì)在5年內(nèi)進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castrationresistant prostate cancer，CRPC），其中至少84%的男性在CRPC確診時(shí)存在轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性CRPC接受一線治療，如新型內(nèi)分泌治療藥物阿比特龍和恩雜魯胺以及接受多西他賽化療后，患者的中位總生存期（overall survival，OS）約為3年；真實(shí)世界中，僅半數(shù)患者能接受療效較好的一線治療，中位OS不到2年［2］。免疫治療（如免疫檢查點(diǎn)抑制劑）在CRPC患者收效甚微［3］，這可能與其形成的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境有關(guān)。

1 腫瘤免疫微環(huán)境（tumor immune microenvironment，TIME）

TIME即腫瘤細(xì)胞自身所處的內(nèi)環(huán)境，由一系列不同類型的細(xì)胞及其驅(qū)動(dòng)分子構(gòu)成，包括免疫細(xì)胞，如T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（tumor-associated neutrophil，TAN）、髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）等，以及間質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和調(diào)節(jié)各種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的細(xì)胞因子、趨化因子等，這些不同因素之間的相互作用影響腫瘤的生存、發(fā)展以及免疫逃逸。

2 TIME在CRPC發(fā)生、發(fā)展中的作用

CRPC具有復(fù)雜的TIME，多種免疫抑制分子和機(jī)制共存并相互作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸導(dǎo)致前列腺癌向CRPC進(jìn)展。免疫逃逸機(jī)制可能有：腫瘤浸潤(rùn)性T淋巴細(xì)胞的抑制或耗竭，NK細(xì)胞的抑制和免疫抑制性細(xì)胞的增加，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）、M2-TAM、MDSC、DC、間質(zhì)細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等。通過(guò)活化T細(xì)胞和增加細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞殺傷性來(lái)提高免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性，這是未來(lái)治療CRPC的研究方 向。

2.1 TAM

最新證據(jù)表明，TAM在腫瘤發(fā)展、免疫逃逸和浸潤(rùn)過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。TAM能夠刺激血管生成，還可以分泌多種細(xì)胞因子或趨化因子，如CXC族趨化因子配體（CXC chemokine ligand，CXCL）2、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factorbeta，TGF-β）、IL-8（CXCL8）、CXCL12、補(bǔ)體5a（complement component 5a，C5a）等，這些因子可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，且浸潤(rùn)程度與預(yù)后不良有關(guān)［4-5］。TAM可以分化為促進(jìn)細(xì)胞死亡的M1型和促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的M2型。CRPC中存在的TAM大多數(shù)是M2型，且從正常前列腺組織、前列腺癌到CRPC中，TAM的數(shù)量進(jìn)行性增加，且M1/M2比值越小，患者預(yù)后越差［6］。Guan等［7］研究發(fā)現(xiàn)：TAM通過(guò)激活CXCL12/CXC族趨化因子受體4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）生物學(xué)軸，導(dǎo)致CRPC對(duì)多西他賽耐藥。因此，靶向趨化因子或者阻斷CXCL12/CXCR4生物學(xué)軸，可能是CRPC治療的新思路。

2.2 腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblast，CAF）

CAF不僅可促進(jìn)腫瘤發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移；還具有抑制藥物與免疫細(xì)胞向腫瘤組織深層浸潤(rùn)，從而降低腫瘤治療效果的作用。研究［8］發(fā)現(xiàn)，CRPC-CAF具有很強(qiáng)的侵襲性，CXCL12在CAF中強(qiáng)烈表達(dá)，可以誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)前列腺癌向CRPC轉(zhuǎn)化。CRPC-CAF還具有明顯的異質(zhì)性，其表型轉(zhuǎn)換依賴于TGF-β/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。有研究［9］證實(shí)，分泌型磷蛋白1（secreted phosphoprotein 1，SPP1）在CRPC中高表達(dá)，SPP1通過(guò)激活SPP1-ERK旁分泌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致去勢(shì)抵抗，TGF-β失活可以降低CAF豐度和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signalregulated kinase，ERK）強(qiáng)度，恢復(fù)CRPC對(duì)ADT的敏感性。同樣，ERK抑制劑可以防止腫瘤復(fù)發(fā)［9］。雄激素受體（androgen receptor，AR）、基質(zhì)金屬蛋白酶11（matrix metalloproteinase 11，MMP-11）、70 kDa熱激蛋白1A（heatshock-70 kDa-protein-1A，HSPA1A）在CRPC-CAF中表達(dá)增高，促進(jìn)前列腺癌的去勢(shì)抵抗［10］。CAF分泌神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（neuregulin 1，NRG1）激活HER3信號(hào)也可以促進(jìn)前列腺癌的去勢(shì)抵抗［11］。因此，通過(guò)抑制CAF表型轉(zhuǎn)化、阻斷CAF旁分泌通路或者靶向NRG1等調(diào)節(jié)因子并聯(lián)合現(xiàn)有的ADT治療可能會(huì)改善晚期CRPC患者的治療結(jié)局。

2.3 MDSC

MDSC的主要特點(diǎn)是具有較強(qiáng)的免疫抑制活性，與腫瘤進(jìn)展有關(guān)。既往研究［12］表明，CRPC患者TIME中MDSC水平顯著升高，可以抑制NK細(xì)胞和誘導(dǎo)Treg激活。MDSC還可以分泌IL-23，可以激活A(yù)R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［13］，從而造成前列腺癌去勢(shì)抵抗。干擾素-α（interferon-α，IFN-α）可以減少M(fèi)DSC的數(shù)量和抑制功能，恢復(fù)T細(xì)胞活性［14］。因此，阻斷IL-23或者用IFN-α治療CRPC是一種很有前途的策略。

2.4 Treg

Treg是一類免疫抑制性T細(xì)胞，是腫瘤免疫耐受和逃逸的關(guān)鍵成分之一。既往研究［15］發(fā)現(xiàn)，在腫瘤免疫逃逸過(guò)程中，CRPC患者循環(huán)中的T細(xì)胞減少，但Treg是增加的，Treg高表達(dá)的前列腺癌患者更容易進(jìn)展為CRPC，且浸潤(rùn)程度與患者預(yù)后呈正相關(guān)。Treg還通過(guò)分泌TGF-β、IL-10和IL-35，抑制DC抗原呈遞和CD4+輔助T細(xì)胞（helper T cell，Th）的功能，通過(guò)對(duì)IL-33/ST2、PI3K、Hippo與Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)，最終導(dǎo)致前列腺癌去勢(shì)抵抗、侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，抑制或耗盡Treg可能會(huì)改善CRPC的預(yù)后。

2.5 NK細(xì)胞

NK細(xì)胞置身于人體抗腫瘤的第一道防線。NK細(xì)胞的功能與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）家族有密切的關(guān)系［16］，STAT1促進(jìn)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，STAT3可以抑制NK細(xì)胞的抗腫瘤功能。細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制子（suppressor of cytokine signaling，SOCS）是JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的負(fù)反饋因子，又被稱作細(xì)胞的“分子剎車”，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和遷移。在正常細(xì)胞中，JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被SOCS負(fù)反饋迅速抑制；而在腫瘤細(xì)胞中，JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被過(guò)度激活，SOCS1/3則被沉默［17］。在IL-6或低氧微環(huán)境中JAK/STAT3-程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被上調(diào)，從而導(dǎo)致了CRPC從NK細(xì)胞中免疫逃逸；而SOCS3可延長(zhǎng)CRPC中NK細(xì)胞的存活時(shí)間，從而增強(qiáng)NK細(xì)胞的抗腫瘤活性，提示JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑聯(lián)合PD-L1抑制劑可能增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)缺氧誘導(dǎo)的CRPC細(xì)胞的毒性，這可望為CRPC的免疫治療提供嶄新的思路和治療靶點(diǎn)。

3 抗腫瘤治療對(duì)CRPC免疫微環(huán)境的改變

3.1 ADT治療

ADT治療是復(fù)發(fā)性、晚期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，通過(guò)降低體內(nèi)雄激素水平達(dá)到緩解癥狀的目的，然而ADT對(duì)于CRPC療效有限。在ADT耐藥性機(jī)制研究［18］中發(fā)現(xiàn)，AR是CD8+T細(xì)胞的負(fù)調(diào)控因子。ADT治療可以改變CRPC的TIME，使CD8+T細(xì)胞數(shù)量顯著增加，CD8+T細(xì)胞通過(guò)識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面特異性抗原和Ⅰ類主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞［19］。Gankyrin又稱PSMD10，最早發(fā)現(xiàn)于肝癌組織，在許多腫瘤組織中高表達(dá)，與細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲及耐藥有關(guān)，研究［20-21］顯示其與CRPC的ADT耐藥有一定的關(guān)系。Gankyrin通過(guò)上調(diào)非POU結(jié)構(gòu)域的八聚體結(jié)構(gòu)蛋白（NONO）導(dǎo)致AR表達(dá)增加，觸發(fā)高遷移率族蛋白1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）轉(zhuǎn)錄、表達(dá)和分泌，促進(jìn)TAM募集和激活。TAM分泌IL-6，通過(guò)STAT3促進(jìn)前列腺癌向CRPC轉(zhuǎn)化、ADT耐藥和gankyrin表達(dá)，從而形成gankyrin/NONO/AR/HMGB1/IL-6/STAT3正反饋信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。炎癥因子IL-6可以通過(guò)不同的機(jī)制導(dǎo)致ADT耐藥，但JAK-STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路最為重要。阿比特龍和恩雜魯胺耐藥的CRPC患者的CD8+T細(xì)胞明顯減少，M2型TAM和MDSC顯著增加，PD-L1表達(dá)上調(diào)，IL-6的基線水平也明顯升高［15，22］。因此，靶向或阻斷gankyrin/NONO/AR/HMGB1/IL-6/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可以有效地抑制ADT耐藥，同時(shí)IL-6也可以預(yù)測(cè)ADT治療的敏感性。最新研究［23］發(fā)現(xiàn)，在免疫治療過(guò)程中，PD-L1高表達(dá)和CD8+T細(xì)胞豐富的CRPC患者，經(jīng)阿替利珠單抗（atezolizumab）聯(lián)合恩雜魯胺治療可獲得更長(zhǎng)的PFS，這為免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合ADT治療提供了依據(jù)，AR水平也可能是免疫治療效果預(yù)測(cè)的關(guān)鍵。

3.2 化療

化療是CRPC重要的治療方法之一, 化療藥物通過(guò)阻斷細(xì)胞分裂，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的。多西他賽作為有癥狀的CRPC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線化療藥物，在疼痛緩解、血清前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平、生活質(zhì)量和總生存期（overall survival，OS）方面顯示出臨床獲益［24］。多西他賽可以促進(jìn)CRPC內(nèi)T細(xì)胞浸潤(rùn)，增加AR上調(diào)CRPC細(xì)胞中凝集素樣轉(zhuǎn)錄物1（lectin-like transcript 1，LLT1）的表達(dá)，促進(jìn)NK細(xì)胞對(duì)CRPC細(xì)胞的殺傷作用［25］；還可以上調(diào)程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/PD-L1的豐度，這為多西他賽聯(lián)合靶向AR或免疫治療CRPC提供了理論依據(jù)。Guan等［7］發(fā)現(xiàn)TAM通過(guò)激活CXCL12/CXCR4軸，導(dǎo)致CRPC對(duì)多西他賽耐藥，敲除CXCR4可以恢復(fù)多西他賽對(duì)CRPC的敏感性。

3.3 放療

放療可以促進(jìn)腫瘤相關(guān)抗原和壓力信號(hào)的釋放，并提呈給CD8+T淋巴細(xì)胞，改善局部TIME，從而觸發(fā)非放療部位腫瘤的消退。一項(xiàng)125I粒子植入放療的研究［26］表明，經(jīng)粒子植入后，CRPC組織中可見(jiàn)CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，PD-L1表達(dá)強(qiáng)度也顯著增加。體內(nèi)小鼠實(shí)驗(yàn)證明，高劑量放療可以通過(guò)增加腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞數(shù)量、減弱MDSC募集來(lái)抑制CRPC的增長(zhǎng)［27］。低劑量放療則可增加CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，這為聯(lián)合免疫治療提供了理論支持［28］。放療聯(lián)合免疫治療是CRPC聯(lián)合治療的一個(gè)方向，未來(lái)還需等待更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)解讀。

3.4 免疫治療

免疫治療是一種以細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、PD-1或PD-L1為靶點(diǎn)，通過(guò)重新激活T細(xì)胞來(lái)逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)的治療方式［29］。到目前為止，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）在許多實(shí)體腫瘤都顯示出了良好的治療效果，但在CRPC中未顯示出顯著臨床獲益，重要的因素之一是抑制性TIME。CRPC的TIME中因缺少具有抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，如CD8+T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞等，因此被認(rèn)為是一種免疫上的“冷”腫瘤。目前臨床試驗(yàn)正在研究多種治療方式聯(lián)合的治療模式，雖然暫時(shí)缺少更多成功的例子，但免疫治療的未來(lái)是值得期待的。

3.4.1 PD-1和PD-L1抑制劑

PD-1是一種T淋巴細(xì)胞跨膜蛋白，可與PD-L1相互作用，是T淋巴細(xì)胞活化的抑制信號(hào)。KEYNOTE-028和KEYNOTE-199臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，帕博利珠單抗（pembrolizumab）單藥治療轉(zhuǎn)移性CRPC的療效并不顯著，只在少數(shù)DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）患者中獲益，可能是表達(dá)了更多的新抗原［30-31］。有研究［32］顯示在CRPC細(xì)胞中，干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）通過(guò)上調(diào)JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)，而PD-L1又可以抑制NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的增殖和功能，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞凋亡。IL-6通過(guò)激活JAK/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)CRPC細(xì)胞中的PD-L1和NK細(xì)胞2D（NK 2D）配體水平，誘導(dǎo)CRPC細(xì)胞對(duì)NK細(xì)胞毒性的抵抗。因此，阻斷JAK/STAT、NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或靶向IFN-γ、IL-6可以提高CRPC免疫治療效果。由于ICI單藥療效不佳，人們嘗試ICI聯(lián)合其他治療方法。酪氨酸激酶抑制劑一直是人們熱衷研究的藥物，可通過(guò)多種機(jī)制提高免疫應(yīng)答，如通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）而抑制血管生成。VEGF過(guò)表達(dá)可使DC成熟障礙，從而導(dǎo)致免疫逃逸；而VEGF抑制劑可以減少M(fèi)DSC和Treg的數(shù)量，而細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量顯著增加［33］。一項(xiàng)Ⅰb期的臨床試驗(yàn)（COSMIC-021）中，卡博替尼（cabozantinib）聯(lián)合atezolizumab顯示出了良好的疾病控制 率［34］。

3.4.2 CTLA-4抑制劑

CTLA-4是位于T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞膜上的受體，是T淋巴細(xì)胞的主要抑制途徑，當(dāng)其受到刺激將導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞功能被抑制。多項(xiàng)臨床研究［35-36］結(jié)果顯示，CD8+T淋巴細(xì)胞豐富和INF-γ高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性CRPC，雖然伊匹木單抗（ipilimumab）治療短期內(nèi)OS沒(méi)有明顯獲益，但在3年之后，尤其是在伴有骨轉(zhuǎn)移的患者中，OS高出2 ～ 3倍。因此，CD8+T細(xì)胞和INF-γ可能是ipilimumab的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。有研究［37］結(jié)果顯示，接受CTLA-4抑制劑ipilimumab治療的CRPC標(biāo)本中，CD4+、CD8+和CD68+巨噬細(xì)胞上PD-1和VISTA表達(dá)顯著增加。同時(shí)，在ipilimumab治療中VISTA可以作為一種代償性抑制通路，未來(lái)可能成為一種克服潛在耐藥的途徑。

3.4.3 CTLA-4抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑

CTLA-4抑制劑可以促進(jìn)CRPC內(nèi)T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，但同時(shí)會(huì)誘導(dǎo)TIME內(nèi)PD-1和PD-L1的上調(diào)，從而導(dǎo)致單一藥物治療時(shí)出現(xiàn)適應(yīng)性抵抗。Subudhi等［38］研究表明， CTLA-4抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑可以部分克服這種適應(yīng)性抵抗。Ipilimumab和納武利尤單抗（nivolumab）在AR-V7陽(yáng)性的CRPC患者亞組中進(jìn)行了試驗(yàn)，結(jié)果顯示，二者對(duì)表達(dá)AR-V7的CRPC有一定的療效，特別是那些有dMMR和高腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）的患者。Ahern等［39］研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB配體受體激活因子抑制劑與PD-1抑制劑及CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療的三聯(lián)療法可以增加腫瘤浸潤(rùn)的CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞的比例。這些研究為不同免疫方案聯(lián)合治療提供了新的思路。

3.5 治療性腫瘤疫苗Sipuleucel-T

Sipuleucel-T是首個(gè)獲批用于無(wú)癥狀或癥狀最輕微的CRPC患者的免疫治療性腫瘤疫苗，原理是收集患者的免疫細(xì)胞，將其處理后與前列腺酸性磷酸酶（prostatic acid phosphatase，PAP）抗原結(jié)合，然后重新注入患者體內(nèi)，通過(guò)刺激T淋巴細(xì)胞提高機(jī)體對(duì)癌細(xì)胞的免疫活性，識(shí)別和殺滅癌細(xì)胞［40］。Sipuleucel-T治療后可引起TIME的改變，導(dǎo)致腫瘤局部免疫細(xì)胞數(shù)目增加，主要是T淋巴細(xì)胞的增殖和活化，提高抗腫瘤療效［41］。IMPACT是一項(xiàng)評(píng)估Sipuleucel-T對(duì)無(wú)癥狀轉(zhuǎn)移性CRPC患者療效的研究，結(jié)果顯示通過(guò)Sipuleucel-T治療的患者，腫瘤微環(huán)境中的激活效應(yīng)使T淋巴細(xì)胞增加了3倍［42］。Pachynski等［43］研究表明，Sipuleucel-T聯(lián)合IL-7治療CRPC后，CD4+、CD8+、CD56+NK細(xì)胞顯著增加，為聯(lián)合治療指出了方向。

3.6 嵌合抗原受體-T（chimeric antigen receptor-T，CAR-T）細(xì)胞

CAR-T細(xì)胞是通過(guò)體外工程處理的自體細(xì)胞，是基因增強(qiáng)的T淋巴細(xì)胞。靶向CD-19的CAR-T細(xì)胞在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的成功應(yīng)用，給腫瘤患者帶來(lái)了希望［44］。CRPC患者的TIME中T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、PD-L1表達(dá)較少，導(dǎo)致免疫反應(yīng)有限。CAR-T能在腫瘤組織中產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，而不損傷正常組織。研究［45］表明，低劑量放療聯(lián)合NKG2D-CAR-T細(xì)胞可以增加到達(dá)腫瘤部位的CAR-T細(xì)胞數(shù)量，延長(zhǎng)CRPC患者的OS；CAR-NK92細(xì)胞能夠顯著殺傷表達(dá)前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）的CRPC細(xì)胞，抑制腫瘤生長(zhǎng)［46］；CAR-NK92聯(lián)合PD-L1抑制劑治療，PD-L1表達(dá)顯著增加，抑制腫瘤生長(zhǎng)［47］。在未來(lái)，通過(guò)CAR-T細(xì)胞強(qiáng)化修改和強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合治療模式，可能成為CRPC治療的有力武器。

3.7 溶瘤病毒（oncolytic virus，OVS）療法

OVS通過(guò)改變細(xì)胞因子環(huán)境和免疫細(xì)胞種類的多種機(jī)制來(lái)限制免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。在OVS感染后的腫瘤細(xì)胞中可以觀察到腫瘤相關(guān)抗原暴露和表位擴(kuò)散，進(jìn)而招募免疫細(xì)胞群，并將具有“非T淋巴細(xì)胞炎癥”表型的“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為具有“T淋巴細(xì)胞炎癥表型”的“熱”腫瘤。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞被殺死后“新抗原”的釋放和旁觀者殺傷效應(yīng)的結(jié)合也會(huì)“加熱”TIME，從而更好地對(duì)抗腫瘤免疫逃避［48-49］。盡管OVS治療CRPC仍處于發(fā)展階段，但未來(lái)的應(yīng)用前景仍然值得期待。

3.8 多腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly(ADPribose) polymerase，PARP］抑制劑

PARP抑制劑通過(guò)抑制PARP酶的功能，導(dǎo)致DNA損傷無(wú)法被修復(fù)，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。11.8%的CRPC患者攜帶DNA損傷修復(fù)（DNA damage repair，DDR）基因胚系突變，最常見(jiàn)的突變出現(xiàn)在BRCA1、BRCA2、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變（ataxia-telangiectasia mutated，ATM）和檢查點(diǎn)激酶2（checkpoint kinase 2，CHECK2）基因上，這一亞型患者對(duì)PARP抑制劑敏感性較高。研究［50-51］表明，PARP抑制劑治療CRPC可以上調(diào)PD-L1表達(dá)；奧拉帕利聯(lián)合PD-L1抑制劑度伐利尤單抗（durvalumab）治療時(shí)，PD-L1的表達(dá)顯著上調(diào)，同時(shí)可以促進(jìn)DC成熟，增強(qiáng)CD4+T、CD8+T淋巴細(xì)胞活性，增加TIME中IFN-γ的產(chǎn)生，提高抗腫瘤療效。未來(lái)的研究可以探索更為精準(zhǔn)的治療策略，擴(kuò)大PARP抑制劑的應(yīng)用范圍，并進(jìn)一步提高治療效果。

4 展望

盡管目前對(duì)于CRPC治療的研究重點(diǎn)在于化療、激素治療以及新型口服藥物等領(lǐng)域，但是TIME在CRPC治療中的潛在價(jià)值已經(jīng)引起了研究者們的注意。研究逐漸證明CRPC患者TIME的異質(zhì)性與治療效果的差異是密切相關(guān)的，因此結(jié)合TIME的治療策略可能是提高治療效果的途徑之一。新的免疫療法、細(xì)胞因子和靶向藥物的出現(xiàn)，為這一領(lǐng)域的研究提供了更多的機(jī)會(huì)。未來(lái)的研究可以深入了解TIME的組成和相互作用機(jī)制，將CRPC由免疫抑制的“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為免疫治療應(yīng)答的“熱”腫瘤，進(jìn)一步探索并開(kāi)發(fā)新的治療策略，并評(píng)估其在臨床上的可行性和安全 性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。