高尿酸血癥與2型糖尿病:從臨床視角到分子機(jī)制的研究進(jìn)展

張浩瀚，張亦涵，徐浣白

1.溫州醫(yī)科大學(xué) 第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 溫州 325035；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科，上海 200080

高尿酸血癥（hyperuricemia, HUA）是嘌呤代謝紊亂引起的代謝異常綜合征，其臨床特點(diǎn)為痛風(fēng)性急性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、痛風(fēng)石沉積、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形等，通常男性尿酸（uric acid,UA）濃度＞7 mg/dL（416 μmol/L），女性＞6 mg/dL即可診斷HUA[1]。2 型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2, T2DM）是一種慢性代謝性疾病，其臨床特點(diǎn)為高血糖、相對缺乏胰島素、胰島素抵抗（insulin resistance, IR）等[2]。T2DM多在35～40歲之后發(fā)病，占糖尿病患者90%以上[3]。臨床常發(fā)現(xiàn)HUA合并T2DM，筆者就HUA合并T2DM的臨床特征和分子機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 HUA合并T2DM的臨床特征

1.1 HUA合并T2DM的發(fā)病率 一項基于美國2007—2008年國家健康與營養(yǎng)調(diào)查中5 707名20歲及以上參與者的研究指出，約有26%的HUA患者合并T2DM，且目前HUA合并T2DM的發(fā)病率逐年增高[4]。一項Meta分析納入了8個前瞻性隊列研究，共納入32 016例受試者和2 930例T2DM事件，發(fā)現(xiàn)血清UA每增加1 mg/dL，T2DM的風(fēng)險就會增加6%[5]。一項歐洲癌癥與營養(yǎng)前瞻性調(diào)查（EPIC）-InterAct研究基于24 265名年齡在35～70歲之間的個體數(shù)據(jù)的分析同樣得出類似的結(jié)論：UA濃度每增加1 mg/dL，患T2DM的風(fēng)險就會增加20%[6]。綜上所述，HUA患者較易合并T2DM，且UA水平的增加促進(jìn)HUA合并T2DM的發(fā)生。

1.2 性別對HUA合并T2DM的影響 雖然HUA在男性中高發(fā)，但多數(shù)研究認(rèn)為女性更易發(fā)生HUA合并T2DM。在一項對88名無心血管疾病的非糖尿病患者的研究中，發(fā)現(xiàn)UA水平的升高與女性和肥胖患者的IR有關(guān)，而在非肥胖男性中沒有直接相關(guān)[7]。另一項包括37 296名首次檢查時無T2DM患者的隨訪也同樣證明了基線UA和HUA狀態(tài)的改變僅在女性中與T2DM風(fēng)險相關(guān)[8]。此結(jié)果同樣在一項糖尿病與痛風(fēng)風(fēng)險之間的關(guān)系的Meta分析中得到驗證：當(dāng)根據(jù)T2DM的性別分層時，發(fā)現(xiàn)了性別特異性關(guān)聯(lián)，僅在男性中觀察到負(fù)相關(guān)（RR=0.57，95%CI=0.43～0.77），而女性沒有（RR=0.96，95%CI=0.87～ 1.05）[9]，女性痛風(fēng)患者比男性患者更可能合并糖尿病（28%～39%vs.17%），且妊娠期糖尿病可能是女性絕經(jīng)前痛風(fēng)發(fā)作的易感因素[10]。綜上，多數(shù)研究認(rèn)為女性可能比男性有更高的HUA合并T2DM發(fā)病率，但性別對預(yù)后、治療等方面的影響仍需進(jìn)一步研究。

1.3 HUA合并T2DM的危險因素 一項隨訪了3 246例T2DM患者的研究表明，UA水平與基于糖尿病腎病的身體質(zhì)量指數(shù)、糖化血紅蛋白、總甘油三酯、總膽固醇、血尿素氮、血肌酐等相關(guān)[11]。腎旁和腎周脂肪厚度是T2DM腎功能障礙的獨(dú)立預(yù)測因子，可影響腎小球濾過率（glomerular filtration rate, GFR）、腎抵抗指數(shù)和UA水平[12]。腎周脂肪厚度和腎旁脂肪厚度隨UA水平的增加而增加（均P＜0.01）。這種關(guān)聯(lián)在男性、非肥胖患者和腎功能正常的患者中更強(qiáng)。在多因素分析中，調(diào)整混雜因素后，腎周脂肪厚度與UA水平獨(dú)立相關(guān)[13]。由此可知，腎旁和腎周脂肪厚度是HUA合并T2DM的危險因素。

1.4 HUA合并T2DM的并發(fā)癥和病死率 目前對HUA合并T2DM的并發(fā)癥的研究仍不多，但有研究指出HUA合并DM患者更容易發(fā)生腎臟損害，其低GFR發(fā)生率、蛋白尿發(fā)生率也更高[14]。此外，血脂異常、代謝綜合征在UA升高和T2DM患者中也更常見[15]。近些年發(fā)現(xiàn)T2DM患者發(fā)生UA不良后果的風(fēng)險較高。一項納入了8項前瞻性隊列研究、包括2 930例T2DM患者的系統(tǒng)綜述指出，血清UA每增加1 mg/dL，T2DM的發(fā)病率就增加6%[5]，但其結(jié)果仍需進(jìn)一步驗證。

2 HUA合并T2DM的分子機(jī)制

2.1 遺傳變異 目前有研究探索了遺傳變異在HUA合并T2DM中的作用，但尚無定論?，F(xiàn)有研究表明，尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體與胰島之間存在一定的聯(lián)系，尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體包括：尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1/溶質(zhì)載體家族22 成員12（URAT1/SLC22A12）、ATP結(jié)合盒亞家族G成員2/乳腺癌抵抗蛋白（ABCG2/BCRP），以及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9（GLUT9/SLC2A9）[1]。雖然GLUT9是一種尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體，但GLUT9在胰腺β細(xì)胞中的表達(dá)是特異性的，GLUT9的兩種變體（GLUT9a和GLUT9b）在小鼠胰島素瘤MIN6細(xì)胞、小鼠胰島和人胰島中均有表達(dá)[16]。一項研究對1 955 名高血壓個體進(jìn)行了50 萬個單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）全基因組基因分型分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清尿酸鹽與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC2A9之間存在關(guān)聯(lián)（P=2×10-15），并在兩個獨(dú)立隊列中得到驗證[17]。然而，也有研究顯示，SLC2A9基因109C/T 多態(tài)性9外顯子與中國山東沿海地區(qū)人群HUA和糖尿病無相關(guān)性[18]。另一項納入了237例HUA的研究檢測到SLC22A12 rs505802位點(diǎn)與UA（P=0.0018）有較強(qiáng)相關(guān)性，同時ABCG2 rs2231142位點(diǎn)檢測到與HUA（P=1.65×10-4）有較強(qiáng)相關(guān)性[19]。有研究提出，肥胖/T2DM中的全身性高尿酸血癥（systemic hyperuricemia, HyUA）是由黃嘌呤氧化還原酶（xanthine oxidoreductase, XOR）活性升高所促進(jìn)的，XOR是哺乳動物中UA的唯一來源，其可能是肥胖引起IR/血脂異常的發(fā)病機(jī)制[20]。現(xiàn)有的一項基于HUA小鼠模型的研究提出，Stk17β可能是HUA相關(guān)β細(xì)胞死亡的靶基因，這項研究提出高UA通過抑制胰島β細(xì)胞存活而加速糖尿病的發(fā)展，但卻并不導(dǎo)致糖尿病發(fā)生[21]。關(guān)于遺傳變異位點(diǎn)對HUA合并T2DM的影響，仍有待進(jìn)一步發(fā)掘。

2.2 免疫、炎癥相關(guān)機(jī)制 研究證明HUA、T2DM發(fā)病與免疫、炎癥均有相關(guān)性。一項基于小鼠的研 究[22]表明，UA增加了IR，胰島素釋放減少，通過不同的潛在致病因素最終導(dǎo)致T2DM的發(fā)生，其可能的機(jī)制是UA是一種促炎物質(zhì)，向小鼠輸注UA可增加TNF-α水平，并激活β細(xì)胞中的磷脂酶A2和核因子kappa輕鏈增強(qiáng)子。UA還激活小鼠的炎癥小體，導(dǎo)致胰島素敏感性降低[23]。同時，高血清UA水平可能導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞損傷，這些作用的機(jī)制是UA誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和β細(xì)胞內(nèi)的炎癥。UA還可刺激誘導(dǎo)一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）基因表達(dá)，導(dǎo)致一氧化氮（nitric oxide, NO）誘導(dǎo)的β細(xì)胞功能障礙[24]。此外，UA增強(qiáng)活性氧的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致胰島素基因表達(dá)所需的轉(zhuǎn)錄因子缺失，胰島素的產(chǎn)生和分泌減少[25]。伴有代謝障礙和IR的HUA小鼠顯示其體內(nèi)炎性巨噬細(xì)胞募集和循環(huán)促炎細(xì)胞因子水平升高[26]。

研究提出，IL-1β分泌核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain protein 3, NLRP3）炎癥小體在引發(fā)代謝性疾病的先天免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。一項研究指出，可溶性UA在巨噬細(xì)胞NLRP3炎癥小體的激活過程中發(fā)揮重要作用，從而導(dǎo)致高UA水平對T2DM患者的腎臟造成進(jìn)行性損傷，具體機(jī)制可能為UA直接激活近端小管細(xì)胞導(dǎo)致（C-X-C基序）配體12和高遷移率基團(tuán)盒-1釋放，加速巨噬細(xì)胞募集和M1表型[27]。尿酸鈉和焦磷酸鈣晶體激活巨噬細(xì)胞分別介導(dǎo)痛風(fēng)和假性痛風(fēng)發(fā)作期間白細(xì)胞介素（IL）-1β依賴性炎癥，GLUT1介導(dǎo)的葡萄糖攝取在尿酸鈉和焦磷酸鈣晶體誘導(dǎo)的炎癥性IL-1β反應(yīng)中可能起重要作 用[28]。此外，有研究提出中草藥冬凌草的主要活性成分冬凌草甲素是NLRP3炎癥小體的特異性共價抑制劑，具有抗炎活性，參與多種慢性炎癥驅(qū)動的人類疾病，尤其是HUA、T2DM，從而起到預(yù)防或治療作用[29]。綜上所述，這些研究提出HUA可能通過激活NLRP3炎性小體、促進(jìn)趨化因子等途徑，對T2DM的進(jìn)展起調(diào)節(jié)作用。

2.3 涉及的信號通路

2.3.1 PI3K/Akt信號通路：HUA在體內(nèi)外均有誘導(dǎo)IR的作用。視黃醇結(jié)合蛋白4 可能通過抑制IRS/PI3K/Akt磷酸化參與HUA誘導(dǎo)的IR，從而導(dǎo)致T2DM的發(fā)生[30]。HUA誘導(dǎo)的肝巨噬細(xì)胞葡萄糖不耐受可通過IRS2-蛋白酶體降解來損傷胰島素信號通路，從而導(dǎo)致IR，具體機(jī)制為：HUA抑制肝巨噬細(xì)胞GLUT4的核轉(zhuǎn)運(yùn)并促進(jìn)巨噬細(xì)胞的葡萄糖攝取，此外，HUA介導(dǎo)的IRS2蛋白質(zhì)降解破壞了巨噬細(xì)胞中的PI3K/AKT/AS160信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，且激活巨噬細(xì)胞的AMPK/mTOR信號通路[26]。在內(nèi)皮細(xì)胞中，高UA水平會降低NO的產(chǎn)生，增加精氨酸酶活性，抑制胰島素刺激的PKB （Akt）和eNOS磷酸化[31]。對于在HUA合并T2DM患者中影響此信號通路的藥物的研究尚不多，一項對T2DM小鼠模型的研究提出恩格列凈治療通過AMPK/AKT/CREB信號通路上調(diào)ABCG2在減弱HUA中發(fā)揮了重要作用[32]，更具體的機(jī)制以及藥物仍需進(jìn)一步研究。

2.3.2 NF-κB信號通路：目前有研究證明NF-κB信號與HUA、T2DM的發(fā)病機(jī)制極其密切。其可能的機(jī)制為：在體外用UA浸潤處理β細(xì)胞，通過IκBα磷酸化激活NF-κB信號通路，導(dǎo)致iNOS表達(dá)上調(diào)和NO過量產(chǎn)生[33]。HUA通過NF-κB-iNOS-NO信號通路導(dǎo)致β細(xì)胞損傷，其可能通過增強(qiáng)肌筋膜性纖維肉瘤癌基因家族A（MafA）蛋白的降解來抑制胰島素分泌[33]。炎癥敏感的核因子NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）通路可能與T2DM患者的肌肉萎縮有關(guān)[34]。同時，有研究表明慢性炎癥與通過JAK-STAT和NF-κB信號通路產(chǎn)生高水平的促炎細(xì)胞因子有關(guān)[35]。因此，我們推測其通過此機(jī)制，引起炎癥的發(fā)生，從而促進(jìn)HUA合并T2DM的進(jìn)展。

對于可影響NF-κB的信號通路的藥物，有研究提出姜黃素可顯著抑制尿酸鈉刺激的人單核細(xì)胞白血病細(xì)胞系（THP-1）來源的巨噬細(xì)胞IκBα的降解，從而激活NF-κB信號通路，以及NF-κB下游炎癥因子IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子、環(huán)氧化酶-2、前列腺素E2的表達(dá)水平[36]。另有研究提出，許多NF-κB調(diào)控的下游基因可被青蒿素及其衍生物下調(diào)，如細(xì)胞因子、趨化因子和免疫受體，這些因子調(diào)控免疫細(xì)胞分化、凋亡基因、增殖調(diào)節(jié)基因、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基因和抗氧化應(yīng)激反應(yīng)基因，因此青蒿素可用于治療HUA、T2DM等疾病[38-39]，但新型的藥物仍需進(jìn)一步研究。

3 結(jié)論和展望

綜上所述，HUA合并T2DM患者更容易發(fā)生腎功能損害等并發(fā)癥，同時死亡風(fēng)險增加；女性相比男性更易發(fā)生HUA合并T2DM；腎旁和腎周脂肪厚度等都是HUA合并T2DM的危險因素。而HUA促進(jìn)T2DM發(fā)病及導(dǎo)致死亡風(fēng)險增加的分子機(jī)制可能是通過遺傳變異、IL-1β介導(dǎo)的NLRP3炎癥小體等相關(guān)免疫炎癥機(jī)制，且其可能參與NF-κB信號通路、PI3K/AKT信號通路等影響疾病的發(fā)生，但其機(jī)制仍需進(jìn)一步研究和探索。因此，未來可基于炎癥、免疫角度，發(fā)掘新型分子靶向位點(diǎn)，研發(fā)新的藥物以治療HUA引起的IR和T2DM。