鄧紫薇,舒遠(yuǎn)路,史志華,王晉,鄧曄,仇成鳳,,王宏強(qiáng),段振興,嚴(yán)妍
1 湖南醫(yī)藥學(xué)院總醫(yī)院臨床藥學(xué)研究室,湖南 懷化 418000;2 懷化市循證醫(yī)學(xué)與臨床研究中心;3 湖南醫(yī)藥學(xué)院總醫(yī)院感染科;4 湖南醫(yī)藥學(xué)院總醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室;5 湖南醫(yī)藥學(xué)院公共衛(wèi)生與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院
社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)是老年患者常見的一種嚴(yán)重感染性疾病,病死率較高[1-2],臨床經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療對CAP 患者至關(guān)重要[3]。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物是CAP 患者主要的抗菌治療藥物,通過抑制細(xì)菌肽聚糖交聯(lián)的轉(zhuǎn)肽酶,誘導(dǎo)細(xì)菌裂解。CAP 主要包括青霉素類、頭孢菌素類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類和碳青霉烯類及其衍生物,但其臨床療效受多種因素影響,如配伍方案[4]、依從性和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。白蛋白(albumin,ALB)作為主要的轉(zhuǎn)運(yùn)載體[5],參與藥物的藥代動力學(xué)[6],并影響臨床療效[7-8]。文獻(xiàn)[9-10]報道,伴有低白蛋白血癥的CAP 患者進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房治療的風(fēng)險更高,并可迅速發(fā)展為菌血癥,其原因之一為低白蛋白血癥患者的抗菌藥物(如替考拉寧、氨曲南、夫西地酸、達(dá)托霉素)的表觀分布容積和清除率增加[6]。然而,在老年CAP 患者中,血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物療效間的關(guān)系尚未明確。因此,我們分析了患者入院時血清ALB 水平與老年CAP β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的相關(guān)性,觀察其預(yù)測閾值、預(yù)測效能,現(xiàn)將結(jié)果報告如下。
1.1 臨床資料 選取2020年5—9月湖南醫(yī)藥學(xué)院總醫(yī)院收治的老年CAP 患者86 例,男64 例、女22例,年齡60~100(71.3± 8.6)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①首次診斷為CAP,CAP 診斷符合《2019年成人社區(qū)獲得性肺炎診療指南》[11];②年齡≥60 歲,性別不限;③給予親水性β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療,包括青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯類等。排除標(biāo)準(zhǔn):①拒絕簽署知情同意書;②人類免疫缺陷病毒感染/艾滋病患者(HIV/AIDS)或長期使用免疫抑制劑者;③長期住在養(yǎng)老院的患者。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會批準(zhǔn)(KY-202001301)。
1.2 血清ALB 檢測及分組 采集患者入院當(dāng)天的血清,采用全自動生化儀(貝克曼庫爾特AU5832)測定血清ALB 水平,并依據(jù)文獻(xiàn)[12-13]進(jìn)行四分位數(shù)分組,分別為Q1組、Q2組、Q3組和Q4組。
1.3 各組患者療效評價 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[14]分為顯效和無效,計算治療顯效率。其中顯效定義為臨床治愈(即患者的感染跡象消失)和/或病原微生物根除(即未再培養(yǎng)出病原體),無效定義為除顯效以外的其他臨床結(jié)局。治療顯效率=顯效患者數(shù)/總體患者數(shù)×100%。
1.4 各組患者一般資料收集 收集各組CAP 患者的人口學(xué)信息,包括年齡、性別、合并癥[糖尿病、冠心病、慢性腎病、腦血管疾病、腫瘤和慢性阻塞性肺疾 ?。–hronic obstructive pulmonary disease,COPD)]、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[入院當(dāng)天檢測的白細(xì)胞計數(shù)(White blood cell count,WBC)、中性粒細(xì)胞計數(shù)(Neutrophil Count,NC)、降鈣素原(Procalcitonin,PCT)、C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、肌酐(Creatinine,Cre)和肌酐清除率(Creatinine clearance,CrCl)]、臨床病情嚴(yán)重程度指標(biāo)(CURB-65評分)。
1.5 老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的相關(guān)性分析 根據(jù)之前的隨機(jī)對照研究[15]結(jié)果,血清ALB 水平≤25 g/L 與療效獨(dú)立相關(guān),因此以Q1 組作為參考組,采用單因素logistic回歸模型分析老年CAP患者血清ALB水平(分類變量)與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的相關(guān)性。以單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計學(xué)差異的變量并加入年齡、性別作為混雜因素,調(diào)整混雜因素后,采用多變量logistic 回歸模型分析老年CAP 患者血清ALB 水平(分類變量)與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的相關(guān)性。
1.6 老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的閾值效應(yīng)分析 采用限制性立方樣條(Restricted cubic spline,RCS)模型分析老年CAP 患者血清ALB 水平(連續(xù)變量)與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險之間的關(guān)系,評估β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的閾值。以閾值為劃分依據(jù),采用分層多因素logistic 回歸分析法,分析老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的閾值效應(yīng),觀察老年CAP患者血清ALB水平每變化1倍標(biāo)準(zhǔn)差(Per-SD)時,β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效的風(fēng)險變化情況。
1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用R3.4.1統(tǒng)計軟件。計量資料呈正態(tài)分布時以±s表示,比較用t檢驗(yàn)或單因素方差分析;計量資料呈非正態(tài)分布時以中位數(shù)[M(P25,P75)]表示,兩兩比較用Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn);計數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
86 例CAP 患者的血清ALB 水平為(29.0±5.1)g/L,其中Q1組23例患者血清ALB水平≤25.0 g/L、Q2 組21 例患者血清ALB 水平為25.1~28.9 g/L、Q3 組21 例患者血清ALB 水平為29.0~32.3 g/L、Q4組21例患者血清ALB水平≥32.4 g/L。
2.1 各組患者治療顯效率比較 86 例CAP 患者接受β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療后,59 例(68.60%)治療顯效,27 例(31.40%)治療無效,其中Q1 組、Q2組、Q3 組、Q4 組治療顯效率分別為39.13%、76.19%、71.43%、91.48%。
2.2 各組患者一般資料比較 Q1 組23 例患者中,男性17 例、女性6 例,年齡(70.5± 9.7)歲,有糖尿病史5例、冠心病史6例、慢性腎病史2例、腦血管疾病史3 例、腫瘤史4 例和COPD 史4 例,WBC 為8.9(6.5,13.3)×109/L,NC 為88.2(83.7,91.3)×109/L,PCT 為0.3(0.1,3.9)μg/L,CRP 為74.4(34.9,123.6)mg/L,Cre 為66.0(57.0,111.5)μmol/L,CrCI為68.0(57.2,110.9)mL/(min·1.73 m2),CURB-65評分為2(1,3)分;Q2 組21 例患者中,男性16 例、女性5 例,年齡(73.4± 10.4)歲,有糖尿病史3 例、冠心病史6例、慢性腎病史1例、腦血管疾病史1例、腫瘤史0 例和COPD 史5 例,WBC 為8.0(6.4,12.9)×109/L,NC 為83.3(81.2,86.2)×109/L,PCT 為0.3(0.1,1.1)μg/L,CRP 為77.0(22.5,111.4)mg/L,Cre 為79.0(60.0,109.0)μmol/L,CrCI 為61.2(51.1,83.1)mL/(min·1.73 m2),CURB-65 評分為2(2,2)分;Q3 組21 例患者中,男性15 例、女性6 例,年齡(169.1± 8.5)歲,有糖尿病史1 例、冠心病史8例、慢性腎病史0例、腦血管疾病史2例、腫瘤史1例和COPD史12例,WBC為8.9(5.3,11.5)×109/L,NC為83.4(77.4,87.2)×109/L,PCT 為0.1(0.1,1.0)μg/L,CRP 為75.3(34.1,142.9)mg/L,Cre 為68.0(58.0,87.0)μmol/L,CrCI 為51.4(43.3,80.7)mL/(min·1.73 m2),CURB-65 評分為2(1,2)分;Q4 組21 例患者中,男性16 例、女性5 例,年齡(69.4± 8.2)歲,有糖尿病史2 例、冠心病史8 例、慢性腎病史2 例、腦血管疾病史0 例、腫瘤史2 例和COPD 史11 例,WBC 為7.1(5.8,8.5)×109/L,NC 為76.1(74.1,86.4)×109/L,PCT 為 0.1(0.1,0.4)μg/L,CRP 為16.7(9.5,74.3)mg/L,Cre 為65.0(59.0,81.0)μmol/L,CrCI 為61.8(45.8,85.0)mL/(min·1.73 m2),CURB-65 評分為1(1,2)分;其中Q1 組患者有COPD 病史者比例低于其他各組(P<0.05),Q4 組患者NC 和CRP 水平低于其他各組(P均<0.05)。
2.3 老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的相關(guān)性 單因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示,老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險負(fù)相關(guān)[Q2 組OR(95%CI)為0.20(0.05~0.74),Q3 組OR(95%CI)為0.26(0.07~0.91),Q4 組OR(95%CI)為0.07(0.01~0.36),Pfor trend=0.006]。調(diào)整混雜因素后,多變量logistic 回歸分析結(jié)果顯示,老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險仍呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)[Q2 組OR(95%CI)為0.18(0.04~0.78),Q3 組OR(95%CI)為0.19(0.04~0.93),Q4 組OR(95%CI)為0.07(0.01~0.46),Pfor trend=0.019]。以上結(jié)果均提示,隨著老年CAP 患者血清ALB 水平增高,β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效的風(fēng)險降低(Pfor trend均<0.05)。
2.4 老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的閾值效應(yīng)分析結(jié)果 老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的RCS 模型見圖1。由圖1 可知,老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險間呈現(xiàn)明顯的L 形非線性關(guān)系,老年CAP 患者血清ALB 水平≤30 g/L 時OR 值下降趨勢明顯,而在老年CAP 患者血清ALB 水平>30 g/L 時OR 值則趨于平穩(wěn),因此老年CAP 患者接受β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的血清ALB 水平閾值為30 g/L。
圖1 老年CAP患者血清ALB水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的RCS模型
老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的閾值效應(yīng)分層多因素logistic回歸分析結(jié)果見表1。由表1可知,老年CAP患者血清ALB 水平≤30 g/L時,血清ALB 水平每增高1倍標(biāo)準(zhǔn)差(Per-SD),β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效的風(fēng)險降低82%[OR(95%CI)為0.18(0.04~0.58),P<0.05];老年CAP 患者血清ALB 水平>30 g/L,血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險間無顯著關(guān)聯(lián)(P>0.05)。
表1 老年CAP患者血清ALB水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的閾值效應(yīng)分層多因素logistic回歸分析結(jié)果
ALB 是肝臟合成的最豐富的蛋白之一,通常用于評估營養(yǎng)不良以及監(jiān)測機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)[16]。最近一些研究[17-18]開始關(guān)注ALB 在CAP 患者疾病進(jìn)展和預(yù)后中的作用,但有關(guān)CAP 患者ALB 水平與抗菌藥物療效之間的關(guān)系仍不清楚。本研究首次探討了老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物療效間的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清ALB 水平與治療無效風(fēng)險呈現(xiàn)L 型非線性關(guān)系,閾值為30 g/L,且隨著血清ALB 水平增高,治療無效風(fēng)險逐漸降低,并在超過30 g/L 后β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物療效無顯著性變化。
文獻(xiàn)[19-20]報道,血清ALB 水平與疾病抗感染效果有關(guān),但尚未有研究評估其與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物療效的關(guān)系。與親脂性抗菌藥物(大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素)相比,親水性抗菌藥物(β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、糖肽類)在血液中的波動更大。因此,評估親水性抗菌藥物的影響因素具有重要意義。ALB 結(jié)合率決定了β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的游離部分,而游離部分可通過生物膜擴(kuò)散到組織發(fā)揮生物活性作用,產(chǎn)生藥物作用。本研究為β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的治療機(jī)制提供了一些有益的線索。多因素logistic 回歸分析顯示,入院時血清ALB水平與老年CAP 患者β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物療效有顯著相關(guān)性。與低四分位數(shù)組相比,高四分位數(shù)組患者β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險逐漸降低。調(diào)整混雜因素后,結(jié)果一致,表明二者間的關(guān)系是穩(wěn)健的。推測可能的原因與以下兩個方面有關(guān):一是血清ALB 水平與毛細(xì)血管滲漏有關(guān)。ALB 是血漿中最主要的蛋白質(zhì)之一,具有調(diào)節(jié)血漿滲透壓以及維持血管壁完整性的功能。當(dāng)ALB 水平下降時,血管壁的滲透性增加,發(fā)生毛細(xì)血管滲漏,促進(jìn)親水性β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物從血管內(nèi)進(jìn)入外周組織。綜上,低ALB 水平可影響藥物在機(jī)體內(nèi)的分布、代謝和排泄,從而降低感染部位的藥物濃度,導(dǎo)致抗菌治療失敗。在替考拉寧和頭孢曲松的研究中已經(jīng)得到了證實(shí)。
文獻(xiàn)[17-18]報道,入院ALB 水平低于30 g/L 的CAP患者不良預(yù)后結(jié)局的風(fēng)險顯著增加。本研究進(jìn)一步使用了限制性立方樣條模型分析顯示,血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險之間存在非線性的劑量-反應(yīng)關(guān)系。隨著血清ALB 水平升高,無效風(fēng)險逐漸下降,當(dāng)上升至約30 g/L 后,無效風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能解釋了不良預(yù)后的原因。因此,對于接受β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療的老年CAP 患者,血清ALB 水平超過30 g/L 可能被認(rèn)為是安全的。
綜上所述,老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。老年CAP患者接受β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效風(fēng)險的血清ALB 水平閾值為30 g/L,當(dāng)老年CAP 患者血清ALB 水平≤30 g/L時,β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效的風(fēng)險較高。具體而言,老年CAP 患者的ALB 水平低于30 g/L 時,抗菌效果不佳;而ALB 水平高于30 g/L時,不影響抗菌效果。建議臨床醫(yī)師應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注血清ALB 水平低于30 g/L 的老年CAP 患者,及時采取干預(yù)措施,制定出最適合患者的個性化治療方案。