非奈利酮治療慢性腎臟疾病作用機制研究進展

廖文建，羅雍航，陳秋宇，鐘莉萍，蘇勇

1 廣東醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，廣東湛江524023；2 廣東醫(yī)科大學附屬陽江醫(yī)院腎內科

糖尿病是全球慢性腎臟病（CKD）的主要病因。目前，約36%的糖尿病患者存在不同程度的白蛋白尿和腎小球濾過率降低，而白蛋白尿和腎小球濾過率降低與心血管病死率、心力衰竭發(fā)生風險獨立相關［1］。鈉—葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）和腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)阻滯劑作為治療2型糖尿病腎病的主力藥物，雖然能夠減少尿蛋白并延緩腎臟疾病進展，但腎衰竭及心血管疾病死亡的風險仍持續(xù)存在［2］。鹽皮質激素受體（MR）屬于類固醇激素受體，是激活細胞內受體和核轉錄因子的核受體亞家族。腎臟MR過度激活通過介導促炎因子及促纖維化因子如腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β和轉化生長因子β1的產生和蛋白激酶1、轉錄因子核因子κB、激活蛋白1等信號蛋白的表達增加，促進組織炎癥和纖維化［3。此外，MR還可誘導活性氧生成，進一步激活心臟中鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ，從而介導左心室重構［4］。最近，高選擇性非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）已被開發(fā)出來，包括非奈利酮、艾沙利酮、阿帕利酮等，其中非奈利酮是全球首個用于2型糖尿病腎病治療的非甾體MRA［5］。非奈利酮對MR具有高選擇性、高親和力，且相關不良反應極少［6］，它不僅能延緩CKD進展，還可減少心血管并發(fā)癥［7］。目前國內外指南均推薦使用非奈利酮來降低白蛋白尿、延緩腎病進展及降低心血管風險，可使心腎雙重獲益［8］。現就非奈利酮的腎臟作用機制相關研究進行綜述，為臨床應用非奈利酮干預腎臟疾病提供證據。

1 抗炎和抗纖維化

腎纖維化是各種類型慢性腎衰竭最終共同的病理學特征，其特點是細胞外基質過度沉積替代正常腎實質，導致腎功能進行性喪失。醛固酮的促纖維化作用和MRA的抗纖維化作用早期在心腦血管疾病相關研究中已經被認識［9］，但MR激活對免疫細胞和炎癥的直接作用直到近十年才被發(fā)現。現有證據表明，在開始透析之前，很多患者體內炎癥標志物升高［10］。MR能夠在醛固酮敏感性遠端腎單位外的腎細胞中表達，如血管細胞、足細胞、成纖維細胞和炎癥細胞，這些細胞很少與MR共表達皮質類固11β-脫氫酶同工酶2，導致皮質醇過度激活MR，成為驅動糖尿病腎病的病理生理機制［11-12］。MR還能引起心臟和腎臟中的輔助T淋巴細胞17極化，并降低調節(jié)性T淋巴細胞的豐度，從而誘導心臟、腎臟纖維化和炎癥［13］。除了體內尿毒癥毒素蓄積發(fā)揮作用外，MR的過度激活還可導致活性氧增加、炎癥和纖維化，也是CKD進展及心血管疾病發(fā)生的關鍵驅動因素［14］。因此，早期減輕炎癥和纖維化被認為是MRA干預CKD進展的關鍵機制之一。MR誘導腎臟炎癥和纖維化的機制尚未完全闡明，但有研究表明，接受醛固酮大鼠的炎癥和纖維化改變與骨橋蛋白、單核細胞趨化蛋白1、白細胞介素6和白細胞介素1β上調相關，而這些在使用依普利酮的大鼠中表達顯著減少［15］。與甾體類MRA相比，非奈利酮由于結構特殊性表現出顯著不同的結合模式，這種特異的結合對轉錄輔因子募集至關重要。非奈利酮可通過抑制轉錄輔助因子招募，減少促炎和促纖維化基因表達，導致腎小管間質和腎小球膠原沉積及巨噬細胞浸潤減少，從而抑制腎小管間質纖維化［16］。在體內存在醛固酮時，非奈利酮對醛固酮誘導MR輔助因子結合的抑制作用明顯強于依普利酮，并且只有非奈利酮可作為反向激動劑，阻止募集的輔激活劑［17］。即使不存在醛固酮的情況下，非奈利酮的選擇性MR調節(jié)模式也能夠阻斷有害基因活化，并且可能比經典的甾體拮抗劑更具有優(yōu)勢。研究顯示，非甾體MRA對腎小球損傷、腎小管間質纖維化的抑制作用優(yōu)于甾體類MRA，同時具有保護線粒體功能，降低氧化應激和炎癥細胞因子水平，從而減輕心臟和腎臟損傷［18］。還有研究表明，非奈利酮能顯著降低CKD患者心房顫動或撲動的發(fā)生率［19-20］。

2 減少蛋白尿

蛋白尿是導致腎臟疾病進展的獨立危險因素，通過誘導系膜和腎小管毒性及激活內源性腎臟和全身炎癥途徑而成為疾病進展的主要驅動因素［21］。藥理學試驗表明，醛固酮對出球小動脈的收縮作用大于入球小動脈，引起腎小球內高濾過，進而導致蛋白尿。醛固酮對內皮細胞功能也有一定影響，通過改變腎小球基膜的通透性引起微量白蛋白尿，參與了尿蛋白發(fā)生、發(fā)展［22］。在糖尿病腎病中，雖然早期使用腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）阻滯劑至關重要，但長期服用ACEI/ARB會導致醛固酮水平上升（即“醛固酮逃逸現象”），進一步通過誘導炎癥、纖維化和腎組織壞死而成為腎損傷的介導因子［23］。

醛固酮和MR信號通路通過多種機制在體外和體內觸發(fā)足細胞損傷，導致腎小球濾過屏障受損，是蛋白尿的另一致病機制［24］。因而，在阻斷血管緊張素Ⅱ作用的同時阻斷MR則會有更好的治療效果，不依賴于血管緊張素Ⅱ而減輕蛋白尿，保護腎功能。有學者通過大鼠模型研究觀察到非奈利酮可以防止白蛋白尿的進一步增加［25］，但不能逆轉治療前的尿白蛋白排泄率水平。國外有多項研究顯示，非奈利酮可以通過減輕氧化應激從而減少CKD患者的蛋白尿，并且高鉀血癥發(fā)生風險較低［26］?，F有的RAAS阻滯劑和SGLT2i治療基礎上添加新型MRA，可明顯減少蛋白尿，并且可能提供額外的腎臟和心血管保護［23，27］。

3 逆轉腎臟內皮功能障礙

內皮細胞是調節(jié)和維持正常腎功能的重要成分，其最重要的功能之一是分泌一氧化氮（NO）。NO是一種相對不穩(wěn)定的雙原子自由基，參與平滑肌細胞中由環(huán)磷酸鳥苷介導的血管舒張、炎癥和免疫反應［28］。眾所周知，血管內皮特別容易受到氧化應激的影響，并且氧化應激在CKD進展中起關鍵作用，而NO被認為是直接參與氧化應激、介導腎病發(fā)病的關鍵分子［29］。NO與活性氧之間的關系是雙向的，內皮細胞中低水平的NO會誘導抗氧化基因表達并保護腎內皮細胞和系膜細胞免于凋亡和纖維化；另一方面，活性氧水平增加通過抑制或解偶聯NO合酶來減少內皮源性NO的產生。CKD患者出現內皮功能障礙的主要機制有三個方面。第一，腎臟中NO合成受抑制導致NO生物利用度降低和活性氧物質產生增加，而NO與超氧化物的反應產生過氧亞硝酸鹽，使誘導血管舒張能力喪失，引起腎內皮功能障礙和血管阻力增加，加速腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展［30］。第二，高血糖通過增加活性氧水平促進氧化應激，并通過增加蛋白激酶C、核因子κB表達和晚期糖基化終末產物激活促炎信號轉導通路，引起腎小球內皮功能障礙和結構損傷［31］。第三，尿毒癥毒素蓄積，介導低密度脂蛋白和高密度脂蛋白翻譯后修飾，誘導NO合酶解偶聯，內皮活性氧產生增加［32］。

研究顯示，醛固酮可導致內皮功能障礙和腎臟疾病的進展，它依賴于MR誘導血管功能障礙和重塑、活性氧生成增加和炎癥反應［33］。研究表明，平滑肌細胞特異性MR基因缺失可預防胰島素抵抗引起的腎功能損害和結構損傷，這種作用與氧化應激減少有關，可阻止內皮素B受體磺酸修飾，導致內皮素B受體信號轉導效率低下和內皮NO合酶激活缺陷［34］。目前螺內酯和依普利酮等甾體類MRA已被證實能夠通過減輕內皮功能障礙和氧化應激從而延緩CKD進展［35］。一項CKD大鼠模型實驗表明，非奈利酮可通過提高血管和腎臟超氧化物歧化酶活性，提高NO的生物利用度，降低超氧陰離子水平，逆轉內皮功能障礙［25］。

4 調控血壓

多數CKD患者合并高血壓，且調控血壓是治療CKD的關鍵之一。由于各種原因，許多CKD患者應用三種或以上藥物后血壓仍控制不夠理想。醛固酮作為鹽皮質激素代表之一，除了增加鈉重吸收、增加腎單位遠端小管的被動水重吸收導致高血壓外，還能激活MR使血管內膠原堆積、纖維化，引起血管硬化、血管順應性下降［36］，最終導致血壓升高。MR相關高血壓也可能是高血壓難以控制的潛在原因。

近年來，醛固酮成為治療高血壓的靶點，高選擇性MRA不僅通過作用于集合管主細胞減輕水鈉潴留，還可防止醛固酮激活MR，從而有助于抑制纖維化和炎癥反應［37］。與螺內酯和依普利酮相比，新型MRA對鹽皮質激素具有高效性和選擇性，因此高鉀血癥、男性乳房發(fā)育、閉經和陽痿的發(fā)生風險較低［38］。臨床試驗證明，無論是使用非甾體MRA作為單藥治療還是輔助治療，其降壓效果比較明顯，其中以艾沙利酮和ocedurenone降壓作用較強［39-40］。雖然非奈利酮降壓作用溫和，但延緩CKD患者腎功能惡化的效果顯著。未來醛固酮靶向治療藥物還包括高選擇性醛固酮合成酶抑制劑、反義寡核苷酸和RNA干擾寡核苷酸等［41］，這類藥物正處于開發(fā)研究中，有望成為治療CKD合并高血壓的新選擇。

5 改善脂代謝參數水平

肥胖既是代謝綜合征的一個獨立疾病，又是引起CKD進展的重要危險因素。有證據表明，肥胖指標上升（如身體質量指數和腰圍）與腎小球濾過率下降獨立相關［42］。脂肪組織本身產生醛固酮，作用于MR促進脂肪細胞的成熟和功能障礙性分化，引起促炎脂肪因子包括單核細胞趨化蛋白1、腫瘤壞死因子α及白介素6的產生增加和胰島素抵抗［43］。肥胖可通過誘導合成具有腎毒性潛力的各種脂肪組織細胞因子直接引起腎損傷，還會增加糖尿病和高血壓發(fā)生風險，間接引起腎損傷［44］。有研究表明，醛固酮與肥胖患者的炎癥細胞計數和代謝失調有關［44］。一項關于代謝綜合征的大鼠模型研究顯示，短期和長期阻斷MR不僅能通過提高NO利用度來增加心肌灌注、降低氧化應激、改善左心室結構和功能，還能顯著減少蛋白尿和中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白水平，治療代謝綜合征相關腎?。?5］。因此，在CKD合并肥胖患者中，應用非奈利酮可直接或間接使腎臟獲益，減少心血管并發(fā)癥發(fā)生率。

綜上所述，非奈利酮是首個被證實具有心腎雙重獲益的新型MRA。在已有標準治療方案中添加非奈利酮能夠通過抗炎和抗纖維化、減輕蛋白尿、逆轉內皮功能障礙、調控血壓及改善代謝參數等多重機制來延緩腎臟疾病的進展并減少心血管事件的發(fā)生率，并且對血鉀影響小，無性激素相關不良反應，有望成為延緩腎臟疾病進展的新手段。未來還需要繼續(xù)闡明非奈利酮對腎臟的作用機制，同時非奈利酮聯合用藥的潛在益處和風險也需要進一步探索和評估。