常 鳴,林雄世,王雙勇

角膜是眼前段透明的外層結(jié)構(gòu),由高密度的神經(jīng)組織支配。在角膜神經(jīng)支配過(guò)程中,三叉神經(jīng)節(jié)起源的角膜神經(jīng)穿過(guò)上皮層和基質(zhì)層中不同類(lèi)型的角膜細(xì)胞。角膜基質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞等多種細(xì)胞和角膜神經(jīng)之間發(fā)生密切的相互作用,共同維持角膜微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。此外,角膜神經(jīng)參與許多眼表疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。角膜神經(jīng)釋放多種活性肽物質(zhì),參與調(diào)控角膜感覺(jué)、維持上皮完整性和增殖、促進(jìn)傷口愈合及調(diào)控角膜局部炎癥和免疫反應(yīng)等。本文對(duì)角膜神經(jīng)在眼表微環(huán)境調(diào)控作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,為角膜神經(jīng)相關(guān)疾病的研究及治療提供新的思路。

?KEYWORDS：corneal nerve; ocular surface microenvironment; corneal neovascularization; neurogenic inflammation; wound healing

0 引言

角膜是一種無(wú)血管卻富含神經(jīng)纖維的透明組織,是體內(nèi)神經(jīng)纖維分布密度最高的組織之一[1]。角膜神經(jīng)纖維源于三叉神經(jīng)節(jié)的眼支,在角膜緣處脫髓鞘[2],并進(jìn)入角膜基質(zhì)層形成基質(zhì)神經(jīng)叢,隨后繼續(xù)向前移行,形成上皮下神經(jīng)叢和/或基底神經(jīng)叢[3]。解剖學(xué)上,角膜神經(jīng)和角膜細(xì)胞(包括角膜緣干細(xì)胞、上皮細(xì)胞和角膜細(xì)胞)之間的緊密接觸決定了它們之間在生理和病理方面的密切關(guān)系[4]。角膜神經(jīng)在調(diào)節(jié)角膜感覺(jué)、維持上皮完整性和增殖、傷口愈合以及角膜局部炎癥和免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[5]。角膜神經(jīng)釋放活性肽物質(zhì),如神經(jīng)肽P物質(zhì)(SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)等,參與調(diào)控眼表局部微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[6]。本文就角膜神經(jīng)在調(diào)控眼表微環(huán)境的功能方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 角膜神經(jīng)與免疫赦免交感性丟失

角膜組織無(wú)血管及淋巴管分布,且表達(dá)免疫抑制因子及Fas配體,抑制免疫細(xì)胞激活,并誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡,從而使其在免疫學(xué)上處于相對(duì)“免疫赦免”狀態(tài)[7]。因此,相比較其他器官移植,首次原位角膜移植排斥反應(yīng)發(fā)生率較低。然而,奇怪的是,首次原位角膜移植后,對(duì)側(cè)眼角膜移植排斥反應(yīng)的發(fā)生率增加2倍,這種現(xiàn)象稱(chēng)為“免疫赦免交感性丟失”(sympathetic loss of immune privilege,SLIP)[8]。Paunicka等[9]研究發(fā)現(xiàn),角膜感覺(jué)神經(jīng)來(lái)源的神經(jīng)肽SP參與SLIP的發(fā)生。初次角膜移植眼的手術(shù)操作,導(dǎo)致對(duì)側(cè)眼感覺(jué)神經(jīng)末梢SP的釋放,SP抑制α-MSH(一種遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)抑制因子)表達(dá)及CD4+CD25+Treg的形成。此外,SP促進(jìn)CD11c+樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)轉(zhuǎn)化為反向抑制細(xì)胞(contrasuppressor,CS),CS進(jìn)而抑制CD8+Treg表達(dá)CD103和IFN-γR,從而抑制CD8+Treg介導(dǎo)的前房相關(guān)免疫偏離(anterior chamber-associated immune deviation,ACAID)[10]。局部結(jié)膜下注射微量SP能夠模擬SLIP反應(yīng),而應(yīng)用SP受體拮抗劑Spantide Ⅱ能夠抑制SLIP,降低對(duì)側(cè)眼角膜移植排斥反應(yīng)的發(fā)生,進(jìn)一步提示角膜神經(jīng)參與病理因素誘導(dǎo)的SLIP[11]。

角膜感覺(jué)神經(jīng)除了介導(dǎo)雙眼角膜之間的SLIP,也可影響雙眼結(jié)膜的免疫耐受。盡管結(jié)膜含有豐富的血管、淋巴管系統(tǒng)及大量的免疫相關(guān)細(xì)胞,但結(jié)膜上皮細(xì)胞通過(guò)調(diào)控特異性Treg,維持生理狀態(tài)下相對(duì)的免疫耐受狀態(tài)。Guzmán等[12]報(bào)道,單眼角膜堿燒傷導(dǎo)致對(duì)側(cè)眼結(jié)膜免疫耐受的消失,進(jìn)一步研究證實(shí),堿燒傷眼通過(guò)瞬時(shí)受體電位香草醛1(transient receptor potential vanilloid1,TRPV1)信號(hào)通路促進(jìn)對(duì)側(cè)眼表神經(jīng)末梢SP釋放,依次活化結(jié)膜上皮細(xì)胞NF-κB通路,促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞(DC)的活化。然而,與正常對(duì)照組相比,對(duì)側(cè)眼結(jié)膜組織中TNF-α和IL-1β等促炎因子的表達(dá)無(wú)明顯變化,提示結(jié)膜免疫耐受的喪失與局部炎癥狀態(tài)無(wú)關(guān)。此外,特異性標(biāo)記抗原局部結(jié)膜下注射后追蹤研究顯示,雙眼角膜及結(jié)膜之間不存在免疫交聯(lián)的解剖結(jié)構(gòu),從而進(jìn)一步證實(shí)角膜感覺(jué)神經(jīng)介導(dǎo)雙眼角膜及結(jié)膜免疫赦免交感性丟失。

總而言之,感覺(jué)神經(jīng)纖維通過(guò)神經(jīng)反射弧將雙眼連接成一個(gè)相互作用、相互影響的功能單位。然而,如何通過(guò)調(diào)控TRPV1及SP等關(guān)鍵的調(diào)控因子提高角膜移植后植片的存活率,對(duì)于角膜移植及眼表其他組織移植的臨床意義重大,仍需要更深層次的探索詳細(xì)闡述其原理。

2 角膜神經(jīng)與角膜新生血管

神經(jīng)系統(tǒng)和血管系統(tǒng)相互伴行,通過(guò)相似且復(fù)雜的分支模式,呈網(wǎng)絡(luò)樣分布于機(jī)體組織器官,并且神經(jīng)系統(tǒng)和血管系統(tǒng)共用許多信號(hào)導(dǎo)向分子,如Neuropilin、Netrins、Slits、Semaphorins、Ephrins、Neurotrophins、HGF及VEGF等,精確地調(diào)控它們各自的發(fā)生、生長(zhǎng)和走行方向,這種解剖結(jié)構(gòu)及分子生物學(xué)基礎(chǔ)決定了它們?cè)谏砑安±頎顟B(tài)下互動(dòng)協(xié)作或相互調(diào)控[13]。既往研究發(fā)現(xiàn),脊索神經(jīng)元表達(dá)sFlt1,抑制局部VEGFaa-KDR通路介導(dǎo)的脊索旁血管網(wǎng)的出芽生長(zhǎng),從而調(diào)控脊索特殊的血管空間分布模式[14];視網(wǎng)膜神經(jīng)元通過(guò)表達(dá)VEGFR2中和局部VEGF信號(hào),抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層異常血管的形成[15]。由此可見(jiàn),機(jī)體神經(jīng)纖維參與調(diào)控組織器官特異性的血管生長(zhǎng)及分布模式。

角膜特異性的血管生長(zhǎng)與分布模式表現(xiàn)為角膜緣豐富的血管分支相互吻合,形成角膜緣血管網(wǎng),但角膜組織卻缺乏血管[16],即角膜“無(wú)血管”特性,它是維持角膜透明的基礎(chǔ),對(duì)于正常的視覺(jué)功能至關(guān)重要[17]。各種病理因素?fù)p害角膜三叉神經(jīng)纖維,造成神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜病變(neurotropic keratopathy,NK),此類(lèi)患者更容易發(fā)生角膜新生血管化,導(dǎo)致角膜“無(wú)血管”特性的喪失;電凝或手術(shù)切除小鼠三叉神經(jīng)節(jié),這種去神經(jīng)效應(yīng)刺激角膜新生血管的快速生長(zhǎng),同樣導(dǎo)致角膜“無(wú)血管”特性的丟失[18],提示角膜感覺(jué)神經(jīng)纖維參與維持角膜“無(wú)血管”特性,但其分子調(diào)控機(jī)制尚不清楚。

然而,在病理因素刺激下,受損的角膜感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)肽SP及CGRP等,促進(jìn)局部炎癥反應(yīng),從而促進(jìn)角膜新生血管(corneal neovascualrization,CNV)形成[19]。Barbariga等[20]研究發(fā)現(xiàn),CNV患者淚液SP表達(dá)明顯升高,且SP水平與CNV嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。另有研究利用Tac1-knockout(KO)小鼠模型進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),剝奪SP的表達(dá)能夠抑制CNV的形成,選擇性阻斷SP特異性受體NK1R,能夠明顯降低CNV及新生淋巴管的生成(分別減少33%和51%)[21]。

CGRP是一種來(lái)源于感覺(jué)神經(jīng)末梢的含有37個(gè)氨基酸的神經(jīng)肽。CGRP陽(yáng)性神經(jīng)纖維占整個(gè)三叉神經(jīng)節(jié)約31%及占角膜中央基底下神經(jīng)纖維的70%,角膜感覺(jué)神經(jīng)來(lái)源的CGRP呈現(xiàn)促血管生成作用[22-23]。將三叉神經(jīng)元和血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)共培養(yǎng),阻斷神經(jīng)元條件培養(yǎng)基中的CGRP信號(hào)通路導(dǎo)致VEC遷移和新生血管減少。結(jié)膜下注射CGRP拮抗劑CGRP8-37可減少CNV和淋巴管生成,伴隨中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減少,提示角膜感覺(jué)神經(jīng)通過(guò)釋放CGRP調(diào)控炎癥性CNV生長(zhǎng)[24]。

盡管角膜神經(jīng)來(lái)源的CGRP和SP呈現(xiàn)相似的促炎癥性CNV生長(zhǎng),但是它們?cè)谏窠?jīng)調(diào)節(jié)CNV生長(zhǎng)過(guò)程中的相互作用研究較少。SP和CGRP對(duì)于體外培養(yǎng)的肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)具有協(xié)同效應(yīng)[25]。將正常、非炎癥的三叉神經(jīng)元與VEC共培養(yǎng),阻斷培養(yǎng)體系中CGRP的信號(hào)通路則導(dǎo)致VEC活性降低,提示CGRP可能是生理狀態(tài)下的關(guān)鍵促血管生成因子。然而,CGRP拮抗劑CGRP8-37并不能阻斷SP誘導(dǎo)的血管生成,表明SP通路在調(diào)控CNV形成過(guò)程中獨(dú)立于CGRP通路。相反,使用NK1R拮抗劑Spantide Ⅰ阻斷SP通路,能夠抑制CGRP促VEC成管效應(yīng),提示CGRP的促血管生成作用可能部分通過(guò)SP/NK1R信號(hào)通路產(chǎn)生效應(yīng)[26]。

3 角膜神經(jīng)與角膜緣干細(xì)胞巢微環(huán)境

成體干細(xì)胞或組織特異性干細(xì)胞(adult stem cells,ASCs)定居于局部解剖結(jié)構(gòu)明顯不同且功能高度特異的巢結(jié)構(gòu)。ASCs巢整合并翻譯來(lái)自局部及遠(yuǎn)端位點(diǎn)的信號(hào),并特化為特定的巢微環(huán)境,以維持ASCs群自身靜止、活化及自我更新[27]。ASCs巢微環(huán)境受到精密的調(diào)控以維持宿主組織器官穩(wěn)態(tài)。近年研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)纖維網(wǎng)整合機(jī)體內(nèi)外環(huán)境信號(hào),通過(guò)釋放神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)肽小分子參與調(diào)控ASCs巢微環(huán)境,維持正常ASCs及腫瘤干細(xì)胞的增殖與分化[28]。角膜緣干細(xì)胞(limbal stem cells,LSCs)定位于角膜緣巢結(jié)構(gòu),來(lái)源于三叉神經(jīng)眼支的角膜感覺(jué)神經(jīng)纖維密集分布于此,這種解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)預(yù)示其在調(diào)控LSCs巢微環(huán)境中擔(dān)負(fù)重要功能。病毒感染、顱腦腫瘤或創(chuàng)傷及糖尿病等損傷三叉神經(jīng)纖維,引起神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜病變(neurotrophic keratopathy,NK),主要表現(xiàn)為L(zhǎng)SCs干性標(biāo)記降低、持續(xù)性上皮缺損,最終造成難治性致盲性眼病[29]。LSCs是角膜上皮細(xì)胞增殖的源泉,NK所發(fā)生的角膜上皮功能異常一定程度上反映了失神經(jīng)支配引起的LSCs生物學(xué)特性的變化。實(shí)驗(yàn)性電凝小鼠三叉神經(jīng)眼支造成角膜去感覺(jué)神經(jīng)支配,導(dǎo)致LSCs數(shù)量明顯減少,來(lái)源于去神經(jīng)角膜緣的干/祖細(xì)胞克隆形成率明顯降低[30]。上述研究報(bào)道提示,角膜感覺(jué)神經(jīng)纖維參與調(diào)控角膜緣巢微環(huán)境以維持LSCs的生物學(xué)特性,從而維持角膜上皮的更新穩(wěn)態(tài)和完整性。

然而,角膜感覺(jué)神經(jīng)如何調(diào)控LSCs的生物學(xué)特性?這其中的分子調(diào)控機(jī)制尚不清楚。Okada等[31]觀察角膜去三叉神經(jīng)小鼠發(fā)現(xiàn),去三叉神經(jīng)導(dǎo)致小鼠角膜上皮愈合受損及外周/角膜緣上皮細(xì)胞增殖降低,LSCs干性標(biāo)記表達(dá)降低;基因敲除TRPV4抑制LSCs干性標(biāo)記表達(dá),而利用病毒載體補(bǔ)充表達(dá)TRPV4能夠恢復(fù)去神經(jīng)引起的LSCs干性標(biāo)記的表達(dá)異常,提示角膜感覺(jué)神經(jīng)纖維可能通過(guò)TRPV4調(diào)控LSCs干性。最近研究發(fā)現(xiàn),三叉神經(jīng)節(jié)感覺(jué)神經(jīng)元通過(guò)釋放SP,上調(diào)角膜緣基底上皮細(xì)胞N-cadherin的表達(dá),而SP拮抗劑能夠抑制N-cadherin的表達(dá)上調(diào)。N-cadherin既是LSCs的特異性標(biāo)記,成簇表達(dá)于角膜緣基底上皮細(xì)胞,又是重要的黏附分子介導(dǎo)干細(xì)胞與巢成分間的相互作用[32]。此外,N-cadherin通過(guò)胞漿區(qū)結(jié)合β-catenin形成N-cadherin/β-catenin復(fù)合體,作為β-catenin的儲(chǔ)存庫(kù),調(diào)控胞漿中β-catenin水平,進(jìn)而影響Wnt/β-catenin通路靶基因的表達(dá)[33]。N-cadherin與β-catenin共存于許多神經(jīng)干細(xì)胞巢,協(xié)同調(diào)控神經(jīng)干/祖細(xì)胞的自我更新與分化[34];shRNA干擾N-cadherin的表達(dá),引起Wnt/β-catenin信號(hào)下調(diào),導(dǎo)致鼠腦皮質(zhì)神經(jīng)干細(xì)胞干性丟失和過(guò)早分化[35]。由此推測(cè),SP/N-cadherin/β-catenin通路可能作為角膜感覺(jué)神經(jīng)調(diào)控LSCs或LSCs巢微環(huán)境的潛在靶向分子信號(hào)通路。

值得注意的是,角膜感覺(jué)神經(jīng)可能參與病理因素引起的“LSCs交感性損傷”。Liu等[36]研究發(fā)現(xiàn),單眼單純皰疹病毒性角膜炎(herpes simplex keratitis,HSK)和帶狀皰疹病毒性角膜炎(herpes zoster keratitis,HZK)導(dǎo)致對(duì)側(cè)眼角膜上皮層變薄,LSCs巢結(jié)構(gòu)異常,而且對(duì)側(cè)眼LSCs及巢結(jié)構(gòu)的異常或損傷與角膜神經(jīng)纖維的改變明顯相關(guān)。從而提示,角膜感覺(jué)神經(jīng)不僅介導(dǎo)損傷刺激誘導(dǎo)的SLIP,同時(shí)可能參與病理因素引起的LSCs交感性損傷。

4 角膜神經(jīng)與神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)

角膜神經(jīng)源性炎癥(neurogenic inflammation,NI)是指?jìng)π源碳p害角膜神經(jīng),導(dǎo)致神經(jīng)分泌因子或神經(jīng)肽的釋放,引起局部血管擴(kuò)張及通透性增加,致血-組織屏障破壞、角膜水腫和白細(xì)胞募集和激活[37]。盡管NI最初的啟動(dòng)是有益的,可以刺激免疫反應(yīng)和對(duì)抗感染。然而,長(zhǎng)時(shí)間和/或過(guò)度的反應(yīng)導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥狀態(tài),進(jìn)而引起過(guò)度的炎癥反應(yīng),形成惡性循環(huán),造成組織損傷[38]。

角膜感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)(主要是交感神經(jīng)末梢)都參與NI的啟動(dòng)[6]。感覺(jué)神經(jīng)纖維來(lái)源的神經(jīng)肽不僅激活先天免疫系統(tǒng),還激活獲得性免疫系統(tǒng),特別是作用于表達(dá)神經(jīng)肽受體的T細(xì)胞,進(jìn)而誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的釋放,如IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α和INF-γ[39]。更為值得關(guān)注的是,感覺(jué)神經(jīng)纖維同時(shí)也表達(dá)促炎因子和前列腺素的受體,如TNF-α、IL-6、IL-1β和前列腺素-E2(PGE2)受體,提示感覺(jué)神經(jīng)與周?chē)傺篆h(huán)境之間存在雙向反饋調(diào)控[40],而且,這種外周組織中神經(jīng)纖維與免疫細(xì)胞的相互作用僅受到局部環(huán)境信號(hào)調(diào)控,并不受制于中樞神經(jīng)系統(tǒng)[41]。急性角膜化學(xué)傷是臨床觀察和探究神經(jīng)源性炎癥的最佳模型。角膜化學(xué)燒傷即刻造成嚴(yán)重的神經(jīng)損傷,角膜組織及三叉神經(jīng)節(jié)SP及其受體NK1R表達(dá)明顯升高,伴隨增高的白細(xì)胞浸潤(rùn)[42];選擇性損傷角膜神經(jīng),能夠引起與化學(xué)傷相似的SP和NK1R的表達(dá)也增加,提示角膜化學(xué)傷引起的炎癥反應(yīng)與神經(jīng)損傷直接相關(guān)。在干眼等其他眼部炎癥性疾病中,表現(xiàn)出一種類(lèi)似的神經(jīng)源性炎癥和新生血管生成等病理過(guò)程的交叉混雜[43]。

自主神經(jīng)系統(tǒng)同樣參與損傷刺激引起的神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)。交感神經(jīng)釋放兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì),直接激活中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞表面α和/或β腎上腺素能受體,調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)細(xì)胞或免疫細(xì)胞的功能活動(dòng),誘導(dǎo)細(xì)胞因子/趨化因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、INF-γ、細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)、E選擇素等的產(chǎn)生和釋放,調(diào)節(jié)白細(xì)胞趨化、細(xì)胞毒性、吞噬和抗原提呈等功能。此外,交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控不同T、B淋巴細(xì)胞亞群的分化、遷移和效應(yīng)器功能,從而調(diào)節(jié)獲得性免疫。與之相反,副交感神經(jīng)系統(tǒng)(PSNS)釋放乙酰膽堿遞質(zhì),刺激IL-10的釋放,從而平衡或抑制交感神經(jīng)過(guò)度活化引起的炎癥反應(yīng)[44]。

事實(shí)上,NI發(fā)生過(guò)程中,感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)與自主神經(jīng)系統(tǒng)并不是獨(dú)立的互不干涉的存在,兩者相互作用,感覺(jué)神經(jīng)末梢的激活伴隨著自主神經(jīng)系統(tǒng)精細(xì)的調(diào)控反應(yīng)。研究顯示,脾、肝、胃腸道和心臟都存在炎癥反射弧,其中感覺(jué)神經(jīng)纖維作為信號(hào)傳入弧,接收和整合細(xì)胞因子或病原體衍生產(chǎn)物的激活刺激,而自主神經(jīng)系統(tǒng)作為傳出弧,介導(dǎo)效應(yīng)器的活化及炎癥反應(yīng)的發(fā)生[45]。盡管這種炎癥反射弧在角膜組織中存在與否尚未得到證實(shí),但阻斷角膜感覺(jué)傳入信號(hào)能夠降低自主神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)。不容忽視的是,單側(cè)角膜神經(jīng)損傷引起的NI導(dǎo)致對(duì)側(cè)炎癥反應(yīng)[12],但這種交叉效應(yīng)的解剖途徑仍不清楚。腦干區(qū)三叉腦干感覺(jué)復(fù)合體(the trigeminal brainstem sensory complex,TBSC)等中樞調(diào)控區(qū)是否參與NI的交叉反應(yīng)仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

5 角膜神經(jīng)與創(chuàng)傷愈合

角膜傷口愈合是一個(gè)涉及角膜上皮、基質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞等共同參與的復(fù)雜過(guò)程。角膜神經(jīng)通過(guò)分泌生長(zhǎng)因子和神經(jīng)肽如SP、CGRP 和NGF,有效協(xié)調(diào)這些參與者的活動(dòng)并最終影響傷口愈合過(guò)程[46]。感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放的SP在胰島素生長(zhǎng)因子(IGF)的協(xié)同作用下,刺激角膜上皮細(xì)胞黏著斑復(fù)合物(蛋白激酶 C、p38 MAPK 激活和α5 整合素)的形成,促進(jìn)上皮遷移和黏附。此外,SP促進(jìn)上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞合成及釋放IL-8,從而促進(jìn)細(xì)胞遷移[47]。角膜神經(jīng)的再生則可以加速角膜傷口愈合,也進(jìn)一步支持角膜神經(jīng)在角膜傷口愈合過(guò)程中的重要作用[48]。CGRP陽(yáng)性神經(jīng)纖維的再生加速角膜上皮愈合,提示CGRP陽(yáng)性神經(jīng)纖維參與角膜上皮創(chuàng)傷修復(fù)[49]。副交感神經(jīng)末梢釋放血管活性肽(vasoactive-intestinal-peptide,VIP)通過(guò)Shh(Sonic Hedgehog)通路調(diào)控角膜上皮愈合[50]。然而,交感神經(jīng)兒茶酚胺遞質(zhì)在傷口閉合中的作用仍存在爭(zhēng)議。

角膜神經(jīng)在角膜基質(zhì)創(chuàng)傷愈合中的作用尚未完全闡明。角膜急性堿燒傷后,SP可刺激CD29+基質(zhì)細(xì)胞動(dòng)員并募集到受損組織位點(diǎn),加速傷口愈合。自主神經(jīng)系統(tǒng)(交感神經(jīng)或副交感神經(jīng))和炎癥細(xì)胞在創(chuàng)傷局部原位相互作用,推進(jìn)角膜創(chuàng)傷的成功愈合。

6 小結(jié)

角膜是人體內(nèi)神經(jīng)最密集的組織之一,角膜神經(jīng)參與調(diào)控局部免疫誘導(dǎo)、CNV形成、LSCs分化及眼表創(chuàng)傷愈合等重要病理生理過(guò)程。隨著先進(jìn)檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用及角膜去三叉神經(jīng)模型的建立,對(duì)于角膜神經(jīng)纖維功能效應(yīng)的研究將會(huì)進(jìn)一步深入,角膜神經(jīng)纖維與LSCs、角膜上皮細(xì)胞、角膜基質(zhì)細(xì)胞、角膜免疫細(xì)胞之間的相互作用也將被闡明,而闡明這些問(wèn)題對(duì)于角膜及眼表疾病的診斷及治療具有重要的指導(dǎo)意義。