楊佳潔 馬繼賢 田思雯 李晶明 劉秋平

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)是一類因早產(chǎn)導致的未成熟視網(wǎng)膜血管異常增生疾病,嚴重時可能會導致不可逆轉(zhuǎn)的視覺喪失,是全球早產(chǎn)兒致盲的主要原因之一[1]。近年來,隨著治療方式的完善,ROP患兒的存活率逐漸增加,但即使ROP早期得到控制,患兒后續(xù)仍存在較高比例的屈光不正發(fā)生率,如近視、散光和屈光參差等[2],其視覺質(zhì)量和生存質(zhì)量不佳。目前國內(nèi)外ROP相關的研究報道大多局限于對患兒治療后屈光狀態(tài)的隨訪,而非針對性地探索ROP患兒屈光不正發(fā)生的病因。因此,本文旨在對近年來提出的ROP患兒屈光不正的發(fā)生機制進行綜述,為臨床ROP患兒屈光不正的防治提供新的思路。

1 ROP患兒的屈光狀態(tài)

臨床研究表明,正常嬰幼兒出生后眼球生長是由一種視覺依賴的“正視化”機制調(diào)節(jié)的,該機制是由視網(wǎng)膜離焦相關的視覺反饋引導的,同時,眼軸增長與各屈光因素均協(xié)同匹配來共同調(diào)控眼的屈光從遠視狀態(tài)逐漸朝著正視方向發(fā)展[3-4]。然而,ROP患兒會因早產(chǎn)導致視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育不全,其眼屈光發(fā)育過程與足月兒有差異,通常ROP患兒近視和散光發(fā)生率高于非ROP患兒和足月兒[2]。Deng等[5]研究發(fā)現(xiàn),在ROP患兒中,近視屈光狀態(tài)(包括近視和近視合并散光)發(fā)生率為48.84%,ROP患兒高度近視(等效球鏡>8.00 D)發(fā)病率較非ROP患兒更高。此外,ROP患兒近視的發(fā)生率和進展速度也隨著ROP的嚴重程度增加而增加[6]。

ROP患兒近視發(fā)生率高,一方面受早產(chǎn)及ROP本身嚴重程度的影響,另一方面也受各類治療方式的影響。目前,ROP治療的主要方式有激光光凝治療、玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、冷凍治療、玻璃體切割術、鞏膜扣帶術等[7]。研究表明,經(jīng)激光光凝治療和冷凍治療后,ROP患兒近視率明顯增加,但激光光凝治療較冷凍治療后近視率和近視嚴重程度更低,同時,激光治療次數(shù)及范圍和近視程度呈正比[8];經(jīng)玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療后,ROP患兒屈光狀態(tài)較激光光凝治療好[9],但反復注射會增加患兒近視和散光發(fā)生率[10];保留晶狀體玻璃體切割術及鞏膜扣帶術后,大多數(shù)患眼呈高度近視,且隨著年齡的增加,ROP患兒的近視和散光發(fā)生率也增加,但目前尚不明確是疾病本身還是手術操作導致的屈光度加深[11]?？傊?這些研究表明不同的治療手段的確會干擾ROP患眼的正視化過程,但具體機制仍需進一步探討。

此外,為觀察ROP患兒眼球生物學特征及屈光狀態(tài)與足月兒之間的差異,Wang等[12]對126例受試者進行了7年的隨訪研究,結(jié)果表明,各組近視和散光發(fā)生率由高到低依次為ROP組、非ROP組、對照組(足月兒);且與足月兒相比,ROP患兒角膜曲率更陡峭、晶狀體更厚,前房更淺,眼軸長度更短。與足月兒的軸性近視不同,ROP患兒近視的原因主要是由眼前段發(fā)育異常導致的,但也有研究報道ROP患兒近視率高主要是由眼軸長度增加引起的[13]。此外,ROP患兒的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能缺陷與眼球生長和屈光發(fā)育也具有顯著關聯(lián)。綜上所述,屈光不正的發(fā)生發(fā)展是由一個多層次連續(xù)的信號級聯(lián)調(diào)控的,其中視網(wǎng)膜是眼球生長和屈光發(fā)育的重要控制者,而ROP患兒的屈光發(fā)育可能是由一個尚不完全清楚且復雜的視網(wǎng)膜神經(jīng)網(wǎng)絡控制的[14]。

2 ROP患兒屈光不正機制研究

2.1 光相關機制

2.1.1 視網(wǎng)膜多巴胺機制

多巴胺(DA)是一種重要的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑,也是視網(wǎng)膜中重要的活性物質(zhì),參與視網(wǎng)膜信號轉(zhuǎn)導并響應和編碼視覺信息,進而影響眼球生長發(fā)育。此外,DA還負責視網(wǎng)膜中其他許多重要功能,如參與視網(wǎng)膜的生理節(jié)律、電生理活動、減少視網(wǎng)膜色素上皮的吞噬作用等[15]。動物研究發(fā)現(xiàn),多巴胺能通路與近視存在明確但復雜的關系。例如,通過玻璃體內(nèi)注射多巴胺能激動劑、外源性DA或其前體左旋多巴可顯著抑制眼軸長度的增加,從而抑制形覺剝奪性近視的發(fā)展[16-17];此外,通過玻璃體內(nèi)注射高劑量的DA D2樣受體激動劑或拮抗劑,可抑制形覺剝奪的樹鼩眼的玻璃體增長[18]。有研究報道,ROP疾病引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)組織退行性改變會干擾患兒眼部的發(fā)育過程,其視網(wǎng)膜中DA的生成和釋放可能受到影響[19]。Zhang等[20]研究表明,在氧誘導的視網(wǎng)膜病變(OIR)的大鼠視網(wǎng)膜中,DA含量明顯下降,其分泌及代謝異?？赡軐е铝艘暰W(wǎng)膜微離子調(diào)控異常,進一步促進后期屈光不正及視功能異常。Spix等[21]研究報道,多巴胺能無堿細胞(DAC)能夠響應光釋放DA,DAC的丟失引起了OIR大鼠中視網(wǎng)膜DA水平的降低,最終影響了視覺功能和眼球發(fā)育。

然而ROP動物模型(OIR模型)中近視的特點主要是眼前段發(fā)育異常,但目前DA對眼前段發(fā)育的影響尚不完全清楚。Brown等[22]和Zhang等[23]研究提示,視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)或許能夠?qū)A相關信號進行轉(zhuǎn)導,從而影響脈絡膜厚度和血流灌注變化,進一步引起視網(wǎng)膜和鞏膜局部缺氧,促進眼軸延長,同時影響眼前段變化,但需要進一步的研究來闡明RPE在這一過程中的作用機制。此外,有研究發(fā)現(xiàn)一氧化氮(NO)可以抑制神經(jīng)元的DA釋放,DA可以誘導視網(wǎng)膜中NO的釋放[24-25],且OIR大鼠中NO合成酶的活性發(fā)生了改變,即NO和DA兩者的內(nèi)在聯(lián)系可能是ROP患兒視網(wǎng)膜及眼前段發(fā)育不良的重要原因[26]。另一項研究表明,在雛雞模型中,視網(wǎng)膜DA合成和釋放的晝夜變化與屈光發(fā)育有關,玻璃體內(nèi)DA的代謝物L-3,4-二羥基苯丙氨酸水平降低也可能參與了眼的異常屈光發(fā)育[27]。總之,DA可能通過調(diào)節(jié)或去調(diào)節(jié)參與OIR眼神經(jīng)活動,調(diào)控視網(wǎng)膜信號轉(zhuǎn)導,進一步干擾眼球“正視化”過程。

2.1.2 視桿細胞分化異常假說

目前,雙極細胞和光感受器已被證明參與了屈光發(fā)育過程[28],部分學者支持視桿細胞在眼球的“正視化”發(fā)育過程中起重要作用[29-31]。Landis等[32]評估了近視和非近視兒童在暗光暴露方面的差異,結(jié)果顯示昏暗光線刺激的視桿細胞通路對人體近視的發(fā)展十分重要;Wan等[33]研究了近視患者視桿細胞和視錐細胞驅(qū)動的視網(wǎng)膜電圖(ERG)反應,結(jié)果表明視桿細胞驅(qū)動的振蕩電位峰值頻率及暗適應ERG的a波和b波的振幅與屈光度之間存在顯著的正相關關系,表明近視過程中視桿系統(tǒng)功能發(fā)生了變化。同樣,ROP患兒的屈光不正或許也與視桿細胞異常有關。相較于視網(wǎng)膜內(nèi)其他細胞,視桿細胞成熟最晚且對氧氣和能量的需求最高[34],但ROP患兒視網(wǎng)膜周邊無血管區(qū)通常沒有足夠的氧氣輸送,且ROP患兒脈絡膜通常較薄,脈絡膜循環(huán)減弱,因此視桿細胞無法獲得足夠的氧氣,其發(fā)育易受ROP的干擾;而視錐細胞成熟較早且對缺氧的耐受性更高,受ROP影響較小[35]。Fulton等[36]利用ERG對42例ROP患兒及無ROP的早產(chǎn)兒進行了視網(wǎng)膜功能檢查,結(jié)果提示ROP患兒視錐細胞反應無明顯差異,但視桿細胞反應明顯下降。另外,Luu等[37]研究表明,在ROP患兒中,ON和OFF通路參與調(diào)節(jié)眼的屈光發(fā)育,ON反應隨著近視的增加而降低,OFF反應同樣受近視程度的影響。有報道認為,ON通路刺激在屈光發(fā)育中的重要性可能是由于其對晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)因子的影響,例如DA和黑視蛋白[38],但這些因子是否影響ROP患兒的屈光發(fā)育尚未明確。

視桿細胞分化異常和多巴胺能相關通路間存在復雜的聯(lián)系,Pérez-Fernández等[39]研究提示,視網(wǎng)膜中DA釋放的調(diào)節(jié)依賴于僅由視桿光感受器驅(qū)動的抑制和激活之間的平衡,例如視桿光感受器驅(qū)動了明光下視網(wǎng)膜中DA的釋放,抑制了暗光下DA的釋放。并且視桿細胞功能障礙通常先于ROP發(fā)生,可在視網(wǎng)膜血管異常出現(xiàn)之前被檢測。Akula等[40]研究發(fā)現(xiàn),通過藥物干預降低視桿細胞的能量需求,可以降低OIR大鼠模型中疾病的嚴重程度;Arden等[41]根據(jù)電生理檢查推測出小劑量光照或許可以通過某種機制間接調(diào)控視桿細胞外節(jié)反應,減少其能量需求,從而輔助治療ROP。總之,適當?shù)墓庹諚l件可以減少ROP患兒病理性血管的生成,保護尚未發(fā)育成熟的視桿細胞,未來光動力療法或許對ROP患兒近視的進展有抑制作用。綜上所述,視桿細胞分化異?？赡軈⑴c了ROP患兒屈光不正的發(fā)育過程,并且可能與多巴胺能通路相聯(lián)系,但視桿細胞異常變化對視網(wǎng)膜內(nèi)其他細胞功能及眼前段屈光發(fā)育的影響尚不明確,光相關機制的分子途徑還有待進一步研究。

2.2 周邊視網(wǎng)膜發(fā)育假說

動物研究表明,視網(wǎng)膜可局部調(diào)控脈絡膜和后鞏膜的重塑和厚度,這種調(diào)控是“正視化”的主要因素,其中周邊視網(wǎng)膜能夠參與控制眼球生長和屈光發(fā)育[42],甚至當中央視網(wǎng)膜和周邊視網(wǎng)膜之間存在沖突的視覺信號時,周邊視網(wǎng)膜信號能夠調(diào)節(jié)眼部生長的視覺依賴機制并主導眼球的屈光發(fā)育[43],進而為機體提供良好的屈光穩(wěn)定性。ROP誘導的屈光不正(尤其是近視和高度近視)的發(fā)生率和嚴重程度隨著ROP的嚴重程度增加而增加,且隨著年齡的增長而進展,這可能與ROP患兒后期眼底的“纖維血管組織增殖”加重及“瘢痕組織”增加有關。

此外,激光光凝術是ROP患兒的經(jīng)典治療方式,能夠延緩ROP疾病的進展,但激光瘢痕可能會干擾患兒屈光發(fā)育進程。Young-Zvandasara等[44]研究比較了激光治療組與對照組(未治療)ROP患兒的屈光狀態(tài)變化,結(jié)果表明,6歲時,激光光凝治療組患兒的近視發(fā)生率為50%,對照組為19%,且治療組的平均屈光度為-2.23 D,對照組為+2.04 D;患兒激光光凝治療的面積越大,近視發(fā)生率和近視嚴重程度越高,這與Inoue等[8]的研究結(jié)果類似,即激光治療的光斑數(shù)量和范圍與近視程度呈正相關?？傊?對于ROP患兒近視率與疾病嚴重程度密切相關且經(jīng)激光治療后近視發(fā)生率高的原因,一方面與疾病后期視網(wǎng)膜纖維增殖相關,另一方面,激光光凝造成的激光斑會導致周邊視網(wǎng)膜廣泛瘢痕,形成伴視網(wǎng)膜萎縮和膠質(zhì)增生、RPE喪失、脈絡膜及其脈管系統(tǒng)廣泛萎縮,而這些周邊視網(wǎng)膜的異常改變可能會影響相關的視網(wǎng)膜信號或改變鞏膜對生長信號的反應,進一步干擾了眼前段的發(fā)育速度,使“正視化”過程中眼球各介質(zhì)發(fā)育與眼軸增長無法協(xié)調(diào)[6,45],但也可能是激光光凝治療導致了患兒眼前段生長發(fā)育停滯,晶狀體前移,從而加重了ROP患兒的近視進展。

2.3 神經(jīng)外胚層發(fā)育假說

在胚胎發(fā)育過程中,周邊視網(wǎng)膜和晶狀體懸韌帶都起源于神經(jīng)外胚層,發(fā)生ROP時,這兩個結(jié)構(gòu)都易受到影響[46],其中晶狀體的形成是由鄰近組織和晶狀體本身的多種旁分泌和自分泌信號控制的,它不僅為其他眼球成分的正常發(fā)育提供必要的信號,而且也從周圍組織接收對其自身發(fā)育至關重要的信號[14,47]。通常情況下,嬰幼兒出生后,晶狀體較厚,屈光力較高,并隨著年齡的增長晶狀體調(diào)節(jié)能力降低,彈性變?nèi)?屈光力下降。因此,無論是正常足月兒童還是ROP患兒,晶狀體都是重要的屈光介質(zhì),在視覺刺激方面起著至關重要的作用。Garcia-Valenzuela等[48]研究報道了高度近視的足月兒和ROP患兒中眼屈光成分的差異,結(jié)果表明,ROP患兒近視發(fā)生率與晶狀體厚度和晶狀體屈光度密切相關;足月兒近視發(fā)生率與眼軸長度有顯著關聯(lián)。因此,晶狀體的異常改變促進了ROP患兒近視的發(fā)生發(fā)展,晶狀體厚度增加和晶狀體調(diào)節(jié)能力減弱、懸韌帶能力降低或許在ROP患兒近視中起關鍵作用。Beri等[46]的研究進一步表明,ROP似乎干擾了神經(jīng)外胚層的正常發(fā)育,造成了晶狀體張力增加和懸韌帶松弛,導致晶狀體厚度和曲率增加,進而影響了晶狀體厚度和屈光力隨年齡增加而減小的趨勢,從而介導了ROP患兒屈光不正的發(fā)生;同時,ROP患兒視網(wǎng)膜內(nèi)VEGF表達顯著異?？赡軙铙w及睫狀體的發(fā)育產(chǎn)生影響,從而加重其的缺氧狀態(tài),進一步刺激晶狀體上皮細胞增殖,加劇ROP患兒近視的發(fā)展;此外,ROP患兒周邊視網(wǎng)膜的異常發(fā)育同樣會干擾ROP患兒晶狀體的生長發(fā)育,但具體機制仍需進一步研究。

3 其他理論學說

生長因子也被認為是屈光眼生長的潛在信號。鞏膜細胞外基質(zhì)(ECM)的合成、積累等顯著變化與眼軸長度和屈光度的發(fā)展密切相關,其中鞏膜成纖維細胞及細胞間的信號轉(zhuǎn)導起重要作用[49]。而玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物作為ROP的新型治療方法,其對ROP患兒的長期屈光影響有較大爭議,它可能會使眼內(nèi)局部生長因子環(huán)境及眼前段發(fā)育的信號通路受到干擾,間接影響ECM的重塑。有學者[50-51]研究發(fā)現(xiàn),玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物后,轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)表達升高,這或許間接參與了近視的發(fā)展,因為TGF-β對成纖維細胞生長因子-2具有拮抗作用,成纖維細胞生長因子-2對近視有抑制作用。Wu等[52-53]進一步研究表明,RPE-脈絡膜復合物分泌的TGF-β穿過脈絡膜并擴散到鞏膜,從而影響鞏膜軟骨的形成,進而鞏膜發(fā)生ECM重塑和軟骨生成,隨后影響眼球發(fā)育。因此,TGF-β介導的鞏膜ECM重塑可能參與了ROP患兒近視的發(fā)生發(fā)展。

此外,脈絡膜被認為與近視的發(fā)生發(fā)展相關聯(lián),它可將視網(wǎng)膜源性信號傳遞到鞏膜,從而影響ECM蛋白合成和眼球發(fā)育。Erol等[54]對80例早產(chǎn)兒進行光譜域光學相干斷層掃描成像,測量中央凹下脈絡膜厚度,結(jié)果表明脈絡膜厚度隨著ROP的嚴重程度而變薄,并且在中心和顳側(cè)位置的變薄更為明顯。同樣,Hussein等[55]報道了ROP患兒的脈絡膜發(fā)育情況和厚度變化,結(jié)果顯示輕度ROP組的平均脈絡膜厚度大于重度ROP組和治療組?？傊?在ROP患兒中,脈絡膜血流變化可能會導致脈絡膜厚度變薄和脈絡膜毛細血管通透性下降,從而導致脈絡膜為鞏膜提供的氧氣減少,與此同時,脈絡膜將視網(wǎng)膜源性信號傳遞到鞏膜并釋放有可能調(diào)節(jié)鞏膜ECM重塑的生長因子,進一步加速ROP患兒近視的進展,但具體分子機制有待進一步研究。

另外,屈光不正的形成受多種內(nèi)外因素共同調(diào)控,包括遺傳因素、環(huán)境因素、用眼習慣等,其中許多機制還未被完全闡明。近視屬于多基因遺傳病,攜帶近視基因的兒童會更容易近視。高文等[56]已鑒定出與近視相關的多個基因,如ZNF644、CCDC111、LRPAP1、SLC39A5均為近視致病基因;位于MYP7上的PAX6是高度近視相關基因;此外,TGIF在視網(wǎng)膜、鞏膜和視神經(jīng)中大量表達,也被認為是高度近視的易感基因,并且它參與了TGF-β信號通路。因此,在ROP患兒中,攜帶近視基因的兒童較不攜帶近視基因的幼兒更易發(fā)生近視。此外,環(huán)境因素也會影響兒童的近視率。Harrington等[57]研究了愛爾蘭學齡兒童近視的相關危險因素,結(jié)果表明,眼部缺乏陽光照射是近視的危險因素。這或許是因為自然光照能夠刺激視網(wǎng)膜合成和釋放DA,從而抑制眼軸增加[58]。另外,用眼習慣也是近視患病的相關因素,研究表明,長期近距離用眼會使睫狀肌極度收縮,導致患者出現(xiàn)睫狀肌的調(diào)節(jié)性疲勞,眼部無法放松,長期以往最終導致近視,即“調(diào)節(jié)緊張學說”[59]?？傊?ROP患兒中基因-環(huán)境整合的信號通路和遺傳網(wǎng)絡是屈光不正發(fā)展過程的關鍵。

4 結(jié)束語

目前,隨著治療手段的提高,ROP患兒的存活率逐漸上升,各種屈光不正的發(fā)生率也逐漸增加,其中ROP本身及各種干預手段都會影響ROP患兒的視網(wǎng)膜功能及屈光發(fā)育狀態(tài)。因此了解ROP患兒屈光不正的相關病因,加強患兒的隨訪研究,對未來開辟ROP新的治療方式、優(yōu)化ROP患兒屈光不正的矯治方式,進而提高患兒的生存質(zhì)量有重要意義。然而,ROP患兒近視發(fā)展的相關機制目前尚未完全闡明,相關假說仍需進一步研究。