李 華,梁 艷,邊晨峰

靜脈血栓栓塞,包括深靜脈血栓栓塞和肺栓塞。靜脈血栓栓塞是腫瘤患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥,不但會延遲或中斷放化療方案,甚至喪失手術(shù)機會,也是腫瘤患者主要死亡原因之一[1,2]。食管癌是我國常見的消化道惡性腫瘤,發(fā)病率及死亡率均較高,居中國惡性腫瘤死亡第4位[3]。有研究報道,食管-胃癌術(shù)后靜脈血栓栓塞發(fā)生率為0.8%～7.3%[4]。目前臨床常用Khorana風(fēng)險評估模型預(yù)測食管癌靜脈血栓栓塞風(fēng)險,但其有一定局限性,靜脈血栓栓塞發(fā)生的相關(guān)因素仍需進一步探討。近年來,關(guān)于血清同型半胱氨酸水平(homocysteine,HCY)對靜脈血栓栓塞的影響研究日益廣泛,但HCY在食管癌患者靜脈血栓栓塞形成的研究還較少。本研究回顧性分析解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心食管癌患者靜脈血栓栓塞發(fā)生情況及相關(guān)因素,旨在為預(yù)防靜脈血栓栓塞發(fā)生提供相關(guān)依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性分析2020-01至2023-01解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心腫瘤科收治的466例食管癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)病理診斷為原發(fā)性食管癌;年齡≥18歲;(2)所有臨床病歷資料完整的患者;(3)靜脈多普勒超聲及CT肺動脈造影檢查結(jié)果完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有淋巴瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤等非實體腫瘤;(2)嚴(yán)重臟器功能障礙或衰竭者;(3)存在出血性疾病或服用抗凝藥物史;(4)患有精神系統(tǒng)疾病。

1.2 分組 靜脈血栓栓塞診斷標(biāo)準(zhǔn): (1)深靜脈血栓栓塞確診根據(jù)第三版《深靜脈血栓形成診斷和治療指南》[5],對有或無臨床癥狀的患者進行上下肢血管彩色多普勒超聲檢查確診;(2)肺栓塞確診根據(jù)2019歐洲心臟病學(xué)會《急性肺栓塞診斷和治療指南》[6],對有但不限于胸痛、呼吸困難、低氧血癥的患者,行CT肺動脈造影檢查確診。466例患者根據(jù)靜脈彩色多普勒超聲及CT肺動脈造影檢查結(jié)果,按是否發(fā)生靜脈血栓栓塞分為靜脈血栓栓塞組和對照組。

1.3 方法 收集所有患者的臨床信息,包括年齡、性別、體質(zhì)量數(shù)(body mass index,BMI)、既往病史(有無合并糖尿病、高血壓、腦梗死、冠心病、高脂血癥)。兩組患者均抽取清晨空腹靜脈血5 ml,進行血生化、HCY、血常規(guī)、凝血四項及D-二聚體檢測,收集所有患者實驗室信息(血小板計數(shù)、纖維蛋白原、白蛋白、D-二聚體、HCY)。進行靜脈彩色多普勒超聲檢查或者CT肺動脈造影檢查,篩查靜脈血栓栓塞的發(fā)病情況。統(tǒng)計食管癌患者靜脈血栓發(fā)生情況,并分析靜脈血栓栓塞發(fā)生的相關(guān)臨床特征和實驗室參數(shù)因素。

2 結(jié) 果

2.1 靜脈血栓情況及分組 466例中43例發(fā)生靜脈血栓栓塞患者為靜脈血栓栓塞組,其中男19例,女24例,平均年齡(68.255±10.915)歲;423例未發(fā)生靜脈血栓栓塞患者為對照組,其中男244例,女179例,平均年齡(58.562±9.408)歲。兩組患者一般情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表1),具有可比性。靜脈血栓栓塞發(fā)生率為9.2%(43/466);其中無癥狀靜脈血栓栓塞占74.4%(32/43)。栓塞部位:四肢靜脈血栓41例(95.3%),其中上肢靜脈血栓6例,下肢靜脈血栓35例(下肢肌間靜脈血栓形成32例,下肢股總靜脈血栓形成3例)。肺靜脈血栓2例(4.7%)。

表1 兩組食管癌患者臨床資料特征 (n;%)

2.2 臨床特征及單因素分析 單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),靜脈血栓栓塞組患者年齡、血小板計數(shù)、纖維蛋白原、D-二聚體、HCY水平均高于對照組;但白蛋白水平低于對照組,差異均有統(tǒng)計意義(P<0.05,表2)。

表2 靜脈血栓栓塞組與對照組單因素分析 [M(P25～P75)]

2.3 多因素分析 將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的年齡、血小板計數(shù)、纖維蛋白原、白蛋白、D-二聚體、HCY水平作為自變量,是否形成靜脈血栓栓塞作為因變量(否=0,是=1),進行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,年齡、HCY、纖維蛋白原、D二聚體,均是食管癌患者靜脈血栓形成的獨立危險因素,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表3)。

表3 靜脈血栓栓塞危險因素的多因素Logistic 回歸分析

3 討 論

靜脈血栓栓塞是惡性腫瘤常見并發(fā)癥,是腫瘤患者死亡的主要原因之一,致死率0.1%～0.8%,也是少數(shù)可預(yù)防的并發(fā)癥之一[7]。目前,食管癌和胃癌術(shù)后靜脈血栓栓塞發(fā)生率為0.8%～7.3%[8],但國內(nèi)外對食管癌患者靜脈血栓栓塞發(fā)生率的報道較少。本研究發(fā)現(xiàn),466例食管癌患者中,有43例發(fā)生靜脈血栓栓塞,發(fā)病率為9.2%,明顯高于胸腹部外科手術(shù)后靜脈血栓栓塞發(fā)生率[8]。本研究中無癥狀靜脈血栓栓塞32例,占74.4%。結(jié)果提示食管癌患者靜脈血栓發(fā)生率可能高于既往報道的靜脈血栓栓塞發(fā)生率,可能與靜脈血栓栓塞大部分患者為無癥狀者有關(guān)。

本研究通過單因素分析發(fā)現(xiàn),年齡、血小板計數(shù)、纖維蛋白原、白蛋白、D-二聚體、HCY水平是食管癌患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的獨立危險因素。有研究發(fā)現(xiàn),年齡與靜脈血栓栓塞呈正相關(guān),老年患者靜脈血栓栓塞發(fā)生率偏高,其機制尚不完全明確[9]。靜脈血栓栓塞形成可能與血管內(nèi)皮損傷相關(guān),已有研究表明隨著年齡的增長,血管內(nèi)皮細(xì)胞對血管的多種調(diào)節(jié)作用也受到了影響,包括血管內(nèi)皮功能紊亂、血管炎癥和血管僵硬度的變化等。

HCY 是公認(rèn)的腦血管疾病獨立危險因素,其對動脈粥樣硬化影響較大,目前關(guān)于 HCY對靜脈血栓的影響研究日益廣泛,但對腫瘤患者靜脈血栓中的影響及關(guān)注尚欠缺。有研究發(fā)現(xiàn),HCY直接抑制細(xì)胞色素C氧化酶活性,啟動內(nèi)皮細(xì)胞凋亡程序[10]。本研究結(jié)果證實HCY是食管癌患者靜脈血栓形成的獨立危險因素,發(fā)生機制可能是HCY代謝過程中產(chǎn)生大量過氧化物,直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。另外,本研究還發(fā)現(xiàn),D-二聚體、纖維蛋白原也是食管癌患者靜脈血栓形成的獨立危險因素,也與文獻[10]報道結(jié)果基本一致。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),HCY代謝中活性氧增多,血小板凝聚性增高,血管壁易形成斑塊[11];HCY也可能參與了纖維蛋白原介導(dǎo)的血小板黏附功能[12]。白蛋白是血漿中最主要的蛋白質(zhì)之一,具有抗血小板聚集及抗炎作用,白蛋白降低會引起血管內(nèi)皮損傷、血液黏稠度增高[13]。HCY升高與多種因素相關(guān),遺傳因素、營養(yǎng)飲食因素,性別、年齡因素,藥物因素等,HCY是可以通過補充葉酸及B族維生素調(diào)節(jié)其水平的,是可以預(yù)防和控制的危險因素之一,因此,要重點關(guān)注腫瘤患者的HCY水平,及時進行針對性治療,降低腫瘤患者靜脈血栓形成風(fēng)險?？傊?HCY水平,D-二聚體、纖維蛋白原是食管癌靜脈血栓形成的危險因素,且HCY可能對腫瘤患者靜脈血栓栓塞形成具有一定的預(yù)測價值,并可針對性預(yù)防控制。

既往研究認(rèn)為,BMI升高會增加靜脈血栓栓塞發(fā)病率[10]。國外研究也發(fā)現(xiàn),BMI>40是腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的獨立危險因素[14],本研究發(fā)現(xiàn),BMI與靜脈血栓栓塞發(fā)生無顯著差異,分析可能是本研究納入的病例BMI均值為25.6,未達(dá)BMI劃分界限值,提示臨床應(yīng)重視BMI的劃分標(biāo)準(zhǔn)。多項研究發(fā)現(xiàn),高血壓、糖尿病等可能是靜脈血栓栓塞發(fā)生的高危因素[15-18]。但本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩組食管癌患者發(fā)生靜脈栓塞與高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦梗死無相關(guān)性,可能與腫瘤種類或樣本數(shù)量相關(guān),仍需后期進一步驗證。

目前,國內(nèi)外常用的靜脈血栓栓塞風(fēng)險評估模型包括:Padua 預(yù)測評分表、Caprini風(fēng)險評估模型、Khorana 風(fēng)險評分表、COMPASS-CAT評分表等,不同種類的風(fēng)險評估表適用范圍不同,我國腫瘤手術(shù)患者多采用Caprini風(fēng)險評估模型[19],非手術(shù)治療患者靜脈血栓栓塞 風(fēng)險評估以應(yīng)用 Khorana 風(fēng)險評估模型較多[20],但其特異性參差不齊,至今仍未有針對食管癌患者靜脈血栓評估的標(biāo)準(zhǔn)模型。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),HCY可能對食管癌患者靜脈血栓栓塞形成具有一定的預(yù)測價值,可用于食管癌患者靜脈血栓形成的預(yù)測,且HCY是可控可治的因素,臨床應(yīng)提高對食管癌患者HCY的關(guān)注。

本研究存在一定的局限性:(1)僅為單中心研究,病例數(shù)量有限;(2)未將免疫治療方案等因素納入研究;(3)未進行風(fēng)險評估模型有效性比較。

本研究發(fā)現(xiàn),食管癌患者靜脈血栓栓塞多數(shù)為無癥狀患者,以下肢靜脈血栓多見。年齡、HCY、纖維蛋白原、D-二聚體為食管癌患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的高風(fēng)險因素,臨床應(yīng)提高重視并及早進行干預(yù)治療。