洪 巖,曲冬穎,李鴻飛

妊娠合并心臟病是產(chǎn)科或內(nèi)科的復(fù)雜危重病,包括既往有心臟病病史的女性合并妊娠及妊娠誘發(fā)的心臟病患者,發(fā)病率為1%～6%,病死率為0.5%～1%[1]。目前醫(yī)師使用紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[2]對(duì)孕婦心功能等級(jí)進(jìn)行判斷。氨基端前腦鈉素(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)半衰期長,血中濃度高,因此其對(duì)心功能不全診斷更加敏感,能夠更好地判斷心功能不全的程度[3]?？扇苄陨L刺激表達(dá)基因2蛋白(growth STimulation expressed gene 2, ST2)作為一種新的心臟標(biāo)記物日益受到國內(nèi)外研究者的關(guān)注,其與BNP、NT-proBNP相比具有自身獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),即診斷心力衰竭的準(zhǔn)確性不受腎功能、BMI、年齡、性別等其他因素影響[4]。本研究旨在探討NT-proBNP和可溶性ST2檢測(cè)在評(píng)估妊娠合并心臟病患者心功能狀態(tài)、妊娠結(jié)局中的應(yīng)用價(jià)值,為臨床救治提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2017-01至2021-02我院婦產(chǎn)科收入院的妊娠合并心臟病患者228例,年齡18～39歲,平均(29.8±4.3)歲。所有患者均于就診24 h內(nèi)行NT-proBNP和可溶性ST2檢測(cè)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)初診為妊娠合并心臟病并收入院;(2)出院診斷為妊娠合并心臟病。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)于我院就診后轉(zhuǎn)診到其他醫(yī)院;(2)分娩后就診者。所用儀器Cobas e601生化分析儀(羅氏生物科技有限公司)、 mLabs Hyper I300微點(diǎn)熒光分析儀(深圳微點(diǎn)生物技術(shù)有限公司)、N-末端腦鈉肽檢測(cè)試劑(電化學(xué)發(fā)光法)(羅氏生物科技有限公司)、可溶性ST2檢測(cè)試劑(熒光免疫法)(深圳微點(diǎn)生物技術(shù)有限公司)。

1.2 心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 采用2011年歐洲心臟協(xié)會(huì)(European Society of Cardiology,ESC)發(fā)布的《妊娠心血管疾病診治指南》[5]、人民衛(wèi)生出版社出版的第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]和由中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組編寫的《妊娠合并心臟病的診治專家共識(shí)(2016)》[7]為妊娠合并心臟病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。心功能分級(jí)采用紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)的分級(jí)法[8],將心功能分為4級(jí):Ⅰ級(jí),一般體力活動(dòng)不受限制;Ⅱ級(jí),一般體力活動(dòng)略受限制;Ⅲ級(jí),一般體力活動(dòng)顯著受限;Ⅳ級(jí),靜息時(shí)仍有心慌、氣急等心力衰竭表現(xiàn),且作任何輕微活動(dòng)時(shí)均感不適。病歷中記錄心功能分級(jí)情況的直接采納;未明確記錄的,由兩名婦產(chǎn)科醫(yī)師根據(jù)患者病歷中信息及病史,綜合評(píng)定其NYHA分級(jí),當(dāng)兩名醫(yī)師的意見不一致時(shí),采用心功能分級(jí)高者。

1.3 方法 將病例按照心功能分級(jí)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)組,當(dāng)病例數(shù)偏少組間比較時(shí)將心功能Ⅲ、Ⅳ級(jí)組統(tǒng)稱為Ⅲ～Ⅳ級(jí)組;按心臟病的種類分組:先天性心臟病組(145例),心律失常組(78例)。檢測(cè)不同心功能分級(jí)、不同心臟病種類患者NT-proBNP及可溶性ST2濃度。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 妊娠合并心臟病患者年齡18～34歲201例(88.2%),35～39歲27例(11.8%);初產(chǎn)婦170例(74.6%),經(jīng)產(chǎn)婦58例(25.4%);孕周<28周45例(19.7%),28～37周39例(17.1%),>37周144例(63.2%)。 心臟病種類及心功能分級(jí)情況見表1。

表1 妊娠合并心臟病患者就診時(shí)的基本情況 (n;%)

2.2 不同心功能分級(jí)及不同心臟病分組之間NT-proBNP與可溶性ST2濃度的比較 將患者按照心功能Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)分組,對(duì)其血漿NT-proBNP、可溶性ST2入院時(shí)的濃度進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)NT-proBNP和可溶性ST2濃度Ⅰ級(jí)組和Ⅱ級(jí)組分別與Ⅲ～Ⅳ級(jí)組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但是NT-proBNP濃度Ⅰ級(jí)組與Ⅱ級(jí)組組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而可溶性ST2濃度Ⅰ級(jí)組與Ⅱ級(jí)組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。先天性心臟病組和心律失常組比較入院血漿NT-proBNP濃度和可溶性ST2濃度,Ⅰ級(jí)組、Ⅱ級(jí)組的NT-proBNP濃度和可溶性ST2溶度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而Ⅲ、Ⅳ級(jí)組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2、3)。

表2 心功能分級(jí)組間NT-proBNP與可溶性ST2入院時(shí)濃度比較

表3 心功能分級(jí)組間NT-proBNP與可溶性ST2濃度的比較

3 討 論

文獻(xiàn)[9]報(bào)道,1994-2008年北京地區(qū)先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病等是妊娠合并心臟病發(fā)病率的前三位。我科收治患有心臟疾病的孕產(chǎn)婦中先天性心臟病最多,其次為心律失常,第三位為風(fēng)濕性心臟病,與文獻(xiàn)所報(bào)道的基本相同。先天性心臟病占據(jù)發(fā)病率首位的原因可能是隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步,越來越多的先天性心臟病女性生存到生育年齡,獲得了做母親的機(jī)會(huì)。涂宣慶[10]發(fā)現(xiàn),NT-proBNP升高水平與患者心功能不全嚴(yán)重程度及患者預(yù)后顯著相關(guān)。尹森花[11]發(fā)現(xiàn)血清可溶性ST-2與妊娠期合并心力衰竭患者妊娠結(jié)局存在聯(lián)系。蔡慧麗[12]發(fā)現(xiàn)可溶性ST2在預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局方面有較高的診斷效能且具有重要的臨床價(jià)值。楊威等[13]發(fā)現(xiàn)NT-proBNP、BNP與可溶性ST2水平隨著NYHA心功能分級(jí)增加相應(yīng)升高,從診斷價(jià)值而言,可溶性ST2比NT-proBNP和BNP更有優(yōu)勢(shì)。本研究中,隨著心功能等級(jí)的增加,NT-proBNP和可溶性ST2的濃度均數(shù)在升高且Ⅲ～Ⅳ級(jí)組與Ⅱ級(jí)組、Ⅰ級(jí)組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但Ⅱ級(jí)組和Ⅰ級(jí)組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),考慮可能是因?yàn)樵挟a(chǎn)婦特定的機(jī)體狀態(tài)以及受妊娠合并心臟病在孕期內(nèi)必要的治療手段影響所造成的。而在將其按照不同心臟病分組后,將相同心功能分級(jí)的亞組進(jìn)行比較,可溶性ST2的Ⅲ-Ⅳ級(jí)組和Ⅱ級(jí)組均存在顯著差異,而NT-proBNP僅Ⅲ-Ⅳ級(jí)組存在顯著差異,這與楊威等[13]研究結(jié)果一致,說明sST2比NT-proBNP更有優(yōu)勢(shì)。但本研究也存在一些不足之處,例如,轉(zhuǎn)診的妊娠合并心臟病患者沒有納入且某些亞組的病例數(shù)較少。

ST2是心肌細(xì)胞受到生物機(jī)械應(yīng)力后產(chǎn)生的一種蛋白,人體內(nèi)ST2有兩種存在形式:可溶性ST2(sST2)和跨膜形式ST2(ST2L)[14]。生理?xiàng)l件下,IL-33-ST2L信號(hào)通路構(gòu)成一個(gè)力學(xué)激活系統(tǒng),能夠抑制心肌細(xì)胞肥大和心臟纖維化從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。然而病理狀態(tài)下,心臟sST2表達(dá)上調(diào)并作為誘導(dǎo)受體與IL-33特異性結(jié)合后阻斷IL-33與ST2L的結(jié)合,使心肌缺乏足夠的IL-33保護(hù),進(jìn)而發(fā)生心肌重塑和功能障礙[15]。因此ST2與心功能不全有一定相關(guān)性,可以為其診斷及預(yù)后評(píng)估提供一定的臨床參考價(jià)值。

BNP主要由心室細(xì)胞分泌到血液循環(huán)的一種多肽,其前體稱之為proBNP。在受到心肌細(xì)胞的刺激后,如心肌細(xì)胞拉伸,proBNP在蛋白酶作用下裂解為無活性的NT-proBNP和生物活性激素BNP。兩種多肽都釋放進(jìn)入血循環(huán)。在生理?xiàng)l件下,NT-proBNP主要由心房分泌,循環(huán)內(nèi)水平含量較低,當(dāng)發(fā)生心臟病變時(shí)可在基因水平爆發(fā)時(shí)合成,心室容量改變以及室壁張力的增加是影響NT-proBNP分泌的關(guān)鍵,此外,心肌缺血缺氧也能刺激NT-proBNP的產(chǎn)生。其他因素還包括心率增快、血管收縮、抗利尿作用、心肌肥厚和細(xì)胞增生等[16]。因此,NT-proBNP是心功能敏感且特異的標(biāo)志物,能夠客觀地評(píng)價(jià)心臟疾病患者的嚴(yán)重程度及預(yù)后[17]。

本研究發(fā)現(xiàn),228例妊娠合并心臟病患者在Ⅰ級(jí)組與Ⅱ級(jí)組組間NT-proBNP濃度差異不顯著,而可溶性ST2濃度差異顯著,提示相較于NT-proBNP,ST2可能是這類患者心功能分級(jí)更好的指標(biāo)。除了心功能分級(jí)以外,目前大量證據(jù)表明ST2相對(duì)于NT-proBNP對(duì)心力衰竭或死亡的那個(gè)不良結(jié)局有更好的預(yù)測(cè)能力。2022年Krittayaphone等[18]在由185例房顫患者組成的隊(duì)列進(jìn)行多因素回歸分析,觀察到在校正NT-proBNP等因素后,ST2是預(yù)測(cè)此類患者死亡或發(fā)生心力衰竭的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子,且ROC分析結(jié)果提示ST2相對(duì)于NT-proBNP而言對(duì)死亡或發(fā)生心力衰竭有更高的診斷價(jià)值。類似的結(jié)果在2015年Dispenzieri等[19]關(guān)注的由502例原發(fā)淀粉樣變性的患者組成的隊(duì)列中也可以觀察到。此外,Alberto等[20]分析了5301例患慢性心力衰竭的患者的血漿NT-proBNP、hs-TnT和ST2等數(shù)據(jù),觀察到盡管此三種血漿標(biāo)記物對(duì)這類患者的預(yù)后有預(yù)測(cè)能力,但是ST2較少受患者年齡的影響。本研究的局限性在于僅觀察了NT-proBNP和ST2與妊娠合并心臟病患者心功能分級(jí)之間的關(guān)系,并未探討他們對(duì)這類患者不良臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)能力,這也是我們下一步要探索的臨床問題。

綜上所述,本科室收治患有心臟疾病的孕產(chǎn)婦,先天性心臟病為主,其次為心律失常。NT-proBNP和可溶性ST2檢測(cè)可以評(píng)估妊娠合并心臟病孕婦的心功能狀態(tài),在實(shí)際工作中應(yīng)用NT-proBNP 評(píng)估患者心功能狀態(tài)時(shí)應(yīng)結(jié)合具體心臟病類型及其他疾病進(jìn)行綜合判斷,可溶性ST2濃度與心功能分級(jí)相關(guān)性良好,且特異性較強(qiáng),應(yīng)密切關(guān)注其濃度及變化趨勢(shì)。