葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1在腫瘤細胞代謝重編程中的作用

白紫元, 張 巧, 楊 哲*

(1)昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院病理科, 昆明 650032;2)昆明醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院生物化學與分子生物學系, 昆明 650500)

早于20世紀30年代,德國學者Warburg就發(fā)現(xiàn)了腫瘤細胞與正常分化的細胞不同,其更依賴供能效率更低的有氧糖酵解獲得能量,此發(fā)現(xiàn)也被命名為Warburg Effect[1]。葡萄糖以及其他的單糖是如何被轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)也備受關(guān)注[2]。從此,人們開始了對腫瘤代謝重編程的研究[3]。經(jīng)過近百年的研究,人們逐漸認識到腫瘤代謝重編程是腫瘤的重要標志,在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要、復(fù)雜的作用。隨著研究的不斷深入,腫瘤代謝重編程的具體分子機制也在不斷的被揭示,這也有利于針對腫瘤開發(fā)早期診斷和精準治療的新技術(shù)和新藥物。其中,最早被發(fā)現(xiàn)的與糖代謝重編程相關(guān)的分子之一就是GLUT-1,并表明其在糖代謝重編程中發(fā)揮了重要的作用,這也有望針對GLUT-1開發(fā)出新的精準治療的藥物。故本文針對GLUT-1在腫瘤細胞代謝重編程中的作用的研究進展進行綜述,旨在為抗腫瘤機制研究以及惡性腫瘤靶向治療研究提供參考。

1 葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1在正常組織細胞中的功能、結(jié)構(gòu)和相關(guān)糖代謝

GLUT-1屬于主要促進因子超家族(the major facilitator superfamily, MFS)的糖轉(zhuǎn)運體亞家族,是其中最大且最普遍的二級轉(zhuǎn)運體超家族之一[4, 5]。GLUT-1是由SLC2A1編碼的糖轉(zhuǎn)運體,介導(dǎo)許多組織細胞對葡萄糖的攝取,它通過促進擴散作用使紅細胞不斷吸收葡萄糖,使得血液中葡萄糖濃度保持在大約5 mmol的濃度[6]。GLUT-1的主要生理底物是葡萄糖,但它也能夠運輸甘露糖、半乳糖、葡糖胺和還原型抗壞血酸[2]。

1977年,Kasahara和Hinkle[7]首次從人紅細胞中分離、提純并證實了GLUTs的存在。2014年,Deng等[6]人詳細地描述了GLUT-1的三維結(jié)構(gòu)。研究顯示,GLUT-1的三維晶體結(jié)構(gòu)為MFS家族經(jīng)典的折疊方式,即12個跨膜螺旋組成N-端和C-端2個結(jié)構(gòu)域,并且2個結(jié)構(gòu)域共同形成了1個向細胞內(nèi)腔孔結(jié)構(gòu)。GLUT-1在胞內(nèi)可溶區(qū)還具有1個由4個α-螺旋組成的結(jié)構(gòu)域,這也是MFS家族蛋白質(zhì)經(jīng)典的結(jié)構(gòu)之一。

葡萄糖作為癌細胞的主要能量底物,癌細胞中葡萄糖代謝的第1個限速步驟就是葡萄糖在質(zhì)膜上的轉(zhuǎn)運[8]。GLUT-1是GLUTs的14種異構(gòu)體之一,對葡萄糖有較強的親和力,在不同癌細胞的質(zhì)膜上有不同程度的過度表達[9],包括前列腺癌[10]、甲狀腺癌[11]、結(jié)直腸癌[12]、黑色素瘤[13]、肝癌[14]、膽管癌[15]、胃癌[16]、乳腺癌[17, 18]和卵巢癌[19]。研究表明,GLUT-1的表達量與腫瘤細胞增殖指數(shù)呈正相關(guān),與腫瘤細胞活性的調(diào)控及攝取、利用葡萄糖有著重要影響[8]。隨著研究的逐步深入,證實了GLUT-1的過量表達還與腫瘤的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及耐藥有關(guān)[20]。所以,深入研究GLUT-1在腫瘤細胞中的作用可以為抗腫瘤機制研究以及惡性腫瘤靶向治療研究開辟新的思路。

2 葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1與腫瘤細胞代謝重編程的關(guān)系

惡性腫瘤主要展現(xiàn)的生物學特點包括持續(xù)的細胞增殖、局部的侵襲和遠處轉(zhuǎn)移等,這些主要與其持續(xù)的增殖信號通路被激活、新血管形成、激活細胞侵襲和轉(zhuǎn)移,能量代謝重組等有關(guān)。代謝重編程就是腫瘤細胞的重要特征之一[1],同時也對腫瘤的發(fā)生和進展發(fā)揮重要的作用[21]。

葡萄糖相關(guān)代謝重編程在腫瘤細胞中研究的最為廣泛和深入,GLUT-1作為葡萄糖轉(zhuǎn)運體,在糖代謝重編程中發(fā)揮著重要的作用。

2.1 腫瘤細胞通過GLUT-1增加葡萄糖的攝取并增強糖酵解

與正常細胞相比,癌細胞上調(diào)GLUT-1的表達,通常表現(xiàn)出大幅增加的葡萄糖攝取量和糖酵解率[22]。增加的葡萄糖消耗產(chǎn)生了更多的中間糖酵解代謝物被分流到多種生物合成途徑,并從糖酵解中產(chǎn)生大量的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)。在腫瘤細胞中,有一部分氧氣的消耗是參與了谷氨酰胺等物質(zhì)的氧化[23, 24],可能實際情況中葡萄糖的氧化率會更低。然而,糖酵解可能有利于腫瘤細胞使用更多的次級產(chǎn)物來合成核苷酸等增殖所需的原料[25]。GLUT-1還在空間上與多種代謝過程相關(guān),例如會與NAD、NADH代謝過程相關(guān)[26]。

同時,GLUT-1的亞細胞定位,尤其是質(zhì)膜定位是決定細胞內(nèi)高表達的GLUT-1能否發(fā)揮轉(zhuǎn)運功能的關(guān)鍵。其中,有研究報道,GLUT-1的第207位半胱氨酸的棕櫚酸化可以促進其向質(zhì)膜轉(zhuǎn)運而發(fā)揮轉(zhuǎn)運功能[27]。

2.2 GLUT-1與甘露糖

甘露糖和葡萄糖一樣都是一種己糖,在生理條件下,甘露糖不會直接參與細胞的能量代謝,而是通過一系列的次級產(chǎn)物參與蛋白質(zhì)的糖基化過程[28-30]。Gonzalez等人[31]研究發(fā)現(xiàn),在腫瘤細胞中,甘露糖與葡萄糖都是通過GLUT-1轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi),但是甘露糖對葡萄糖無競爭性抑制,反而會增加腫瘤細胞內(nèi)葡萄糖的含量,然而,甘露糖卻能明顯抑制腫瘤細胞的生長,與甘露糖能以甘露糖-6-磷酸的形式在腫瘤細胞中累計,從而抑制葡萄糖代謝的相關(guān)酶的活性有關(guān)。最新的研究表明,腫瘤細胞中,只有少量的甘露糖參與了能量代謝并產(chǎn)生乳酸。甘露糖還會通過抑制糖酵解、三羧酸循環(huán)、磷酸戊糖途徑和聚糖的合成等代謝途徑抑制腫瘤細胞[28]。

2.3 GLUT-1與脫氫抗壞血酸

脫氫抗壞血酸(dehydroascorbic acid, DHA)是抗壞血酸(ascorbic acid, AA)的氧化形式,和葡萄糖的結(jié)構(gòu)類似,也是通過GLUT-1轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)的,而AA則是通過鈉離子依賴的維生素C轉(zhuǎn)運蛋白(sodium-dependent vitamin C transporter, SVCT)轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)[32]。Padayatty等人[33]的研究顯示,多數(shù)乳腺癌細胞的細胞膜表面缺乏SVCT,其主要表達是在線粒體膜上,進而不能通過SVCT從環(huán)境中攝取AA,所以腫瘤細胞會通過GLUT-1攝取DHA,并且進一步顯示,DHA在細胞中會迅速轉(zhuǎn)化為AA。

2.4 GLUT-1與腫瘤微環(huán)境

腫瘤細胞通過過表達GLUT-1增強葡萄糖的攝取,可以誘發(fā)一種獨特的低葡萄糖和高乳酸代謝環(huán)境。研究表明,腫瘤微環(huán)境中的葡萄糖剝奪和乳酸鹽積累會對有浸潤和摧毀腫瘤能力的免疫細胞產(chǎn)生不利影響[34, 35]。由于免疫細胞從靜止狀態(tài)轉(zhuǎn)為激活狀態(tài)也與糖酵解的增強有關(guān),癌細胞的競爭可能會顯著減少免疫細胞對葡萄糖的攝取,從而阻礙其抗腫瘤的免疫功能[36, 37]。惡性腫瘤的免疫治療或化放療引起的腫瘤細胞和免疫細胞的代謝重編程是一個動態(tài)過程,這也會導(dǎo)致腫瘤細胞對免疫治療的反應(yīng)不一[38, 39]。

腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞狀態(tài)是免疫檢查點抑制劑(immune checkpoints inhibtior, ICI)抗腫瘤療效的1個預(yù)測性生物標志物。由于活化的免疫細胞會抑制癌細胞的代謝活動,因此,腫瘤細胞和免疫細胞的相對代謝活動可以反映抗腫瘤免疫功能。通過評估GLUTs在癌癥和免疫細胞中的不同表達,證實了GLUTs表達水平可以作為生物標志物來揭示接受免疫治療的患者的腫瘤細胞和相關(guān)免疫細胞功能[40, 36]。在肺癌、乳腺癌和黑色素瘤中,GLUT-1和GLUT-3分別在腫瘤細胞和免疫細胞中富集,但經(jīng)ICI治療無效后的免疫細胞則會表達更多的GLUT-1[26]。

新的研究還表明,GLUT-1會在CD8+的腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocytes, TIL)中表達,而引流淋巴結(jié)細胞(draining lymph node, dLNs)和脾的CD8+T細胞只會表達很少量的GLUT-1,并且只有過表達GLUT-1的CD8+TILs才會表達有抗腫瘤作用的2型干擾素(interferon-υ, IFN-υ)。在二甲雙胍聯(lián)合抗程序性死亡受體-1(programmed cell death protein-1, PD-1)抗體的腫瘤免疫療法相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn),線粒體的活性氧簇(mitochondria reactive oxygen species, mtROS)對CD8+TILs過表達GLUT-1,p62可能對GLUT-1向細胞表面的囊泡運輸至關(guān)重要,二甲雙胍依賴性的GLUT-1升高可能因抗PD-1抗體依賴性的PI3K/Akt激活而進一步增強[41]。與此相一致的是,CD8+TILs中的GLUT-1水平在聯(lián)合治療后是最高的。由于聯(lián)合治療誘發(fā)了糖酵解的增強,導(dǎo)致了核因子紅系2相關(guān)因子2(nuclear factor- erythroid 2-related factor 2,Nrf2)更強的激活。與單獨使用二甲雙胍或抗PD-1抗體治療相比,p62、p-S6、Ki67、LC3B和HO-1的提升更多,即在癌細胞中,Nrf2通過GLUT-1等將葡萄糖和谷氨酰胺重新定向到合成代謝途徑,從而導(dǎo)致細胞轉(zhuǎn)向惡性增殖[42-45]。

2.5 GLUT-1的調(diào)節(jié)

2.5.1 GLUT-1與PTEN PTEN是一種腫瘤抑制因子,同時也是細胞生長和代謝的負向調(diào)節(jié)器,經(jīng)常在許多晚期癌癥患者體內(nèi)發(fā)生突變[46]。組蛋白去乙?；潜碛^遺傳沉默過程中影響PTEN表達的一個因素,研究表明,抑制組蛋白去乙?；?可以恢復(fù)PTEN的表達,并抑制蛋白激酶B(protein kinaseB, AKT)途徑、GLUT-1的表達和葡萄糖的攝取[47]。分揀微管連接蛋白家族成員27(sorting nexin family member 27, SNX27)是逆轉(zhuǎn)錄酶復(fù)合物的一個組成部分,可將跨膜受體(例如GLUT-1)從內(nèi)體循環(huán)到質(zhì)膜,PTEN通過附著在SNX27上,阻止其進入液泡分選蛋白26(vacuolar sorting proteins26, VPS26)網(wǎng)狀復(fù)合物,因此阻斷了GLUT-1在質(zhì)膜上的再循環(huán),這一過程阻礙了細胞對葡萄糖攝取[48, 49]。PI3KC1-AKT通路和AKT下游效應(yīng)物AS160(一種Rab-GTP酶活化蛋白質(zhì))參與了誘導(dǎo)甲狀腺癌細胞膜表面暴露GLUT-1[50, 48]。PTEN的脂質(zhì)磷酸酶活性是PTEN對AKT途徑的抑制作用的決定性因素。它可以拮抗AKT途徑的激活,這一部分可以減少三磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol(3,4,5)bisphosphate, PIP3)的供應(yīng)。而PIP3又是AKT磷酸化的磷酸鹽供體,這會阻止GLUT-1在質(zhì)膜上的表達,并最終實現(xiàn)抑癌功能[8]。PTEN的蛋白質(zhì)磷酸酶活性是否對PI3K活性和質(zhì)膜上GLUT-1的調(diào)控也有影響還未見報道。但有報道證實,PTEN也可以通過蛋白質(zhì)磷酸酶活性調(diào)控AKT途徑,失去脂質(zhì)磷酸酶活性而保持蛋白質(zhì)磷酸酶活性的PTEN突變體可以抑制AKT通路[8, 47]。

2.5.2 GLUT-1與p53 大約50%的人類腫瘤是由p53基因的突變引起,p53可以激活細胞衰老或凋亡、調(diào)節(jié)細胞周期,阻止細胞增殖和調(diào)節(jié)糖代謝[51, 52]。在調(diào)節(jié)糖代謝方面,p53可以調(diào)節(jié)線粒體功能和耗氧量,減少糖酵解。p53還可以抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運體(GLUT-1)的表達,Schwartzenberg-Bar-Yoseph等人[53]研究顯示,GLUT-1和GLUT-4啟動子受p53的直接調(diào)控,但由于GLUT-1是一種廣泛存在的葡萄糖轉(zhuǎn)運體,p53對GLUT-4啟動子抑制作用明顯大于其對GLUT-1啟動子的抑制作用。PTEN和p53在驅(qū)動GLUT-1的質(zhì)膜定位方面發(fā)揮主要作用,它們都是葡萄糖代謝和自噬的關(guān)鍵調(diào)控因子[54, 55]。在轉(zhuǎn)移性腎癌的病理解剖和免疫組化檢查中發(fā)現(xiàn),GLUT-1在癌細胞膜上強表達,在細胞質(zhì)中染色呈中度,p53在細胞中存在彌漫性核積累[56]。

2.5.3 GLUT-1與HIF 腫瘤微環(huán)境的特點之一是缺氧。HIF是對氧敏感的轉(zhuǎn)錄因子,通過上調(diào)涉及能量代謝、血管生成、生存和增殖等途徑,使其適應(yīng)缺氧環(huán)境[57]。HIF具有3種類型,分別是HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α。在常氧條件下,α亞基不斷降解,而在缺氧的腫瘤微環(huán)境中,α亞基穩(wěn)定,進而啟動例如GLUT-1和VEGF的目標基因的表達[58, 59]。HIF-1α導(dǎo)致缺氧途徑中幾個基因的下游轉(zhuǎn)錄,包括GLUT-1和血管內(nèi)皮細胞生長因子。在生理條件下,HIF-1α會被VHL(von Hippel-Lindau)蛋白質(zhì)通過泛素化途徑有效滅活,除了缺氧的環(huán)境刺激外,包括PTEN、p53或VonHippel-Lindau缺陷的基因突變,都是與HIF活性增加相關(guān)的關(guān)鍵基因改變[60]。在分子水平,HIF復(fù)合體的β亞單位在啟動子區(qū)域與GLUT-1和GLUT-3基因的TATA元件結(jié)合并啟動轉(zhuǎn)錄[61]。HIF-1α信號傳導(dǎo)不僅受到氧分壓降低的刺激,而且還受到通過異常生長因子或腫瘤抑制因子喪失的致癌刺激[57]。HIF-1α蛋白水平和報告基因活性的上調(diào)與GLUT-1表達水平的增加是等同的。在帶有PTEN突變的FTC-133細胞中,HIF-1α的表達增加,PI3K/AKT和HIF-1α之間存在重要的相關(guān)性,這可能與甲狀腺癌的疾病進展有特殊聯(lián)系[62]。在所有的腫瘤中,缺氧對腎細胞癌的生物學特性非常突出。在腎的惡性腫瘤中,特別是腎透明細胞癌細胞(clear cell renal carcinoma cancer, ccRCC)中VHL基因發(fā)生突變,產(chǎn)生一種無功能的蛋白質(zhì),導(dǎo)致HIF-1α活性的持續(xù)存在。糖原在細胞質(zhì)累積是許多RCCs的突出特征,這些觀察結(jié)果共同表明GLUT-1與RCC的相關(guān)性[60]。有趣的是,最新的研究中發(fā)現(xiàn),在HIF/GLUT-1信號通路中,GLUT-1代表的不僅僅是復(fù)雜的糖酵解調(diào)節(jié)途徑中的一個酶,可能是形成了1個由乳酸介導(dǎo)的GLUT-1與HIF相互調(diào)節(jié)的循環(huán)。在結(jié)直腸癌細胞中,通過敲除多個細胞系的GLUT-1,乳酸的產(chǎn)量減少了,這可能導(dǎo)致代謝的重新編程,將有氧糖酵解重新轉(zhuǎn)變?yōu)闉檠趸姿峄痆8, 63, 64]。

2.5.4 GLUT-1與c-Myc 葡萄糖代謝基因被證明是由c-Myc直接調(diào)節(jié),其中最主要的是GLUT-1、己糖激酶2(hexokinase 2, HK2)、磷酸果糖激酶(phosphofructokinase, PFKM)和烯醇酶1[65-67]。最近,以c-Myc為靶點的葡萄糖代謝抑制劑的相關(guān)研究顯示,其能夠抑制GLUT-1、乳酸脫氫酶-A(lactate dehydrogenase-A, LDH-A)在癌細胞中的表達。同時,降低c-Myc的活性,抑制細胞增殖和腫瘤生長[68]。c-Myc能夠刺激增加葡萄糖運輸?shù)幕?后續(xù)將葡萄糖分解為3-磷酸甘油醛再轉(zhuǎn)化為丙酮酸,并最終轉(zhuǎn)化為乳酸。由于糖酵解基因也對HIF-1有直接反應(yīng),在許多含有基因改變的腫瘤中,記錄了c-Myc和HIF之間的合作。在常態(tài)下,c-Myc可以刺激葡萄糖的氧化和乳酸的產(chǎn)生;在缺氧狀態(tài)下,c-Myc與HIF-1相互作用,誘導(dǎo)PDK-1(3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1)產(chǎn)生,抑制丙酮酸脫氫酶(pyruvate dehydrogenase, PDH)催化丙酮酸轉(zhuǎn)變?yōu)橐阴oA,進而抑制線粒體呼吸,最后傾向于無氧糖酵解。在c-Myc和糖酵解之間發(fā)現(xiàn)的第1個聯(lián)系,是c-Myc正向調(diào)節(jié)LDH,將糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸[68, 8, 69]。Zhang等人[70]還在腎癌模型中對HIF與c-Myc的相互作用關(guān)系進行了研究,HIF-1和c-Myc都促進葡萄糖轉(zhuǎn)運和糖酵解,但HIF-1抵消了c-Myc對腎癌細胞線粒體功能的抑制,進而使腎癌細胞更能適應(yīng)缺氧的環(huán)境,但未能證明在HIF-1是通過蛋白質(zhì)互相作用還是翻譯后修飾的方法對c-Myc進行調(diào)控。

Fig.1 The regulation of GLUT-1 in cancer cell HIF-1 regulates the PI3K/AKT pathway through transcriptional regulation to increase the expression of GLUT-1. In physiological condition, tumor suppressor genes, p53 and PTEN, can downregulate the expression of GLUT-1. However, the absence of p53 and PTEN genes in tumor cells can lead to the overexpression of GLUT-1

3 針對葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1治療腫瘤的新方法

設(shè)計抗癌藥物時可以將抗癌劑與葡萄糖或其他糖的結(jié)合,以提高藥物通過過表達的GLUT-1被腫瘤細胞攝取率,從而提高療效并減少副作用。其中,一種方法是開發(fā)可以通過GLUT -1到腫瘤細胞而不抑制GLUT -1本身的糖結(jié)合劑。另一種方法是通過與抗GLUT-1抗體結(jié)合來促進藥物與GLUT-1的相互作用。目前,對GLUT-1靶向藥物的研發(fā)多是針對乳腺癌,已經(jīng)有過相關(guān)研究的藥物有阿霉素[71, 72]、紫杉醇[73]和鉑類化合物[74]。由于GLUT-1在腫瘤細胞中的過表達,GLUT-1的小分子抑制劑已經(jīng)成為了治療腫瘤的潛在靶點。小分子抑制劑包括有機化合物家族的天然和合成小分子抑制。其中,一些分子可以直接從飲食中獲得,包括根皮素和細胞松弛素 B、黃酮和類黃酮,以及酪氨酸激酶抑制劑[75]。這些化合物顯示出不同的抑制方式,包括競爭性、非競爭性和混合抑制。雖然可以明確這些小分子是能抑制GLUT-1,但對他們的結(jié)構(gòu)和功能細節(jié)知之甚少。即使在競爭性抑制的情況下,尚不清楚這些小分子抑制劑是與葡萄糖結(jié)合位點結(jié)合,還是使葡萄糖或抑制劑結(jié)合相互排斥第2個位點結(jié)合,或二者兼有[76, 77]。

Zambrano等人[77]研究顯示,白藜蘆醇作為GLUT-1的抑制劑可能成為乳腺癌治療的藥物,并分析了白藜蘆醇抑制GLUT-1的作用機制可能包含有:

(1)對GLUT-1直接的抑制作用,并阻斷了GLUT-1的運輸功能;

(2)抑制GLUT-1的mRNA表達;

(3)調(diào)節(jié)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(例如HIF-1和c-Myc),這些轉(zhuǎn)錄因子又可以反過來調(diào)節(jié)GLUT-1的表達;

(4)通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)GLUT-1的表達,例如AMP依賴的蛋白激酶(adenosine 5‘-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK)通路、Wnt通路、Jnk激酶通路和組蛋白去乙酰化酶等;

(5)調(diào)控GLUT-1的miRNA表達。

但是,由于生理條件下GLUTs也要發(fā)揮著重要的功能,且GLUTs廣泛存在于多種組織和細胞中,所以針對GLUTs的藥物的研發(fā)仍然面臨著諸多挑戰(zhàn)。

4 問題與展望

腫瘤細胞為了維持增殖、抵抗生長因子抑制、抵抗細胞死亡等生物學特征的過成中會改變自身的代謝模式,創(chuàng)造更有利其自身的腫瘤微環(huán)境。在本課題組的相關(guān)研究中也得出相關(guān)的結(jié)論,例如在腎透明細胞癌中,GLUT-1的表達量增加,葡萄糖攝取量增加,糖酵解活性顯著增強,三羧酸循環(huán)代謝中間物及調(diào)控酶類明顯降低[78-81]。

隨著研究的不斷入,已經(jīng)證實了腫瘤細胞中GLUT-1的表達增加還會影響其他糖類攝取的變化,且與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、治療及患者的預(yù)后情況相關(guān)。例如,通過構(gòu)建甘露糖與鉑類化療藥物的復(fù)合體,可以通過腫瘤細胞高表達的GLUT-1轉(zhuǎn)運至腫瘤細胞中,增強鉑類藥物的治療效果,減輕鉑類藥物的不良反應(yīng)[82]。腫瘤細胞的代謝重編程受到許多方面的影響。GLIUT-1為揭開腫瘤代謝重編程的神秘面紗提供了新的思路和方法,也為了腫瘤的早期診斷和治療提供了新的角度。惡性腫瘤中復(fù)雜的代謝改變對未來的研究帶來挑戰(zhàn),但相信通過GLUT-1,能夠找到適合的治療靶點、藥物以及可與之結(jié)合的靶向治療方案,將為惡性腫瘤的診斷和治療帶來巨大的突破。