肖林玫 張紅杰

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科（210029）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC）是一種慢性腸道非特異性炎性疾病，以結(jié)直腸黏膜連續(xù)性、彌漫性、炎性改變?yōu)樘攸c(diǎn)，臨床上主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉以及黏液膿血便。隨著生物制劑的應(yīng)用，越來(lái)越多的UC患者能達(dá)到內(nèi)鏡愈合，但約1/3達(dá)到內(nèi)鏡愈合的UC患者仍存在組織學(xué)活動(dòng)，且此種持續(xù)的組織學(xué)活動(dòng)可能與疾病復(fù)發(fā)有關(guān)[1]。研究[1-3]顯示，達(dá)到組織學(xué)緩解的UC患者具有更高的持續(xù)臨床緩解率和無(wú)糖皮質(zhì)激素臨床緩解率，更低的疾病復(fù)發(fā)率。因此，UC的組織學(xué)緩解在臨床上越來(lái)越受到關(guān)注，被認(rèn)為是UC 臨床治療的重要目標(biāo)和臨床試驗(yàn)更可靠的終點(diǎn)[4]。2020 年歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織（ECCO）提出將組織學(xué)緩解列為UC 重要的治療靶標(biāo)[5]。2021年國(guó)際炎癥性腸病研究組織（IOIBD）在達(dá)標(biāo)治療的最新進(jìn)展中指出將組織學(xué)緩解作為深度緩解的衡量標(biāo)準(zhǔn)[4]。本文就UC 組織學(xué)緩解評(píng)估在臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展作一綜述。

一、組織學(xué)緩解常用的病理評(píng)分系統(tǒng)

目前，UC組織學(xué)評(píng)分眾多，經(jīng)過(guò)部分或完全驗(yàn)證的病理學(xué)評(píng)分有Truelove-Richards 指數(shù)[6]、Riley 評(píng)分[7]、改良Riley 評(píng)分[8]、Geboes 評(píng)分[9]、Gomes 指數(shù)[10]、簡(jiǎn)化Geboes 評(píng)分[11]、Nancy指數(shù)[12]以及Robarts 組織學(xué)指數(shù)[13]等。其中，Geboes 評(píng)分在臨床治療和臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用最為廣泛[14]。Nancy 指數(shù)和Robarts 組織學(xué)指數(shù)得到了完善的驗(yàn)證，具有較高的可信度、內(nèi)容效度、結(jié)構(gòu)效度以及標(biāo)準(zhǔn)效度[15]。ECCO 在2020 年UC組織病理學(xué)方法的共識(shí)意見(jiàn)中推薦使用Robarts 組織學(xué)指數(shù)或Nancy 指數(shù)用于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，使用Nancy 指數(shù)用于觀察性研究或臨床實(shí)踐[5]。2021 年UC 臨床試驗(yàn)組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化整合國(guó)際共識(shí)推薦在誘導(dǎo)緩解時(shí)，可分別在第8、10、12周行組織學(xué)評(píng)估，對(duì)于UC 維持緩解階段，可在第52 周行組織學(xué)評(píng)估[14]。

Nancy指數(shù)是首個(gè)被完全驗(yàn)證的UC組織學(xué)評(píng)分系統(tǒng)[12]。Nancy 指數(shù)包括潰瘍、急性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)3 個(gè)組織學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。因?yàn)镹ancy指數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)組織學(xué)緩解和組織學(xué)活動(dòng)具有較高的敏感性和特異性，2021 年UC 臨床試驗(yàn)組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化整合國(guó)際共識(shí)推薦系統(tǒng)性使用Nancy 指數(shù)評(píng)估UC 患者的組織學(xué)活動(dòng)性，并將Nancy指數(shù)≤1定義為組織學(xué)緩解[14]。相較于Robarts組織學(xué)指數(shù)和Geboes 評(píng)分，Nancy 指數(shù)的評(píng)估項(xiàng)目最少，易于使用。Le 等[16]的回顧性分析證實(shí)Nancy 指數(shù)在不同觀察者間具有高度一致性。然而，Nancy 指數(shù)對(duì)判斷中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)程度分界點(diǎn)缺乏特異性，其組織學(xué)特征的進(jìn)一步細(xì)分和臨床實(shí)用性仍有待研究。

Robarts 組織學(xué)指數(shù)是2017 年由Mosli 等[13]提出，旨在檢測(cè)UC 患者治療前后的組織學(xué)變化。Robarts 組織學(xué)指數(shù)將慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、固有層中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、上皮中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)以及糜爛或潰瘍劃分為4個(gè)等級(jí)，并將各指標(biāo)分級(jí)進(jìn)行計(jì)算，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2。Robarts組織學(xué)指數(shù)≤3分（上皮和固有層無(wú)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，且無(wú)潰瘍或糜爛）定義為組織學(xué)緩解[5]。雖然Robarts組織學(xué)指數(shù)具有良好的可重復(fù)性、反應(yīng)性以及有效性，但其評(píng)估指標(biāo)不及Geboes 評(píng)分全面，未對(duì)黏膜結(jié)構(gòu)變化和隱窩改變進(jìn)行描述，且需對(duì)多個(gè)指標(biāo)評(píng)估后進(jìn)行計(jì)算才能得出評(píng)價(jià)結(jié)果，增加了臨床工作人員的工作量[17]。

表2 Robarts組織學(xué)指數(shù)

2000 年Geboes 等[9]建立了Geboes 評(píng)分，以評(píng)估UC 組織學(xué)活動(dòng)和緩解狀態(tài)。雖然Geboes 評(píng)分尚未得到正式驗(yàn)證，但經(jīng)過(guò)觀察者間一致性分析發(fā)現(xiàn)，該評(píng)分系統(tǒng)具有良好的重現(xiàn)性。此外，Geboes評(píng)分首次提出使用活檢中病變最嚴(yán)重的區(qū)域進(jìn)行評(píng)價(jià)，具有較高的可重復(fù)性[18]。Geboes評(píng)分是基于6個(gè)主要等級(jí)的漸進(jìn)分類系統(tǒng)，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表3。目前，Geboes評(píng)分＜3.2定義為組織學(xué)緩解[18]。

表3 Geboes評(píng)分

二、基于人工智能的新簡(jiǎn)化UC組織學(xué)評(píng)分

隨著數(shù)字病理學(xué)的出現(xiàn)，人工智能越來(lái)越多地應(yīng)用于UC 組織病理學(xué)評(píng)估和診斷。帕丁頓國(guó)際虛擬色素內(nèi)鏡評(píng)分（Paddington international virtual chromoendoscopy score,PICaSSO）是一種使用高清虛擬電子彩色內(nèi)鏡評(píng)估UC 患者內(nèi)鏡活動(dòng)和緩解的新工具[19]。與Mayo內(nèi)鏡評(píng)分（MES）和UC內(nèi)鏡嚴(yán)重程度指數(shù)相比，PICaSSO 評(píng)分與多種組織學(xué)評(píng)分有更好的相關(guān)性[20]。近來(lái)，Gui 等[21]對(duì)307 例UC 患者的614 枚活檢標(biāo)本進(jìn)行前瞻性多中心研究，建立了PICaSSO 組織學(xué)緩解指數(shù)（PICaSSO histologic remission index,PHRI），該指數(shù)包括上皮層中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、固有層中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、隱窩炎以及隱窩膿腫4 個(gè)組織學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，如1 項(xiàng)組織學(xué)指標(biāo)陽(yáng)性則得1分，最高為4分。PHRI=0分定義為組織學(xué)緩解。該項(xiàng)研究顯示PHRI 是評(píng)估UC 的一個(gè)簡(jiǎn)單組織學(xué)指標(biāo)，與內(nèi)鏡活動(dòng)和臨床結(jié)局的相關(guān)性最高，并能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)UC 組織學(xué)緩解。PHRI 是一種僅基于中性粒細(xì)胞存在與否的新評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，簡(jiǎn)單易行，且具有較高的診斷準(zhǔn)確性，與內(nèi)鏡活動(dòng)的相關(guān)性最強(qiáng)，評(píng)分者間的差異小，且對(duì)長(zhǎng)期臨床結(jié)局具有較好的預(yù)測(cè)性[22]。

三、細(xì)胞內(nèi)鏡或共聚焦內(nèi)鏡與組織學(xué)緩解評(píng)估

單色光內(nèi)鏡計(jì)算機(jī)輔助診斷亦創(chuàng)新地應(yīng)用于UC的組織學(xué)緩解評(píng)估。單色光內(nèi)鏡計(jì)算機(jī)輔助診斷是一種全新的、實(shí)時(shí)的、自動(dòng)化的評(píng)估方法，其能通過(guò)使用單波長(zhǎng)單色光源的創(chuàng)新照明，在無(wú)需任何額外對(duì)比劑的情況下，光學(xué)可視化與UC 疾病活動(dòng)相關(guān)的黏膜周?chē)芙Y(jié)構(gòu)的特定變化，再借助計(jì)算機(jī)輔助診斷算法高精度評(píng)估UC 的組織學(xué)活動(dòng)，提供即時(shí)準(zhǔn)確的組織學(xué)評(píng)分[23]。因此，在UC患者的臨床治療中，單色光內(nèi)鏡計(jì)算機(jī)輔助診斷無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)、自動(dòng)化的評(píng)估能減少患者的創(chuàng)傷，減輕臨床工作者的工作量。

四、組織學(xué)緩解評(píng)估與糞鈣衛(wèi)蛋白（fecal calprotectin,FC）和腸道超聲

目前UC疾病活動(dòng)監(jiān)測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)是結(jié)腸鏡檢查和黏膜組織活檢。然而，結(jié)腸鏡下活檢具有侵入性，患者的接受度差。因此，臨床上迫切需要更為簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)的方法來(lái)評(píng)估UC組織學(xué)活動(dòng)。

FC 是一種中性粒細(xì)胞胞質(zhì)蛋白，在腸道炎癥活動(dòng)過(guò)程中被釋放至腸腔[24]。近年多項(xiàng)研究[24-26]表明，F(xiàn)C 能較好地反映UC 內(nèi)鏡愈合和組織學(xué)緩解。Walsh 等[27]在一項(xiàng)納入39 例UC 患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C 與內(nèi)鏡愈合和組織學(xué)緩解具有較強(qiáng)的相關(guān)性，當(dāng)FC≤71 μg/g時(shí)提示無(wú)組織學(xué)活動(dòng)，但在臨床應(yīng)用中，不能單一地應(yīng)用FC≤71 μg/g 評(píng)估組織學(xué)緩解（Nancy指數(shù)≤1）。Magro等[28]進(jìn)行的一項(xiàng)大型UC患者隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C≤91 μg/g和FC≤106 μg/g分別在預(yù)測(cè)UC組織學(xué)緩解（Nancy 指數(shù)=0）和組織學(xué)應(yīng)答（Nancy 指數(shù)≤1）時(shí)有具有較高的敏感性和準(zhǔn)確性。Cannatelli 等[29]的一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C預(yù)測(cè)UC組織學(xué)緩解的閾值為112 μg/g（Robarts組織學(xué)指數(shù)≤3分）。作為一種簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)的檢測(cè)方法，F(xiàn)C對(duì)UC組織學(xué)緩解具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，但在臨床應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎。

影像學(xué)檢查亦常用于UC 患者的疾病活動(dòng)監(jiān)測(cè)，如腸道超聲、彌散加權(quán)成像等。腸道超聲是一種評(píng)估UC 疾病活動(dòng)性的無(wú)創(chuàng)工具，具有良好的患者間可靠性。Sagami等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)會(huì)陰超聲的腸壁厚度≤4 mm 可預(yù)測(cè)組織學(xué)緩解（AUC 為0.87～0.89），且在多變量logistic 回歸分析中，經(jīng)會(huì)陰超聲的腸壁厚度是組織學(xué)緩解的顯著獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P＜0.05），其可預(yù)測(cè)性優(yōu)于FC。

五、組織學(xué)緩解在治療藥物療效評(píng)估中的應(yīng)用

研究[31]指出5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid,5-ASA）和糖皮質(zhì)激素治療UC 的組織學(xué)緩解率為15.0%～44.9%。Battat 等[32]的一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧和meta 分析表明，5-ASA 灌腸（37.2%）和栓劑（44.9%）誘導(dǎo)的組織學(xué)緩解率最高，其次是口服（30.1%）。此外，5-ASA局部灌腸（25.8%）比口服糖皮質(zhì)激素（23.8%）能更有效地誘導(dǎo)組織學(xué)緩解。作為UC 的重要治療藥物，生物制劑能有效降低炎癥性腸病患者手術(shù)率、住院率，改善患者的生命質(zhì)量，提高內(nèi)鏡愈合率和組織學(xué)緩解率[2，33-36]。Fernández-Blanco等[37]的研究顯示，在使用阿達(dá)木單抗治療的UC 患者中，第52周的組織學(xué)緩解率（Geboes評(píng)分≤3.0）為31%。Arijs等[34]對(duì)119例使用維得利珠單抗的UC患者進(jìn)行內(nèi)鏡和組織學(xué)監(jiān)測(cè)，第52 周時(shí)55%（12/22）內(nèi)鏡愈合的UC 患者達(dá)到組織學(xué)緩解（Geboes 評(píng)分≤3.0）。Alsoud 等[38]的一項(xiàng)真實(shí)世界研究對(duì)42例難治性UC 患者進(jìn)行了臨床、內(nèi)鏡以及組織學(xué)評(píng)估隨訪。在烏司奴單抗治療16周后，45%（19/42）的UC患者達(dá)到組織學(xué)緩解（Nancy指數(shù)=0）。

5-ASA 制劑、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等在誘導(dǎo)和維持UC組織學(xué)緩解中起著重要作用。其中，5-ASA是輕中度UC的一線治療藥物，使用5-ASA 的UC 患者能獲得較高組織學(xué)緩解率的原因可能是由于輕中度UC 能較快達(dá)到組織學(xué)緩解[32]。對(duì)于中重度和難治性UC 患者，生物制劑在誘導(dǎo)和維持UC組織學(xué)緩解方面具有良好優(yōu)勢(shì)。但對(duì)不同藥物誘導(dǎo)和維持UC 組織學(xué)緩解的比較仍存在諸多困難，因?yàn)椴煌芯考{入的UC患者病情嚴(yán)重程度、觀察周期、對(duì)組織學(xué)緩解的定義以及采用的組織學(xué)評(píng)分存在差異。

六、組織學(xué)緩解與UC疾病復(fù)發(fā)

在UC 疾病復(fù)發(fā)的評(píng)估和監(jiān)測(cè)中，組織學(xué)緩解具有重要的臨床意義。Cushing 等[3]的一項(xiàng)前瞻性研究納入了83 例UC 患者，根據(jù)Geboes 評(píng)分，組織學(xué)完全正?；腢C 患者2年內(nèi)的復(fù)發(fā)率（12%）顯著低于未達(dá)到組織學(xué)完全正?；幕颊撸?0%,P＜0.01）。Yoon等[39]進(jìn)行的系統(tǒng)性回顧和meta分析顯示，在內(nèi)鏡愈合（MES＝0）的UC 患者中，與持續(xù)組織學(xué)活動(dòng)的患者相比，進(jìn)一步獲得組織學(xué)緩解的患者臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低63%（OR＝0.37,95%CI:0.24～0.56）。實(shí)現(xiàn)組織學(xué)緩解的患者的臨床復(fù)發(fā)估計(jì)年風(fēng)險(xiǎn)為5.0%（95%CI:3.3～7.7）。與臨床緩解患者相比，達(dá)到組織學(xué)緩解的患者臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。此外，Gupta等[40]的一項(xiàng)包含28項(xiàng)研究涉及2677例UC 患者的系統(tǒng)性回顧和meta 分析顯示，在內(nèi)鏡愈合的患者中，組織學(xué)緩解患者的復(fù)發(fā)率較持續(xù)性組織學(xué)活動(dòng)患者降低了58%。Bessissow 等[41]的一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)253 例達(dá)到臨床緩解的UC 患者進(jìn)行為期12個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示組織活檢固有層基底漿細(xì)胞增多會(huì)影響UC 的復(fù)發(fā)。El-Zimaity等[42]在一項(xiàng)基于內(nèi)鏡和組織學(xué)檢查的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，在無(wú)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)或潰瘍的情況下，UC 固有層基底20%的漿細(xì)胞增多和固有層嗜酸性粒細(xì)胞增多是監(jiān)測(cè)UC患者達(dá)到臨床和內(nèi)鏡愈合后復(fù)發(fā)的有效指標(biāo)。

七、總結(jié)

綜上所述，組織學(xué)緩解越來(lái)越被視為UC 臨床治療的有效靶點(diǎn)和臨床試驗(yàn)的可靠終點(diǎn)。目前，UC 的組織學(xué)評(píng)分眾多，其中Geboes 評(píng)分應(yīng)用最為廣泛，Robarts 組織學(xué)指數(shù)和Nancy 指數(shù)驗(yàn)證最為完善。隨著數(shù)字病理學(xué)的出現(xiàn)，人工智能亦越來(lái)越多地應(yīng)用于組織病理學(xué)的評(píng)估和診斷中。在UC的復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)和評(píng)估中，組織學(xué)緩解亦起著重要的臨床意義。然而，組織學(xué)緩解作為UC 的治療靶點(diǎn)仍存在諸多的困難和挑戰(zhàn)，如獲得組織學(xué)緩解的經(jīng)濟(jì)性，患者的接受度和依從性等。因此，實(shí)現(xiàn)UC 組織學(xué)緩解的臨床應(yīng)用仍需行更多的臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)踐。