戚燕芝 吳艷萍

上海市松江區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，上海 201600

隨著CT 增強(qiáng)掃描、血管造影等影像學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，碘對(duì)比劑的臨床使用率也逐漸增加，已成為醫(yī)學(xué)影像學(xué)助力精準(zhǔn)診斷的重要手段。二甲雙胍是大部分2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者治療的一線(xiàn)用藥，同時(shí)為此類(lèi)患者單藥治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物［1］。其作為全球大部分糖尿病（diabetes mellitus，DM）指南推薦用于T2DM治療中的首選藥物以及聯(lián)合療法中的基礎(chǔ)治療用藥，伴隨著大多數(shù)患者治療的全過(guò)程［2-3］。T2DM是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，冠心病往往與之并存，大多需要行冠狀動(dòng)脈造影的患者長(zhǎng)期服用二甲雙胍。本文就二甲雙胍和碘造影劑合用的臨床研究和相關(guān)指南共識(shí)作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

二甲雙胍

二甲雙胍屬于雙胍類(lèi)衍生物，因良好的降糖效果及其減輕體質(zhì)量和其他心血管危險(xiǎn)因素的特點(diǎn)成為眾多DM 指南推薦的T2DM 一線(xiàn)治療藥物，是T2DM 患者的治療基石，被醫(yī)生及DM患者廣泛使用。二甲雙胍口服后在小腸吸收，本身對(duì)腎臟沒(méi)有損害，以原型經(jīng)腎臟排泄，不會(huì)與造影劑產(chǎn)生直接作用，但若腎功能低下，一方面腎功能不全本身即可導(dǎo)致乳酸酸中毒（lactic acidosis，LA）的發(fā)生，另一方面造影劑腎病使腎功能進(jìn)一步受損，反過(guò)來(lái)又加重二甲雙胍在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致乳酸增加，又可使腎功能惡化，引起惡性循環(huán)?；谂R床多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證據(jù)以及meta分析結(jié)果顯示，二甲雙胍在正常使用的前提下引起LA的風(fēng)險(xiǎn)極低，與使用二甲雙胍相比，LA的風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為可能和患者合并的基礎(chǔ)疾病有關(guān)［4-6］。

碘造影劑

1.造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷

在臨床診斷方面，碘造影劑的應(yīng)用率很高，經(jīng)由此項(xiàng)檢查能夠更加直觀地掌握血管走形、分布與管腔充盈情況，有助于診治［7］。隨著在臨床的廣泛使用，其相關(guān)的不良反應(yīng)（adverse reaction，ADR）也隨之增加，尤其是碘造影劑誘導(dǎo)的急性 腎損傷（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI）。CI-AKI 指為排除其他因素，在血管中進(jìn)行含碘造影劑后引起的急性腎功能受損。盡管造影劑導(dǎo)致的CI-AKI 總發(fā)生率較低，但在腎功能不全患者中其發(fā)生率可增加，如2017 年一篇刊載于Lancet 的臨床試驗(yàn)報(bào)告腎功能正常的患者，發(fā)生CI-AKI 的風(fēng)險(xiǎn)非常低，大概是0.06%，然而對(duì)于已有腎損害的高?；颊叨?，大概呈2.60%的發(fā)生率［8］。碘造影劑對(duì)于腎臟的毒性源于分子直接的化學(xué)毒性（如含碘物質(zhì)，離子性）、組分內(nèi)和黏度有關(guān)的毒性和滲透毒性。碘造影劑在腎小管和集合管被高度濃縮，一方面可直接損傷腎小管上皮細(xì)胞；另一方面，會(huì)觸發(fā)部分腎血管收縮物質(zhì)的生成，導(dǎo)致腎小管內(nèi)壓力提高，使得腎臟血流量下降。故使用造影劑的患者大多會(huì)有一過(guò)性的腎小球?yàn)V過(guò)率降低的情況［9］。

2.不同類(lèi)型造影劑的腎安全性

造影劑根據(jù)其滲透性可以分為3 種類(lèi)型：低滲、等滲、高滲性造影劑。高滲造影劑的代表藥物是離子型有機(jī)碘造影劑泛影葡胺，因高滲性造影劑的滲透性高，易造成毒副反應(yīng)，所以在臨床上盡量避免使用離子型高滲性造影劑。低滲造影劑有非離子型單體和離子型二聚體，與高滲造影劑相比，其ADR 明顯減少、親水性明顯增加。等滲造影劑的代表藥物是非離子型二聚體有機(jī)碘造影劑碘克沙醇，其任何臨床濃度都與血漿等滲，安全性相對(duì)更高。對(duì)于低滲與等滲造影劑在腎安全性方面的比較，有研究表明低滲和等滲造影劑的腎安全性相當(dāng)［10］。然而最近又有研究發(fā)現(xiàn)相比較低滲造影劑，等滲造影劑的腎毒性發(fā)生率低，效果更好，尤其在慢性腎功能不全患者中應(yīng)用等滲造影劑，對(duì)患者的血肌酐清除率更友好，可減少對(duì)患者的腎毒性，在臨床上應(yīng)用更為安全［11］。所以為了減少因碘造影劑所致的ADR，我們?cè)谂R床上盡量選擇等滲性碘造影劑。

碘造影劑檢查期間合用二甲雙胍的循證證據(jù)

1.臨床研究

以“二甲雙胍”“碘造影劑”為關(guān)鍵詞檢索萬(wàn)方、知網(wǎng)、維普、PubMed 等數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)于臨床上T2DM 患者在碘造影劑診斷檢查中應(yīng)用二甲雙胍方面的論文數(shù)據(jù)，共檢索到115篇相關(guān)文獻(xiàn)。經(jīng)過(guò)人工去重，對(duì)標(biāo)題和摘要的相關(guān)性進(jìn)行篩選后再進(jìn)行全文審查最終納入16 篇研究性文獻(xiàn)。16篇研究性文獻(xiàn)中總樣本量3 897例，研究的結(jié)局指標(biāo)皆和LA 或者CI-AKI有關(guān)。其中Namazi等［12］、Oktay等［13］、Posma等［14］和Gómez Herrero 等［15］4 篇研究結(jié)果均顯示對(duì)于腎功能正常、無(wú)腎損害或腎功能輕度受損的T2DM 患者行碘造影劑檢查時(shí)無(wú)需停用二甲雙胍。相關(guān)研究結(jié)果顯示行造影劑檢查期間持續(xù)應(yīng)用二甲雙胍不會(huì)對(duì)腎功能造成顯著影響［16-23］。另外，有研究結(jié)果則認(rèn)為對(duì)于未合并嚴(yán)重腎功能不全的T2DM 患者，行碘造影劑檢查前后連續(xù)使用二甲雙胍是相對(duì)安全的［24-26］；李耀靜等［27］則是在水化療法的預(yù)防措施下及嚴(yán)密檢測(cè)腎功能的附加條件基礎(chǔ)上行碘造影劑檢查前予以應(yīng)用二甲雙胍同樣是安全的。根據(jù)以上研究文獻(xiàn)可見(jiàn)，大部分的結(jié)論表明在腎功能正?；蜉p度受損的T2DM患者行碘造影劑檢查前后繼續(xù)使用二甲雙胍還是相對(duì)安全的，并不會(huì)增加CI-AKI 和LA 發(fā)生率，這也進(jìn)一步強(qiáng)化了二甲雙胍在碘造影劑檢查中的安全性假設(shè)。因此，對(duì)于腎功能無(wú)異?；蛘咻p微損傷的患者，造影過(guò)程中是否需停用二甲雙胍的情況不可同腎功能異?；颊咭桓哦?，尚需要展開(kāi)進(jìn)一步分析。而小部分研究文獻(xiàn)中并未提及患者術(shù)前腎功能情況，所以這些研究結(jié)論同樣不能一概而論的適用任何腎功能情況的T2DM 患者，有可能這些研究患者術(shù)前腎功能也是正常的［17，21-23］。所以，我們并沒(méi)有找到關(guān)于二甲雙胍聯(lián)用造影劑后必須停用二甲雙胍的直接證據(jù)，大部分停用二甲雙胍的建議也只是基于理論知識(shí)和指南共識(shí)。

2.相關(guān)指南共識(shí)

早前，由于缺乏關(guān)于二甲雙胍和碘造影劑的相關(guān)合用安全性證據(jù)，臨床只能基于理論以及相關(guān)指南共識(shí)，選擇在碘造影劑期間停用二甲雙胍來(lái)保證患者的用藥安全［28-29］。后來(lái)發(fā)現(xiàn)碘造影劑合用二甲雙胍對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)極低，指南的限制性開(kāi)始有所降低［30］。在此背景下，《美國(guó)放射學(xué)會(huì)造影劑手冊(cè)（ACR）》［31］現(xiàn)推薦，對(duì)于腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＞30 ml/（min·1.73 m2）并且沒(méi)有急性腎損傷證據(jù)的患者，二甲雙胍無(wú)需在碘造影劑給藥前停用，之后也無(wú)需進(jìn)行檢測(cè)以評(píng)估腎功能。同樣，歐洲泌尿生殖器放射學(xué)會(huì)此前也支持更保守的方法［32］?，F(xiàn)在《歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)Aart（2018）》［33］和《歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)ESUR（2018）》［34］建議eGFR＞30 ml/（min·1.73 m2）且無(wú)急性腎衰竭病史的糖尿病患者無(wú)論是行靜脈碘造影劑還是二次腎臟暴露的動(dòng)脈碘造影劑檢查均無(wú)需停用二甲雙胍，但若eGFR在30 ml/（min·1.73 m2）以下，存在急性腎衰竭經(jīng)歷、首次腎臟暴露或者實(shí)施靜脈碘造影劑檢查、二次腎臟暴露的動(dòng)脈碘造影劑檢查皆應(yīng)暫停使用二甲雙胍，經(jīng)碘造影劑檢查結(jié)束后48 h 再進(jìn)行eGFR 復(fù)查，若腎功能未見(jiàn)明顯變化，可繼續(xù)服用二甲雙胍?，F(xiàn)今我國(guó)的《中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》［35］中也提及：針對(duì)eGFR 在60 ml/（min·1.73 m2）以上的DM 患者，進(jìn)行造影或全麻術(shù)前可繼續(xù)服用二甲雙胍，而針對(duì)eGFR 處于45～60 ml/（min·1.73 m2）的DM 患者，在造影劑前或全麻術(shù)前48 h 需暫時(shí)停用二甲雙胍，術(shù)后至少48 h 復(fù)查腎功能，無(wú)惡化的情況下可繼續(xù)使用二甲雙胍。另外，《腦血管造影術(shù)操作規(guī)范中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［36］建議：就腎功能正常的患者造影前無(wú)需停用二甲雙胍，但在使用造影劑后的2～3 d內(nèi)需暫停使用二甲雙胍，復(fù)查腎功能，待其正常再繼續(xù)服用；若患者腎功能異常，應(yīng)于造影前2 d 以及造影后2～3 d 均暫停服用二甲雙胍，待腎功能復(fù)查正常后繼續(xù)服用。歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）指南提及，在血管造影期間可繼續(xù)服用二甲雙胍，但應(yīng)于術(shù)后3 d 安排腎功能檢查，若檢出腎功能異常，需即刻停用二甲雙胍。但是相比較其他指南共識(shí)在這方面的改變，國(guó)內(nèi)的《中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)CDS（2020）》［37］建議即使患者eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2），在使用碘造影劑時(shí)，也需暫停二甲雙胍的治療，在檢查完至少2 d 且腎功能復(fù)檢結(jié)果未顯示惡化后接著用藥。由此可見(jiàn)，目前國(guó)內(nèi)外的指南共識(shí)對(duì)碘造影劑手術(shù)期間是否停用二甲雙胍的建議基本都基于評(píng)估患者腎功能（eGFR）的情況而定，在二甲雙胍合用碘造影劑方面限制性降低的同時(shí)各國(guó)指南共識(shí)仍存在一定的差異。

3.說(shuō)明書(shū)中具體要求

查閱了幾種二甲雙胍說(shuō)明書(shū)，明確指出在碘造影劑相關(guān)診療期間應(yīng)暫停二甲雙胍的使用。具體情況以鹽酸二甲雙胍片（格華止）為例，其說(shuō)明書(shū)禁忌項(xiàng)中寫(xiě)道在接受血管內(nèi)注射碘造影劑患者，應(yīng)該暫停使用本品，注意事項(xiàng)中具體描述為eGFR＞60 ml/（min·1.73 m2）的患者，在檢查前或檢查時(shí)必須停服二甲雙胍，在檢查結(jié)束48 h 后并再次檢查腎功能無(wú)惡化時(shí)才可繼續(xù)服用二甲雙胍。對(duì)于中度腎功能不全eGFR 在45～60 ml/（min·1.73 m2）之間的患者，在接受注射碘造影劑48 h 之前就必須停服二甲雙胍，在檢查結(jié)束48 h后并再次檢查腎功能無(wú)惡化時(shí)才可繼續(xù)服用二甲雙胍。我們查閱了碘造影劑說(shuō)明書(shū)（碘佛醇、碘海醇、碘帕醇、碘克沙醇、碘普羅胺等），不同說(shuō)明書(shū)在此問(wèn)題的描述上有可能存在差異。綜合分析之后，總結(jié)出對(duì)于正在服用二甲雙胍的糖尿病患者血管內(nèi)注射碘造影劑前，患者必須測(cè)定血清肌酐水平。對(duì)于血清肌酐或腎功能正常的患者：在注射碘造影劑時(shí)必須停用二甲雙胍并在48 h 后直至腎功能/血清肌酐恢復(fù)正常使用。對(duì)于血清肌酐/腎功能異常的患者：必須在使用碘造影劑48 h 前就停止服用二甲雙胍，只能在血清肌酐或腎功能水平恢復(fù)正常后才能繼續(xù)服用二甲雙胍。以上二甲雙胍與碘造影劑的說(shuō)明書(shū)中共同點(diǎn)是無(wú)論患者腎功能正常與否都被要求停用二甲雙胍，而停用二甲雙胍的時(shí)機(jī)則根據(jù)患者腎功能的情況而定。

臨床新發(fā)現(xiàn)

受傳統(tǒng)思想的長(zhǎng)期影響，對(duì)碘造影劑應(yīng)用期間繼續(xù)服用二甲雙胍而引發(fā)LA 以及引發(fā)CI-AKI 的擔(dān)憂(yōu)始終困擾著臨床。T2DM患者的血糖調(diào)節(jié)過(guò)程是一種持續(xù)不可斷過(guò)程，在行造影檢查時(shí)突然停用二甲雙胍，定會(huì)引起血糖波動(dòng)，若術(shù)前血糖過(guò)高同樣極大可能會(huì)引發(fā)CI-AKI，同樣對(duì)患者不利。臨床領(lǐng)域不斷有新的研究結(jié)果顯示，在腎功能正?；蛘吣I功能輕微損傷的患者中，CI-AKI 的發(fā)生率在造影期間聯(lián)用二甲雙胍時(shí)反而降低了［13-14］；有研究發(fā)現(xiàn)，可能二甲雙胍并非CI-AKI 的高危因素，甚至對(duì)于腎臟可能還發(fā)揮著保護(hù)效應(yīng)［38］；二甲雙胍的有關(guān)綜述表明，經(jīng)激活腺苷酸活化蛋白激酶，能夠抑制或降低腎臟纖維化，同時(shí)通過(guò)削弱炎癥或氧化應(yīng)激，使內(nèi)皮功能得到改善，由此改善DM 患者的心血管事件不良結(jié)局，有益于腎臟［39-40］。因此，根據(jù)以上這些臨床新發(fā)現(xiàn)，我們?cè)谝院蟮墓ぷ鲗?shí)踐中有必要重新審視相關(guān)指南和觀念。

未來(lái)展望

雖然目前各國(guó)的專(zhuān)家共識(shí)和指南對(duì)二甲雙胍和碘造影劑合用的推薦意見(jiàn)不一致，存在分歧。然而，碘造影劑的更新使得自身ADR 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不斷減弱，查閱國(guó)內(nèi)外多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)后發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)今臨床中較少有涉及碘造影劑聯(lián)合二甲雙胍引發(fā)重度并發(fā)癥的研究，尤其是腎功能正?；蜉p微損傷的患者，在碘造影劑聯(lián)合二甲雙胍的臨床研究中，數(shù)據(jù)結(jié)論還是相對(duì)安全的，臨床上對(duì)于此類(lèi)T2DM 患者在行碘造影劑檢查期間繼續(xù)服用二甲雙胍而導(dǎo)致的不良風(fēng)險(xiǎn)可能被高估了。由于二甲雙胍合用碘造影劑安全性方面的樣本研究數(shù)據(jù)目前不夠龐大，安全性不能得到完全證實(shí)，實(shí)際工作中臨床上建議停用二甲雙胍的情況仍居多。因此，對(duì)于碘造影劑檢查腎功能不全的T2DM 患者而言，繼續(xù)服用二甲雙胍治療的安全性仍然是臨床上一個(gè)主要的挑戰(zhàn)問(wèn)題。接下來(lái)需要進(jìn)一步開(kāi)展大量隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證二甲雙胍對(duì)各個(gè)階段腎功能不全的T2DM 患者行碘造影劑檢查期間的安全性問(wèn)題，以便更好地指導(dǎo)臨床用藥。

作者貢獻(xiàn)聲明戚燕芝：研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)采集、撰寫(xiě)文章；吳艷萍：對(duì)文章的知識(shí)性?xún)?nèi)容作批評(píng)性審閱、指導(dǎo)