緩控釋微丸膠囊仿制藥處方工藝研究的審評(píng)考慮

徐曉宏，陶銘，李飛，魏群，龔青*

1.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評(píng)中心，北京 100022

2.沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 本溪 117004

緩控釋微丸膠囊是常見(jiàn)的緩控釋制劑，口服后能使藥物在機(jī)體內(nèi)緩慢釋放，維持較長(zhǎng)作用時(shí)間，且血藥濃度穩(wěn)定[1]。微丸膠囊作為多單元型新型膠囊，由于微丸的比表面積大，在胃腸道中分布面積更廣，可有效提高藥物在體內(nèi)生物利用度[2]。另外，個(gè)別單元制劑缺陷不會(huì)對(duì)整個(gè)制劑產(chǎn)生影響，相對(duì)單元制劑，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。近年來(lái)，該類制劑已逐漸成為緩控釋制劑研究開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)之一。

緩控釋微丸主要包括骨架型微丸、膜控型微丸和骨架與膜控雜化型微丸3 個(gè)類別[3]。骨架型微丸系由藥物與適合的骨架材料、致孔劑等混合制備而成，其使用的骨架材料主要包括親水凝膠、水不溶性高分子聚合物、蠟質(zhì)脂肪類等[4]。膜控型微丸是微丸緩控釋產(chǎn)品中最常見(jiàn)的類型，主要通過(guò)微丸丸芯、外層聚合物形成的包衣膜組合而成。膜控型微丸的藥物釋放速率主要由致孔劑、包衣材料、包衣膜厚度等進(jìn)行控制，從而達(dá)到定時(shí)、定位、定速的釋藥目的，處方篩選時(shí)可結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果進(jìn)行重點(diǎn)研究[5]。如水不溶性材料乙基纖維素，包衣膜成型后會(huì)降低藥物的滲透性，從而導(dǎo)致微丸在藥物釋放的初期出現(xiàn)遲滯現(xiàn)象。因此，膜控型微丸的研究需要根據(jù)藥物釋放特點(diǎn)，混合使用水溶性衣膜，如水溶性的羥丙纖維素與乙基纖維素混合組成的包衣材料制備琥珀酸美托洛爾緩控釋微丸，能有效改善藥物的遲滯現(xiàn)象[6]。骨架與膜控雜化型主要通過(guò)骨架材料、膜控材料共同來(lái)控制藥物的釋放，從而達(dá)到更好的緩控釋效果。骨架與膜控雜化型在研究開(kāi)發(fā)過(guò)程中往往會(huì)將多種輔料混用，雖然能夠避免使用單一輔料引起的釋藥困難，但增加了制劑成本和工藝的不穩(wěn)定性。

緩控釋微丸膠囊處方工藝研究是否充分，不僅是保證藥品質(zhì)量的基本前提，還是滿足臨床用藥的基礎(chǔ)。原輔料控制全面、處方設(shè)計(jì)合理、生產(chǎn)工藝穩(wěn)定重現(xiàn)等是處方工藝研究的重點(diǎn)。申請(qǐng)人應(yīng)參考ICH Q8、Q9 等相關(guān)指導(dǎo)原則的要求[7-8]，基于目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況，明確仿制藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），在處方工藝篩選過(guò)程中，主要圍繞制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性來(lái)考察原輔料關(guān)鍵物料屬性、處方組成和工藝開(kāi)發(fā)，全面開(kāi)展處方工藝研究，最終獲得一個(gè)能確保藥品性能的、具有可接受的控制策略的、可靠的處方和生產(chǎn)工藝?；趪?guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）指導(dǎo)原則和國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)以及審評(píng)中接觸到的實(shí)際案例，并結(jié)合緩控釋微丸膠囊制劑特點(diǎn)，本文圍繞緩控釋微丸膠囊處方工藝研究關(guān)注點(diǎn)，提出處方工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中的一般考慮，以期為緩控釋微丸制劑的研究和注冊(cè)申報(bào)提供思路和建議。

1 處方研究

1.1 原料藥

1.1.1 晶型研究 原料藥的晶型研究是微丸型緩控釋膠囊仿制藥有效性、質(zhì)量可控性的重要支持性研究。晶型對(duì)固體制劑生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性以及制劑的溶出行為、藥動(dòng)學(xué)、療效均可能存在影響。為了保證仿制制劑與參比制劑體內(nèi)一致性，在研發(fā)過(guò)程中盡量采用與參比制劑相同的晶型，或使用不同晶型的原料藥以規(guī)避專利[9]。無(wú)論選擇何種晶型，均應(yīng)對(duì)所選擇晶型進(jìn)行充分的理化性質(zhì)和穩(wěn)定性研究，如膜控型微丸生產(chǎn)時(shí)通常將藥物溶于溶劑中，通過(guò)流化床層積上藥，在微丸載藥工藝和制劑貯存過(guò)程中，因溫度、濕度等環(huán)境因素的影響均有可能出現(xiàn)原料藥轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，研究者應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注活性成分的晶型在制劑制備過(guò)程中是否發(fā)生變化（可進(jìn)行模擬實(shí)驗(yàn)），確保仿制藥批間一致，并在有效期內(nèi)與參比制劑生物等效。

他克莫司緩釋膠囊是一種強(qiáng)效的免疫抑制劑，2013 年7 月在美國(guó)獲批上市，原研審評(píng)報(bào)告顯示，原料藥以無(wú)定形狀態(tài)存在。FDA CHEMISTRY REVIEW 中建議本品在上市后應(yīng)建立區(qū)分力更強(qiáng)的釋放度檢查方法，或采用更直接方法對(duì)本品中無(wú)定型他克莫司的晶型轉(zhuǎn)變情況/比例進(jìn)行表征，晶態(tài)他克莫司比例可能與本品生物利用度有關(guān)[10]。建議在開(kāi)發(fā)本品時(shí)對(duì)生產(chǎn)、貯存過(guò)程中他克莫司無(wú)定型晶型轉(zhuǎn)變情況/比例進(jìn)行研究，必要時(shí)進(jìn)行加標(biāo)試驗(yàn)，同時(shí)與參比制劑進(jìn)行對(duì)比，根據(jù)研究結(jié)果酌情將晶型檢測(cè)（如XPRD 法）訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，另外也可以選用替代方法（如溶出度）對(duì)晶型變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)[11]。

1.1.2 粒度研究 原料藥的粒度直接影響制劑過(guò)程的混合、制粒、干燥、包衣等，進(jìn)而影響制劑的溶出度、生物利用度和穩(wěn)定性[12]。對(duì)于原料藥粒徑的控制，可結(jié)合粒徑對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如溶出度、含量均勻度等）的影響進(jìn)行研究，開(kāi)發(fā)合理的、經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的粒徑測(cè)定方法，并在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)粒徑的d10、d50和d90進(jìn)行控制。奧美拉唑?qū)儆诘腿芙庑运幬铮綄?duì)溶出影響較大，如某奧美拉唑腸溶膠囊仿制藥，采用不同粒徑的原料藥制備制劑，發(fā)現(xiàn)原料藥粒徑d90在19.00～260 μm 時(shí)，奧美拉唑腸溶膠囊的溶出曲線與參比制劑不相似（f2均小于50），且溶出平臺(tái)較低。后結(jié)合該原料藥特性、制劑工藝需要，適當(dāng)收緊了原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，最終確定原料藥粒徑d90≤12 μm。布洛芬屬于BCS II 類藥物，經(jīng)查原研布洛芬緩釋膠囊說(shuō)明書，顯示處方中輔料包括糖、淀粉、硬脂酸和聚乙烯吡咯烷酮，經(jīng)分析處方輔料組成中不包括緩控釋材料，推測(cè)該藥物主要是通過(guò)控制原料藥粒徑達(dá)到緩釋效果，建議對(duì)此類藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)時(shí)，應(yīng)對(duì)原料藥粒徑進(jìn)行充分研究，并擬定合理的原料藥粒徑范圍，以保證仿制制劑與參比制劑質(zhì)量和臨床療效的一致性。

此外，原料藥粒度及其分布還會(huì)影響載藥微丸的層積上藥率、緩釋膠囊的釋藥速率，建議采用合適的方法（如高溫偏光熱臺(tái)、顯微鏡、激光粒度檢測(cè)等）對(duì)其進(jìn)行逆向解析，并以參比制劑為對(duì)照，綜合考慮原料藥粒徑對(duì)包衣效率、溶出的影響。但當(dāng)原料藥是以溶液形式投料（如微丸上藥），原料藥的初始粒度分布可不做特別關(guān)注。

1.2 功能性輔料的選擇

制備緩控釋微丸所用輔料主要有阻滯劑、致孔劑、薄膜材料、增塑劑等[13]。選擇適宜的輔料對(duì)控制釋藥速率和制劑的轉(zhuǎn)運(yùn)速度至關(guān)重要，通過(guò)控制輔料的種類、用量和添加方式等可以獲得釋藥速率符合要求的制劑。其中功能性輔料的選擇對(duì)產(chǎn)品溶出特性有著關(guān)鍵影響，是緩控釋微丸膠囊產(chǎn)品處方工藝研究的關(guān)注重點(diǎn)。應(yīng)選用適宜的指標(biāo)（如溶出曲線對(duì)比）進(jìn)行功能性輔料的選擇，也可結(jié)合具體重點(diǎn)考察指標(biāo)（如粉體學(xué)性質(zhì)）的對(duì)比情況進(jìn)行輔料的篩選和優(yōu)化。功能性輔料的種類和用量并不要求與參比制劑相同，申請(qǐng)人可根據(jù)參比制劑說(shuō)明書、品種特點(diǎn)、原輔料相容性試驗(yàn)結(jié)果等在處方開(kāi)發(fā)時(shí)以產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如釋放行為、含量均勻性等）為考察指標(biāo)，對(duì)輔料種類和用量開(kāi)展研究。

為保證仿制藥質(zhì)量批間一致性，且符合標(biāo)準(zhǔn)要求，對(duì)于功能性輔料，除常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目外，建議在輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中增加功能性指標(biāo)的控制，如流化床層積上藥包衣工藝中，丸芯的圓整度、粒度分布與包衣（尤其是緩釋包衣）密切相關(guān)，丸芯內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)增加對(duì)丸芯圓整度、粒度分布的控制。鐘應(yīng)淮等[14]發(fā)現(xiàn)，以處方用量均為3.43%的HPMC-K100、HPMC-K4M、HPMC-K15M 3 種型號(hào)制備骨架丸芯，并進(jìn)行pH 6.0 溶出介質(zhì)中的溶出度比較，結(jié)果表明HPMC 的黏度不同對(duì)藥物釋放速度的影響不同。建議在使用該類功能性輔料時(shí)，應(yīng)在輔料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中增加反映其功能性的指標(biāo)，如甲氧基含量、羥丙氧基含量、粒度、黏度等。

1.3 膠囊殼的選擇

緩控釋微丸膠囊開(kāi)發(fā)前期應(yīng)關(guān)注不同類型膠囊殼引起的產(chǎn)品溶出特性差異。根據(jù)EMA 發(fā)布的審評(píng)報(bào)告顯示，在緩控釋微丸膠囊的體外溶出度試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，不同膠囊殼材質(zhì)可能導(dǎo)致緩控釋微丸膠囊短時(shí)間內(nèi)的溶出度差異[15]。如使用的膠囊殼材質(zhì)與參比制劑不一致，則有可能出現(xiàn)溶出行為與參比制劑不相似的風(fēng)險(xiǎn)，故在選擇膠囊殼時(shí)應(yīng)進(jìn)行充分研究，以降低仿制制劑與參比制劑不等效的風(fēng)險(xiǎn)。此外，明膠暴露于溫度和濕度條件下會(huì)發(fā)生交聯(lián)，這可能會(huì)減緩膠囊的破裂，從而影響藥物的溶出，故還應(yīng)關(guān)注膠囊內(nèi)容物的水分以及生產(chǎn)時(shí)的溫度、濕度控制。

1.4 處方篩選和優(yōu)化

產(chǎn)品開(kāi)發(fā)時(shí)首先需要確定會(huì)影響產(chǎn)品性能的所有可能的原料藥屬性、輔料屬性和用量水平，然后根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)分析可能會(huì)影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的高風(fēng)險(xiǎn)原料藥屬性、輔料屬性和用量水平，并確定關(guān)鍵物料屬性，同時(shí)界定可接受的用量范圍。如膜控型緩控釋微丸一般包括丸芯、黏合劑、緩釋聚合物、增塑劑和抗黏劑等。在進(jìn)行含藥層處方開(kāi)發(fā)時(shí)，建議以含藥層的關(guān)鍵質(zhì)量屬性如含藥微丸的含量和藥物溶出度等為指標(biāo)，對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)較高的處方變量，如微丸類別/尺寸、黏合劑類型和級(jí)別、原料藥與黏合劑的比例、活性藥物成分（API）藥液濃度和溶劑種類、用量等進(jìn)行篩選和優(yōu)化。在進(jìn)行緩釋包衣層處方開(kāi)發(fā)時(shí)，建議以藥物溶出度等為指標(biāo)，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高的處方變量，如聚合物老化程度、致孔劑類型和用量、增塑劑類型和用量、緩釋聚合物的類型和用量、抗黏劑用量、包衣液的黏度、包衣增厚等進(jìn)行篩選和優(yōu)化。

2 工藝研究

2.1 生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)控制

緩控釋微丸膠囊的工藝研究核心在于緩控釋微丸的制備。微丸的制備方法主要有離心造粒、擠出滾圓法、噴霧干燥法、流化床層積上藥等。緩控釋微丸膠囊仿制藥的開(kāi)發(fā)需要結(jié)合影響制劑質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行工藝研究。因此針對(duì)常見(jiàn)的擠出滾圓法、離心造粒法、流化床法制備緩控釋微丸的工藝研究關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行描述。

2.1.1 擠出滾圓法 擠出滾圓法制備緩控釋微丸主要是將藥物、輔料和黏合劑等充分混勻在一起，將混合后的原輔料使用擠出設(shè)備制備擠出條柱狀，然后切割滾圓、干燥，制備成粒徑均勻的小丸。擠出滾圓制備緩控釋微丸過(guò)程中應(yīng)避免出現(xiàn)顆粒黏連、粒徑不均勻、結(jié)團(tuán)等現(xiàn)象，否則有可能導(dǎo)致溶出問(wèn)題。鄭林等[16]采用擠出滾圓法制備帕利哌酮丸芯，以丸芯粉體學(xué)性質(zhì)（如圓整度）和目標(biāo)丸芯的收率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)進(jìn)行工藝參數(shù)篩選，發(fā)現(xiàn)物料與水的比例、滾圓時(shí)間、滾圓速度和擠出速度對(duì)微丸質(zhì)量的影響最大。對(duì)于擠出滾圓法工藝，建議對(duì)處方組成、輔料種類和用量、擠出轉(zhuǎn)速、擠出時(shí)間、擠出篩網(wǎng)孔徑、擠出壓力、溫度、水分等關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行研究[17]。考察指標(biāo)應(yīng)包括但不限于微丸的穩(wěn)定性、外觀、脆碎度、溶出度、粉體學(xué)性質(zhì)（包括粒度、粒度分布、堆密度等）以及微丸收率等。

楊群等[18]采用擠出滾圓法制備枸櫞酸托法替布速釋微丸丸芯，以乙基纖維素（EC）等為包衣材料對(duì)丸芯采用流化包衣技術(shù)制備枸櫞酸托法替布緩釋微丸；將速釋微丸與緩釋微丸以一定比例混合，制備枸櫞酸托法替布控釋膠囊?？紤]到緩釋微丸與速釋微丸的粉體學(xué)性質(zhì)（如粒度分布、松密度）可能存在差異，在混合時(shí)導(dǎo)致分層。建議在混合工序時(shí)，應(yīng)以多點(diǎn)含量的RSD 值作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，關(guān)注混合工序的混合均勻度。同時(shí)在填充工序時(shí)，微丸在上料、膠囊填充過(guò)程中也存在分層風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)提供研究數(shù)據(jù)以確認(rèn)填充過(guò)程中微丸是否分層。為最大程度地降低分層，在選用兩種釋藥行為的微丸灌囊時(shí)，建議優(yōu)化處方組成，使各物料的松密度和粒度盡可能接近。

2.1.2 離心造粒法 離心造粒法制備緩控釋微丸主要是將部分藥物和輔料的混合細(xì)粉或母核直接投入離心造粒機(jī)中，在離心力、摩擦力的作用下粉料翻滾，通過(guò)噴槍噴入適量的霧化漿液，粉料凝聚成粒，獲得球形母核，然后繼續(xù)噴入霧化漿液，并噴撒含藥粉料，使母核增大成丸。宋洪濤等[19]采用離心造粒法制備舒胸微丸，對(duì)影響微丸收率的主要工藝因素進(jìn)行了考察：在其母丸過(guò)程中主機(jī)轉(zhuǎn)速、黏合劑的加入量和速度、噴槍噴霧條件對(duì)收率的影響較顯著；在成丸過(guò)程中，影響微丸收率的主要因素為噴漿速度、供粉速度。采用離心滾圓法制備緩控釋微丸時(shí)需要關(guān)注的關(guān)鍵工藝參數(shù)，包括主機(jī)轉(zhuǎn)速、噴液速度、噴槍霧化條件、供粉速度、拋光時(shí)間等參數(shù)，同時(shí)還應(yīng)明確微丸成型終點(diǎn)的判斷條件。離心造粒后的微丸粒徑分布可能對(duì)溶出特性產(chǎn)生影響，建議對(duì)微丸的粒徑分布、篩分后顆粒比例、堆密度等粉體學(xué)特性進(jìn)行研究，擬定合理的控制范圍，并納入中間體控制。

2.1.3 流化床法 流化床法制備緩控釋微丸主要是通過(guò)流化包衣技術(shù)將藥物、隔離材料、緩控釋材料分別噴到空白丸芯上制備緩控釋微丸（即流化床層積上藥工藝）。流化床的工藝參數(shù)是制約微丸包衣質(zhì)量的重要因素。何磊等[20]采用空白丸芯載藥技術(shù)制備托吡酯載藥微丸，再以乙基纖維素作為緩釋薄膜包衣材料制備托吡酯緩釋微丸，以噴液速度、霧化壓力和進(jìn)風(fēng)溫度作為工藝考察參數(shù)，以微丸的包衣效率和黏連率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)緩釋薄膜包衣工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，最終制備的托吡酯緩釋微丸與參比制劑溶出相似。流化床法制備緩釋微丸時(shí)進(jìn)風(fēng)量、霧化壓力、噴液速度、物料溫度等控制不當(dāng)可引起黏丸、結(jié)塊、產(chǎn)生細(xì)料、包衣均勻性不好、影響衣膜的致密性、包衣效率，建議將其列入關(guān)鍵工藝步驟進(jìn)行控制，并提供擬定依據(jù)。

流化床層積上藥制備緩控釋微丸是一個(gè)連續(xù)性較強(qiáng)的制備工藝，各衣膜的完整性對(duì)包衣性能影響較大，流化床層積上藥工藝應(yīng)保持良好的微丸形態(tài)，以保證均勻性和質(zhì)量穩(wěn)定性。包衣微丸的粒徑、水分、脆碎度、圓整度、包衣增重、上藥效率和上藥均勻性、溶出度等屬性是流化床層積上藥生產(chǎn)過(guò)程中需要監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)，其中包衣增重對(duì)于藥品的吸收和釋放具有重要影響，各工序包衣層增重范圍和收率均應(yīng)進(jìn)行合理論證。對(duì)于流化床層積上藥工藝，還需對(duì)包衣終點(diǎn)進(jìn)行控制。包衣終點(diǎn)判定有固定包衣增重、固定包衣液用量?jī)煞N方式[21]。對(duì)于包衣增重方法，應(yīng)對(duì)包衣各項(xiàng)參數(shù)，如投料量、進(jìn)風(fēng)量、進(jìn)風(fēng)溫度、蠕動(dòng)泵流速、霧化壓力、微丸流化狀態(tài)、物料溫度等進(jìn)行嚴(yán)格控制，以獲得可接受的批間穩(wěn)定性和可重現(xiàn)性。對(duì)于固定包衣液方法，應(yīng)進(jìn)行充分研究，并在工藝驗(yàn)證過(guò)程中進(jìn)行驗(yàn)證。

此外，在包衣完成后還需對(duì)微丸進(jìn)行老化處理。老化時(shí)間影響微丸緩釋膜的質(zhì)量，從而影響微丸的溶出、劑量?jī)A瀉[22]，故應(yīng)提供包衣老化溫度、時(shí)間的支持性依據(jù)。

2.2 關(guān)鍵工藝步驟和中間體控制

仿制藥研究過(guò)程中關(guān)鍵工藝參數(shù)的確立、中間產(chǎn)品控制標(biāo)準(zhǔn)制定均應(yīng)經(jīng)過(guò)合理的評(píng)估，避免工藝參數(shù)過(guò)于寬泛或質(zhì)控指標(biāo)沒(méi)有針對(duì)性而失去控制意義。以某緩釋腸溶膠囊為例，采用在含藥丸芯（緩釋）上先包隔離衣層、再包腸溶衣層、最后再灌膠囊的生產(chǎn)工藝，研究中應(yīng)對(duì)含藥丸芯制備、隔離層包衣、腸溶層包衣、膠囊灌裝等生產(chǎn)工序的工藝參數(shù)進(jìn)行研究確認(rèn)，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并結(jié)合工藝驗(yàn)證結(jié)果將對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響較大的生產(chǎn)工藝（如制丸、腸溶包衣等）界定為關(guān)鍵工藝步驟，并擬定合理的工藝參數(shù)范圍。為保證不同批次產(chǎn)品間質(zhì)量的一致性，應(yīng)對(duì)微丸中間體進(jìn)行控制，建議將各層微丸均作為中間體進(jìn)行控制，并將可能影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵項(xiàng)目（如含量、水分、包衣增重、溶出度等）定入中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并制定合理的控制限度。同時(shí)還應(yīng)關(guān)注含藥丸芯、隔離層微丸、緩釋層微丸的粒徑范圍對(duì)溶出的影響，建議根據(jù)BE 批次樣品的含藥丸芯、隔離層微丸、腸溶層微丸的粒徑分布增加對(duì)各微丸的粒徑分布控制。生產(chǎn)過(guò)程中如使用了有機(jī)溶劑，還需關(guān)注有機(jī)溶劑的殘留。如微丸需暫存后再投產(chǎn)，還應(yīng)根據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果制定合理的中間產(chǎn)品的存儲(chǔ)條件、使用有效期。

2.3 批量放大

緩控釋微丸膠囊制備工藝復(fù)雜，并不是總能呈比例放大到商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模下生產(chǎn)，并能保證與參比制劑生物等效，如不同生產(chǎn)規(guī)模的工藝效率不同，可能會(huì)導(dǎo)致商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的薄膜包衣厚度較小試/中試規(guī)模有所增加，從而導(dǎo)致溶出度出現(xiàn)問(wèn)題。針對(duì)此類特殊制劑，注冊(cè)批、商業(yè)批和BE 批的批量原則上應(yīng)保持一致，避免因節(jié)省成本在注冊(cè)申報(bào)時(shí)，僅在滿足技術(shù)要求條件下進(jìn)行有限批量放大，在批產(chǎn)后立即進(jìn)行批量放大變更。如果確實(shí)存在因產(chǎn)能需要或生產(chǎn)地址、生產(chǎn)設(shè)備等變更導(dǎo)致的批量放大，研究者應(yīng)在緩控釋微丸膠囊仿制藥的開(kāi)發(fā)初期或開(kāi)發(fā)過(guò)程中對(duì)多方面因素、風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行調(diào)研、評(píng)估和考察，并結(jié)合緩控釋微丸產(chǎn)品特點(diǎn)增加針對(duì)性的研究和控制。為了最大程度地減少?gòu)膶?shí)驗(yàn)室小試規(guī)模到商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的放大風(fēng)險(xiǎn)，建議在中試規(guī)模對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)可靠性進(jìn)行研究，了解多個(gè)工藝參數(shù)如何相互作用，界定商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)中可接受的操作范圍，并在放大驗(yàn)證過(guò)程中進(jìn)行進(jìn)一步確認(rèn)。為保證工藝放大不影響制劑質(zhì)量，需要對(duì)多批小試、中試規(guī)模和商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品進(jìn)行全面質(zhì)量對(duì)比研究，積累數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步驗(yàn)證工藝合理性[23]。

以流化床層積上藥的緩釋包衣微丸生產(chǎn)工藝為例，應(yīng)以擬定的微丸上藥率和上藥均勻性、仿制藥與參比制劑溶出曲線對(duì)比等重點(diǎn)項(xiàng)目作為考察指標(biāo)開(kāi)展放大研究，尤其對(duì)與規(guī)模大小相關(guān)的噴霧工藝變量，如風(fēng)量、噴霧速度和霧化壓力以及物料溫度等，應(yīng)在放大過(guò)程中進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估，由于這些工藝變量共同影響包衣膜的質(zhì)量和厚度，對(duì)產(chǎn)品的溶出有較大的影響，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)關(guān)鍵工藝變更后的生產(chǎn)設(shè)備和相關(guān)工藝變量進(jìn)行全面研究驗(yàn)證，盡可能減小因批量放大后導(dǎo)致關(guān)鍵工藝步驟、參數(shù)控制范圍存在差異，以保證批量放大后產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性與變更前相同，且符合擬定標(biāo)準(zhǔn)要求。對(duì)與規(guī)模無(wú)關(guān)的關(guān)鍵工藝參數(shù)如物料溫度等則無(wú)需做過(guò)多考察。此外，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)變更情況綜合評(píng)估是否需要進(jìn)行生物等效性研究[24]。

2.4 工藝驗(yàn)證

GMP 指出，工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品[25]。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定。緩控釋微丸膠囊工藝驗(yàn)證時(shí)需要根據(jù)工藝特點(diǎn)進(jìn)行針對(duì)性工藝驗(yàn)證，以流化床層積上藥生產(chǎn)工藝為例，由于流化床層積上藥可能會(huì)造成藥液、包衣液的損失，進(jìn)而影響上藥效率、緩控釋微丸包衣效果等，故在工藝驗(yàn)證時(shí)需要對(duì)包衣各項(xiàng)參數(shù)，如投料量、進(jìn)風(fēng)量、進(jìn)風(fēng)溫度、蠕動(dòng)泵流速、霧化壓力、微丸流化狀態(tài)、物料溫度等進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注上藥效率、上藥均勻性（如可檢測(cè)多點(diǎn)含量均勻性）、包衣增重和溶出度等指標(biāo)，以獲得可接受的批間穩(wěn)定性和可重現(xiàn)性。如有速釋層還應(yīng)驗(yàn)證速釋微丸制備的上藥效率、上藥均勻性等，驗(yàn)證的工藝參數(shù)應(yīng)在經(jīng)確定的參數(shù)范圍內(nèi)。

3 結(jié)語(yǔ)

緩控釋微丸膠囊的工藝復(fù)雜，仿制藥開(kāi)發(fā)時(shí)應(yīng)根據(jù)原研制劑性質(zhì)制定合理的開(kāi)發(fā)目標(biāo)，通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研對(duì)處方工藝帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)予以了解，在開(kāi)發(fā)過(guò)程中對(duì)工藝及其參數(shù)進(jìn)行重點(diǎn)深入研究，擬定可行的生產(chǎn)工藝，并加強(qiáng)生產(chǎn)中的過(guò)程控制，保證仿制產(chǎn)品具有良好的工藝重現(xiàn)性和批間質(zhì)量一致性。緩釋微丸膠囊制劑具有一定技術(shù)難度，但是隨著相關(guān)政策、研究技術(shù)指導(dǎo)原則持續(xù)發(fā)布以及研發(fā)能力和制劑技術(shù)水平不斷提升，未來(lái)將有更多的緩控釋微丸膠囊新品種獲批上市，帶動(dòng)行業(yè)良性發(fā)展。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突