杜楠 魏妙艷 徐近

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科 上海市胰腺腫瘤研究所,上海 200032

【提要】 胰腺癌的發(fā)病率逐年升高,其治療策略受到業(yè)內(nèi)高度關(guān)注。目前胰腺癌圍術(shù)期藥物治療仍主要基于化療,且日趨規(guī)范,但仍有諸多懸而未決、尚無定論的問題,亟需進(jìn)一步探討。隨著國內(nèi)外胰腺癌領(lǐng)域的研究及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展,有望實(shí)現(xiàn)胰腺癌圍術(shù)期治療的精準(zhǔn)化和個(gè)體化。

胰腺癌作為當(dāng)前最致命的癌癥之一,發(fā)病率逐年升高,預(yù)計(jì)到2030年將成為癌癥死亡的第二大原因[1]。胰腺癌早期診斷困難,呈高侵襲性,確診時(shí)多處于局部晚期或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,治療藥物極為有限,且療效欠佳,整體5年生存率僅約10%[2]。近年來,胰腺癌治療療效已取得一定程度的進(jìn)展,但仍有諸多懸而未決、尚無定論的問題,亟需進(jìn)一步探討。本文結(jié)合筆者團(tuán)隊(duì)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)及國內(nèi)外胰腺癌領(lǐng)域的研究聚焦于對胰腺癌術(shù)后輔助治療和術(shù)前新輔助治療的思考,以期對臨床后續(xù)探索有所啟迪。

一、胰腺癌直接根治手術(shù)后的輔助化療

1．研究現(xiàn)狀:目前認(rèn)為輔助化療對胰腺癌術(shù)后具有明確療效,能防止或延緩腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,提高患者術(shù)后生存率,應(yīng)積極推薦術(shù)后輔助化療?；仡櫼认侔┹o助治療的研究歷程,早在2008年CONKO-001的研究數(shù)據(jù)顯示[3],根治術(shù)后的胰腺癌患者中,與單純行觀察隨訪相比,接受吉西他濱單藥輔助治療6個(gè)月可提高總生存期和無疾病生存期(disease-free survival,DFS),5年總生存率分別為20.7%和10.4%,10年總生存率分別為12.2%和7.7%;中位DFS分別為13.4個(gè)月和6.7個(gè)月(P<0.001)[4]。該研究奠定了吉西他濱單藥輔助治療在胰腺癌術(shù)后的重要地位,并在后續(xù)的研究中得以證實(shí)[5]。一項(xiàng)針對胰腺癌術(shù)后輔助化療的Ⅲ期多中心臨床研究JASPAC-01[6]對比了吉西他濱和替吉奧的療效,結(jié)果表明,接受單藥替吉奧輔助治療的患者,其中位無復(fù)發(fā)生存期明顯延長,2年生存率達(dá)70%,對照組吉西他濱單藥為53%,且口服替吉奧患者生活質(zhì)量有明顯改善。ESPAC-3研究[7]對比吉西他濱與5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)/亞葉酸鈣(leucovorin,LV)方案的輔助化療療效,兩組患者中位總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,分別為23.0、23.6個(gè)月,但5-FU/LV方案相關(guān)的嚴(yán)重不良事件較多。

隨后,聯(lián)合化療方案在胰腺癌輔助治療中的探索逐步開展。2017年,ESPAC-4研究揭示,吉西他濱聯(lián)合卡培他濱優(yōu)于吉西他濱單藥,聯(lián)合治療的中位總生存期達(dá)到28個(gè)月,單藥吉西他濱為25.5(22.7～27.9)個(gè)月(P=0.032),支持“雙濱方案”作為胰腺癌術(shù)后輔助的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一[8]。

2018年,PRODIGE 24/CCTG PA.6研究結(jié)果的披露振奮人心,mFOLFIRINOX的總生存期達(dá)到了54.4個(gè)月,作為胰腺癌的術(shù)后輔助治療方案之一,成功寫入美國國立綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南。鑒于FOLFIRINOX方案的不良反應(yīng)較多,對患者體力及耐受要求較高,臨床實(shí)際使用有一定限制,如美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分0～1分。隨著白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案在晚期胰腺癌一線治療安全性和療效的確認(rèn),APACT臨床研究[9]應(yīng)運(yùn)而生,旨在比較白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱對比單藥吉西他濱用于術(shù)后輔助的療效。最終結(jié)果于2022年落定,白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案未達(dá)到主要研究終點(diǎn)的DFS,但總生存期有延長,且T3期合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者更明顯,可在此類人群中作為輔助化療的備選方案。該方案目前尚未進(jìn)入指南推薦,但在臨床實(shí)踐中仍有較多患者獲益。

目前NCCN指南推薦的優(yōu)選輔助化療方案是mFOLFIRINOX和吉西他濱聯(lián)合卡培他濱,其他可選方案包括吉西他濱、5-FU/LV、卡培他濱,或基于以上藥物的放化療聯(lián)合。需注意因手術(shù)切緣陽性建議行放化療輔助治療時(shí),應(yīng)先行化療。中國抗癌協(xié)會(China Anti-Cancer Association,CACA)、中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)、中國腫瘤整合診治指南推薦的輔助治療常用方案包括mFOLFIRINOX、吉西他濱聯(lián)合卡培他濱、吉西他濱、替吉奧、5-FU/LV等。

2．開始時(shí)機(jī)及治療周期:基于ESPAC-3研究的進(jìn)一步分析表明,相比于早期開始輔助治療,完整接受6周期的輔助化療是影響胰腺癌術(shù)后患者預(yù)后的獨(dú)立因素。納入的985例患者中,68%完成了完整6周期的輔助化療。而化療開始時(shí)機(jī)延遲至術(shù)后12周,未對預(yù)后有顯著影響,并能夠?yàn)樾g(shù)后恢復(fù)留以充足的時(shí)間[10]。針對美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫中7 548例Ⅲ期胰腺癌的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),相較于術(shù)后28 d內(nèi)或59 d后接受輔助治療的患者,術(shù)后28～59 d內(nèi)(即術(shù)后4～8周內(nèi))開始輔助治療的患者生存結(jié)局有所改善。與僅接受手術(shù)的患者相比,術(shù)后恢復(fù)緩慢的患者仍受益于術(shù)后12周以上開始的延遲輔助治療[11]。國內(nèi)CACA指南推薦對于未行新輔助化療且術(shù)后身體恢復(fù)良好者,輔助化療應(yīng)盡量在8周內(nèi)進(jìn)行。目前指南及臨床實(shí)踐均推薦對于胰腺癌根治術(shù)后體能狀態(tài)恢復(fù)較好的患者,輔助治療起始時(shí)間盡可能控制在術(shù)后8周內(nèi);體能狀態(tài)恢復(fù)較差的患者,輔助治療時(shí)間可以延至術(shù)后12周,但需盡可能完成足夠療程。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及液體活檢的發(fā)展,研究人員開始探索如何利用新靶標(biāo)或生物標(biāo)志物如循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell,CTC)等,指導(dǎo)胰腺癌患者術(shù)后管理。移形表型CTC(transitional CTC, trCTC)是一組混合表達(dá)上皮或間充質(zhì)表型的CTC,Javed等[12]學(xué)者發(fā)現(xiàn)術(shù)后未接受輔助化療或延遲接受輔助化療的患者中,如trCTC檢測陽性常提示無復(fù)發(fā)生存期較短;而對于及時(shí)開始輔助化療的患者,trCTC陽性與無復(fù)發(fā)生存期無關(guān)。此研究對當(dāng)前胰腺癌術(shù)后輔助化療領(lǐng)域的個(gè)體化精準(zhǔn)化實(shí)行有一定幫助。

3．患者獲益:Shaib等[13]評估了輔助化療對IA期(T1N0,腫瘤局限于胰腺,腫瘤長徑≤2 cm,淋巴結(jié)陰性)接受根治性手術(shù)的胰腺癌患者生存結(jié)局的影響。與未接受輔助化療比較,接受輔助化療的患者中位總生存期有顯著獲益(70.7個(gè)月比46.9個(gè)月,P=0.0001)。但對于腫瘤長徑<1 cm的患者,輔助化療似乎不能帶來生存獲益[14]。對于R1切除的胰腺癌患者,接受輔助化療后的生存率顯著提高。一項(xiàng)針對80歲以上老年胰腺癌患者的研究表明,與未接受輔助化療相比,接受輔助化療患者的中位生存期更長(12.7個(gè)月比17.2個(gè)月,P<0.001)[15]。

除化療外,迄今為止,放療、靶向及免疫治療在胰腺癌術(shù)后輔助治療中的地位仍未確立,其中,新型免疫治療方式,包括嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)、治療性腫瘤疫苗等,有望進(jìn)一步提升胰腺癌輔助治療療效,變革胰腺癌輔助治療模式。筆者所在的復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科暨胰腺腫瘤綜合治療部正在開展多項(xiàng)術(shù)后輔助治療的臨床研究,以期為此領(lǐng)域增添新的研究數(shù)據(jù)和治療經(jīng)驗(yàn)。

二、胰腺癌的新輔助化療

1．方案選擇:手術(shù)切除為胰腺癌患者提供了治愈可能,但大多數(shù)患者初診即無法行手術(shù)根治,另一部分患者已被證明不獲益于直接手術(shù)切除[16]。近年來,胰腺外科醫(yī)師的理念受到了“當(dāng)外科學(xué)遇到腫瘤學(xué)”的影響,開始對新輔助化療的理解逐步加深。新輔助化療目的是篩選出能獲益于根治性手術(shù)人群,消除潛在的微轉(zhuǎn)移病灶,提高R0切除率,降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率,最終延長患者生存。利用新輔助化療,可篩選出一部分快速進(jìn)展的患者,避免不必要的手術(shù)。胰腺癌新輔助化療方案優(yōu)選客觀緩解率(objective response rate,ORR)高的方案,體能狀態(tài)良好的患者可考慮FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX(ECOG評分0～1分)或NG方案(ECOG評分0～2分),針對上述兩種方案的2期臨床結(jié)果研究表明,FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX方案的客觀緩解率為31.6%,NG方案為23.0%,中位總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。NAPOLI-3研究中,對照組為NG方案,試驗(yàn)組將普通伊立替康替換為脂質(zhì)體伊立替康,組合為NALIRIFOX方案,該方案在轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中顯示出更好的臨床療效,并轉(zhuǎn)化為生存獲益[18]。由此可期,未來NALIRIFOX作為FOLFIRINOX的“減毒增效”版方案,有望用于胰腺癌的新輔助治療領(lǐng)域。

胰腺癌的新輔助化療中,有時(shí)也可與放療聯(lián)合使用,有望提高交界可切除胰腺癌患者的生存率[19-20]。前瞻性隨機(jī)2期研究ESPAC-5評估了4種治療模式對交界可切除胰腺癌患者的療效[21],分為直接手術(shù)組、吉西他濱聯(lián)合卡培他濱新輔助治療2月組、mFOLFIRINOX新輔助治療2月組和基于卡培他濱的新輔助放化療組(放療總劑量50.4 Gy,每次1.8 Gy,共28次;卡培他濱830 mg/m2,2次/d),結(jié)果表明,4組患者的1年總生存率分別為39%、78%、84%和60%(P=0.0028)。相比于其他治療組,接受放化療新輔助治療后手術(shù)的患者淋巴結(jié)陽性率低。該研究證實(shí),對于交界可切除胰腺癌患者行新輔助治療優(yōu)于直接手術(shù),新輔助治療組的1年生存率為77%,而直接手術(shù)組的1年生存率為40%(P<0.001)。目前開展有多項(xiàng)不同模式新輔助治療的臨床研究,如聯(lián)合靶向、免疫治療等,后續(xù)結(jié)果的陸續(xù)揭示將帶來更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2．療效評估:目前評估新輔助化療療效的指征尚不穩(wěn)健,主要基于實(shí)體瘤反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumours,RECIST)的影像學(xué)評估及以CA19-9為主的生物學(xué)標(biāo)志物評估。胰腺癌異質(zhì)性強(qiáng),微環(huán)境復(fù)雜,且富含間質(zhì),接受新輔助化療后,胰腺腫瘤周圍組織會產(chǎn)生炎癥反應(yīng)及纖維化,即使新輔助治療有效,腫瘤大小及重要血管的受累范圍亦常無顯著變化,因此常規(guī)影像學(xué)常難以準(zhǔn)確評估胰腺癌新輔助化療的效果及手術(shù)可切除性。CA19-9是影響胰腺癌新輔助化療后患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素,治療后如CA19-9水平下降>50%,則提示較好預(yù)后;如能恢復(fù)至正常水平,則術(shù)后生存獲益更為顯著[22]。因此,如新輔助化療后CA19-9穩(wěn)定或已降低,且影像學(xué)檢查未顯示明顯進(jìn)展,則應(yīng)行手術(shù)探查,尋求進(jìn)一步手術(shù)根治機(jī)會。

病理學(xué)評估對于胰腺癌的新輔助化療療效評價(jià)、判斷預(yù)后及指導(dǎo)后續(xù)治療方案的選擇有重要價(jià)值。目前臨床多采用美國病理學(xué)會提出的腫瘤退縮分級(tumor regression grade,TRG)或改良優(yōu)化后的評分系統(tǒng),依據(jù)鏡下腫瘤退縮情況及癌細(xì)胞殘留進(jìn)行分級,病理學(xué)評估為完全反應(yīng)或接近完全反應(yīng)者的預(yù)后明顯好于腫瘤殘余者。國際胰腺病理學(xué)組組織專家委員會牽頭制定的腫瘤應(yīng)答評分(tumor response scoring,TRS)則重點(diǎn)評估新輔助化療后殘余的存活腫瘤負(fù)荷[23]。筆者建議大型胰腺中心應(yīng)積極與病理科醫(yī)師協(xié)作,對新輔助化療后的病理學(xué)評估進(jìn)行多中心回顧性分析,以期提出真正適用于我國臨床的評價(jià)體系。此外,循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)或微小殘留病灶檢測(minimal residual disease,MRD)作為潛在評估殘留腫瘤負(fù)荷的血清生物標(biāo)志物,可能對于指導(dǎo)新輔助化療療效的評估有一定意義。Kitahata等[24]開展的前瞻性研究中,報(bào)道了55例接受新輔助化療后行手術(shù)切除的臨界可切除胰腺癌患者的ctDNA情況,發(fā)現(xiàn)術(shù)后ctDNA陽性是臨界可切除胰腺癌患者低生存率的重要預(yù)測因素。

三、胰腺癌新輔助化療后的輔助化療

1．可行性:真實(shí)世界中,部分胰腺癌患者術(shù)后恢復(fù)欠佳,無法在術(shù)后短期內(nèi)開始輔助化療,僅約40%的患者能夠完成足夠周期的輔助治療。那么對于完成新輔助化療的患者,術(shù)后是否還需要接受輔助化療?該問題尚無統(tǒng)一定論。NCCN指南建議,輔助化療方案應(yīng)根據(jù)其對新輔助化療的反應(yīng)和其他臨床考慮選擇。

Sugawara等[25]學(xué)者開展的回顧性研究中納入2010至2018年間1 132例確診的胰腺導(dǎo)管腺癌患者,所有患者均接受了新輔助化療后行根治手術(shù)。結(jié)果表明,與未接受術(shù)后輔助化療的患者比較,輔助化療能顯著提高患者的生存獲益,這種獲益對于術(shù)后病理淋巴結(jié)陽性、切緣陽性的亞群則更為明顯。另一項(xiàng)研究結(jié)果[26]則有不同結(jié)論,認(rèn)為新輔助化療后術(shù)后無論是否接受輔助化療,患者中位生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但亞組分析提示術(shù)后病理淋巴結(jié)陽性的患者,接受輔助化療與生存率的提高相關(guān),中位總生存期提升1倍(26個(gè)月比13個(gè)月,HR=0.41,95%CI0.22～0.75,P=0.004)。Hammad等[27]進(jìn)行的多中心研究結(jié)論則支持術(shù)后病理淋巴結(jié)陰性的患者,繼續(xù)行輔助化療仍有生存獲益,并認(rèn)為神經(jīng)浸潤陽性的患者也獲益于輔助化療。進(jìn)一步對輔助化療方案進(jìn)行分層分析,發(fā)現(xiàn)吉西他濱單藥和FOLFIRINOX方案輔助化療能夠提高淋巴結(jié)陽性患者的生存期,且FOLFIRINOX組獲益更佳。NorPACT-1(NCT02919787)[28]研究結(jié)論認(rèn)為,新輔助FOLFIRINOX化療后繼續(xù)輔助化療并未改善患者總生存期,但可提高術(shù)后病理淋巴結(jié)陽性患者的存活率。Alliance A021806(NCT04340141)也正在評估圍術(shù)期化療與輔助化療的療效對比,其最終結(jié)論尚未公布?？梢?雖然目前對于術(shù)前新輔助化療者術(shù)后行輔助化療的最終獲益仍在進(jìn)一步研究中,但鑒于臨床實(shí)踐,仍建議此類患者行一定周期的輔助化療。

2．方案的選擇:新輔助化療后手術(shù),術(shù)后輔助化療類似于“三明治”治療模式。領(lǐng)域內(nèi)有數(shù)項(xiàng)研究針對此問題進(jìn)行探討,并在術(shù)后輔助化療采取同術(shù)前新輔助化療相同的方案。2019年JSAP-05研究設(shè)計(jì)中,將可切除胰腺癌患者隨機(jī)分為2組。1組為2周期吉西他濱聯(lián)合替吉奧新輔助治療后行手術(shù),術(shù)后跟進(jìn)4周期替吉奧輔助化療(三明治模式);另1組為直接手術(shù)后進(jìn)行4個(gè)周期的替吉奧輔助治療,2組的中位總生存期分別為36.7、26.6個(gè)月(P=0.015)[29]。SWOG S1505研究[30]旨在評估可切除胰腺癌患者接受3周期mFOLFIRINOX或NG新輔助化療,術(shù)后接受3周期相同輔助化療治療的安全性和有效性,主要研究終點(diǎn)為中位總生存期,結(jié)果表明FOLFIRINOX組和NG組中位總生存期分別為22.4、23.6個(gè)月,證明兩種化療方案的療效相似。NEONAX研究[31]則選擇白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案,對比圍術(shù)期“三明治”治療模式(術(shù)前2周期和術(shù)后4周期)和輔助化療組(6周期)療效,結(jié)果表明,兩組均未達(dá)到預(yù)設(shè)的18個(gè)月DFS。次要研究終點(diǎn)為中位總生存期,分別為25.5、16.7個(gè)月,即新輔助及輔助化療治療的策略改善了可切除胰腺癌患者的生存期。該研究同時(shí)提出可切除胰腺癌新輔助化療的最佳持續(xù)時(shí)間,但仍有待探討。2020年,PREOPANC研究[32]納入了可切除和臨界可切除胰腺癌患者,對比了新輔助放化療和直接手術(shù)后輔助化療的獲益,新輔助放化療組包括接受3周期的吉西他濱聯(lián)合放療,術(shù)后再進(jìn)行4周期的吉西他濱輔助治療;直接手術(shù)組為術(shù)后吉西他濱輔助化療6周期。結(jié)果表明,針對全人群分析,2組的主要研究終點(diǎn)中位總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而長期隨訪后發(fā)現(xiàn),新輔助放化療組的5年總生存率為20.5%,顯著高于直接手術(shù)組的6.5%(P=0.025)[33]。在預(yù)定義的亞組分析中,對于最終接受手術(shù)切除并開始術(shù)后輔助治療的人群,其中位總生存期達(dá)到35.2個(gè)月,顯著高于直接手術(shù)后行輔助化療組的19.8個(gè)月(P=0.025)。針對可切除胰腺癌的亞組分析顯示,兩組患者的中位總生存期、DFS和R0切除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2021年,PREOPANC-2納入荷蘭19個(gè)中心共375例可切除或臨界可切除胰腺癌患者,隨機(jī)分為基于FOLFIRINOX的新輔助化療和基于吉西他濱的新輔助放化療兩組。新輔助FOLFIRINOX組術(shù)前接受8周期化療后直接手術(shù),術(shù)后不進(jìn)行輔助治療;基于吉西他濱的新輔助放化療組術(shù)前接受3周期的吉西他濱聯(lián)合低分割放療,術(shù)后行4周期吉西他濱輔助治療,主要研究終點(diǎn)為總生存期,次要研究終點(diǎn)為手術(shù)切除率和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率。中位隨訪41.7個(gè)月后,2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(European Society for Medical Oncology,ESMO)公布了陰性結(jié)果,研究終點(diǎn)均未達(dá)到,未能證實(shí)基于吉西他濱的聯(lián)合放化療新輔助方案較FOLFIRINOX更優(yōu)越。然而,結(jié)合前述,新輔助治療的重點(diǎn)是在患者能夠耐受的前提下,最大限度提高總生存期。對于體力狀態(tài)良好的患者,前移至新輔助治療階段應(yīng)用更強(qiáng)效的方案,如FOLFIRINOX,獲得更佳臨床獲益的機(jī)會可能更大;從另一方面看,兩種方案在療效與安全性相似的情況下,吉西他濱聯(lián)合放療的療程相對更短,對于部分患者也可作為選擇之一。2023年新開展的PREOPANC-3(NCT04927780)研究[34]比較了可切除胰腺癌患者術(shù)前8周期mFOLFIRINOX術(shù)后4周期輔助化療組與直接手術(shù)后行12周期mFOLFIRINOX輔助化療組的療效,其結(jié)果令人矚目期待。PRODIGE01-PANACHE48[35]將可切除胰腺癌患者隨機(jī)分配至新輔助FOLFIRNOX、FOLFOX組或直接手術(shù)組。新輔助化療組中,先行4周期FOLFOX或mFOLFIRINOX新輔助化療,術(shù)后接受為期4個(gè)月的輔助化療(總持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月);對照組為術(shù)后進(jìn)行6個(gè)月的輔助化療,1年總生存期的主要終點(diǎn)在組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,1年總生存率分別為84.1%、71.8%和80.8%,相應(yīng)的中位無事件生存期分別為12.4、11.0和9.2個(gè)月。長期結(jié)局尚不清楚[36]。

然而,在臨床實(shí)踐中,部分患者術(shù)后并不獲益于與術(shù)前相同方案的輔助治療,此外,新輔助化療持續(xù)的毒性累積等均影響后續(xù)輔助化療方案的選擇[37]。結(jié)合病理學(xué)評價(jià)的小樣本回顧性研究表明,近35%的胰腺癌患者對新輔助化療反應(yīng)較差或無反應(yīng),提示應(yīng)接受不同于新輔助化療方案的術(shù)后輔助治療。在確定理想的新輔助化療方案的研究中,未來的試驗(yàn)應(yīng)設(shè)計(jì)以新輔助化療的病理治療效果為指導(dǎo)之一,來確定最佳的術(shù)后輔助化療方案。

四、小結(jié)與展望

綜上所述,胰腺癌的治療策略受到業(yè)內(nèi)高度關(guān)注,圍繞可切除或臨界可切除胰腺癌新輔助及輔助治療正開展廣泛的臨床研究,以期為圍術(shù)期治療提供高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù),形成更為清晰明確的指南共識。當(dāng)前,胰腺癌圍術(shù)期藥物治療仍主要基于化療,且日趨規(guī)范。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展,有望實(shí)現(xiàn)胰腺癌圍術(shù)期治療的精準(zhǔn)化和個(gè)體化。對于早期可切除胰腺癌,術(shù)后聯(lián)合新型免疫治療有望提高生存率;對于有特定基因突變的亞群,術(shù)前新輔助化療聯(lián)合靶向藥物,可能進(jìn)一步提高總生存期和手術(shù)切除率。同時(shí),需要與病理學(xué)家和分子檢測專家共同合作,結(jié)合術(shù)后病理應(yīng)答、ctDNA、CTC等重要工具,指導(dǎo)術(shù)后治療方案的選擇及持續(xù)周期,密切監(jiān)測疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),或建立綜合模型,對術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層,以采取不同的治療和隨訪策略。整體而言,胰腺癌的綜合診治需要多學(xué)科共同參與,亟需加快基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床研究的轉(zhuǎn)化,形成閉環(huán),最終指導(dǎo)臨床實(shí)踐,獲益于廣大患者。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突