徐曉楠 錢陽陽 鄒文斌 廖專

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,上海 200433

【提要】 疼痛是CP常見的首發(fā)癥狀,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前關(guān)于CP的疼痛臨床評估仍較為局限。本文對CP疼痛的臨床分型、疼痛發(fā)生率、影響因素、評估工具等進(jìn)行綜述,旨在為CP患者的疼痛診治提供一定的理論依據(jù)。

CP是一種由多種因素導(dǎo)致的胰腺纖維化炎性綜合征[1],常見的癥狀包括腹痛、脂肪瀉、胰源性糖尿病、營養(yǎng)不良、骨折等,其中疼痛是最為常見的癥狀。關(guān)于CP疼痛的發(fā)作,目前認(rèn)為主要由胰腺局部病理性改變、胰管壓力增高、神經(jīng)病理性疼痛,包括外周敏化、胰腺周圍神經(jīng)病變、神經(jīng)可塑性改變、中樞敏化等多因素引起[2-5]。疼痛明顯降低了CP患者的生活質(zhì)量[6],因此緩解疼痛是目前內(nèi)鏡干預(yù)CP的主要目的。為了更加全面地對CP患者的疼痛進(jìn)行評估、診治,本文對CP患者疼痛的臨床分型及發(fā)生率、影響因素、評估工具等進(jìn)行綜述。

一、CP疼痛的臨床分型及其發(fā)生率

目前CP疼痛分型的基礎(chǔ)是A(間斷性疼痛)、B(持續(xù)性疼痛)分型。該分型最早在一項描述酒精性CP疼痛特征的研究中提出,后進(jìn)一步被細(xì)分為A-C和A-E型。A-C型分別代表反復(fù)發(fā)作的短期疼痛、持續(xù)或頻繁腹痛、視覺模擬評分(visual analogue scale,VAS)<2分的疼痛;A-E型根據(jù)頻率及程度分別代表間斷輕中度疼痛、持續(xù)輕中度疼痛、間斷重度疼痛、持續(xù)輕中度疼痛伴有間斷重度疼痛以及持續(xù)重度疼痛,這一分型在目前臨床研究中廣泛應(yīng)用[7-8]。另有研究[9]根據(jù)是否伴有AP發(fā)作,將CP疼痛分為3類:(1)復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis,RAP);(2)反復(fù)的疼痛發(fā)作,無AP影像學(xué)及血清學(xué)表現(xiàn);(3)慢性持續(xù)性疼痛,呈持續(xù)性(疼痛時間>8 h/d)、反復(fù)性(發(fā)作頻率>2 d/周),中間伴有(1)或(2)。

一項關(guān)于CP疼痛模式與影像學(xué)表現(xiàn)的研究將持續(xù)性疼痛再細(xì)分為:(1)疼痛程度較為平穩(wěn),僅有小幅度的浮動;(2)平穩(wěn)疼痛伴有間斷急性加重;(3)小幅度疼痛程度改變伴有間斷急性加重[10]。一項關(guān)于比較CP患者疼痛和慢性原發(fā)性疼痛(chronic primary pain, CPP)的橫截面研究中,研究者將持續(xù)性疼痛進(jìn)一步分為B-D型:A型為間斷疼痛發(fā)作;B型為日常持續(xù)疼痛,無加重或減輕;C型為持續(xù)性疼痛伴有間斷加重;D型為持續(xù)性重度疼痛伴有間斷減輕[11]。既往研究通常關(guān)注疼痛的間斷加重,而此研究納入了疼痛的間斷好轉(zhuǎn),約有10.5%的CP患者為此型,這一分型也被應(yīng)用在綜合疼痛評估工具(comprehensive pain assessment tool,COMPAT)中。

疼痛是CP患者最為常見的癥狀,也是就診的主要原因。2021年發(fā)表的關(guān)于無痛性CP的meta分析共納入14 277例CP患者,僅1 569例為無痛性CP,疼痛患者占比約88%[12]。關(guān)于CP患者疼痛的發(fā)生率,不同的研究數(shù)據(jù)相差較大。一項橫截面研究中,有94.0%的患者表現(xiàn)疼痛[13],而在另一多中心的前瞻性研究中,疼痛患者的比例僅有68.6%[14]。疼痛發(fā)生率的差異性可能與地區(qū)、種族、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)等有關(guān)。關(guān)于不同年齡段的疼痛發(fā)生率是否有差別,臨床研究存在矛盾。既往有研究發(fā)現(xiàn)兒童與成人中分別有13%和14%的患者表現(xiàn)為無痛,兩者疼痛發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[7]。但是關(guān)于CP疼痛多因素回歸分析研究卻證明年齡是CP患者疼痛的獨(dú)立影響因素[15],因此年齡與CP疼痛的關(guān)系目前并無統(tǒng)一結(jié)論。

CP患者不同疼痛類型的發(fā)生率也有較大差別。既往研究證實A、B分型中,B型即持續(xù)性疼痛占比較大[16]。對于臨床應(yīng)用較為廣泛的A-E分型,不同CP研究都表明D型即持續(xù)輕中度疼痛伴有間斷重度疼痛是最為常見的類型,占比約為40%,其次占比最多為C型(間斷重度疼痛)[4,7-8]。這些研究也可證明B型(持續(xù)性疼痛)較A型(間斷性疼痛)更為常見。需要注意的是,在CP臨床病程中,患者的疼痛類型并非一成不變。上述發(fā)病率僅為橫截面研究結(jié)果,同組患者即使在不同時間,疼痛類型也不盡相同。一項隊列研究發(fā)現(xiàn)有552例(61%)患者在臨床病程中疼痛類型發(fā)生改變。其中,持續(xù)、間斷疼痛,有痛、無痛類型的轉(zhuǎn)變分別有294例(53%)和333例(60%)[10]。但也有研究發(fā)現(xiàn)僅有34.3%患者疼痛類型發(fā)生改變,其中由有痛轉(zhuǎn)變?yōu)闊o痛占比最大(436/484,90.1%)[17]。關(guān)于CP患者后期出現(xiàn)無痛,有學(xué)者提出了“胰腺耗竭”假說。然而近年也觀察到大部分患者并非會隨著疾病進(jìn)展而出現(xiàn)疼痛緩解,故這一假說也逐漸受到了質(zhì)疑[16,18]。

二、CP疼痛的影響因素

CP患者疼痛程度、頻率等表現(xiàn)個體差異較大。種族、年齡、生活習(xí)慣、心理因素等都會影響疼痛發(fā)生及臨床特征。在一項種族差異對CP易感性和疾病進(jìn)展的研究中,研究者發(fā)現(xiàn)黑種人在入組前1年有更大的比例出現(xiàn)疼痛、持續(xù)疼痛及嚴(yán)重疼痛,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。即使進(jìn)一步對酒精性CP進(jìn)行亞組分析,黑種人也較白種人更多出現(xiàn)持續(xù)疼痛。這一結(jié)果也提示種族因素對CP 患者疼痛有影響[19]。年齡對CP疼痛的影響表現(xiàn)在疼痛的發(fā)生及疼痛的類型兩方面。一項分析CP疼痛影響因素的橫截面研究發(fā)現(xiàn),年齡是疼痛發(fā)生的危險因素[15]。另一隊列研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)性疼痛CP患者較間斷性疼痛CP患者年齡更小(P=0.02)[10]。此外,生活習(xí)慣也是影響疼痛的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)吸煙、飲酒與CP患者的疼痛相關(guān),且呈劑量依賴性[20]。隨后一項納入了1 384例CP患者的多中心橫截面研究也證實吸煙、飲酒是疼痛的獨(dú)立危險因素,且吸煙者更易出現(xiàn)持續(xù)性疼痛,飲酒者則更多表現(xiàn)為間斷性疼痛[15]。2021年一項橫截面研究發(fā)現(xiàn)吸煙、飲酒是CP患者診斷前發(fā)生AP的獨(dú)立危險因素,其中飲酒也是診斷前發(fā)生RAP的獨(dú)立危險因素[21]。

近年來,越來越多研究發(fā)現(xiàn)心理因素與疼痛密切相關(guān)。在關(guān)于CP疼痛因素分析的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn),胰管阻塞、痛覺過敏、焦慮、抑郁、疼痛災(zāi)難化與患者疼痛程度有關(guān),其中心理因素對CP患者的疼痛有獨(dú)立和直接的影響,且影響最大[22]。一項對CP患者術(shù)后服用抗抑郁藥的研究顯示,服用抗抑郁藥對患者疼痛緩解有良好的效果,進(jìn)一步提示抑郁心理對疼痛的發(fā)生及程度有所影響[23]。一項多中心前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)焦慮與抑郁情緒均會影響疼痛患病率、疼痛嚴(yán)重程度及疼痛干預(yù)結(jié)局[24]。除此之外,有研究發(fā)現(xiàn)CP患者持續(xù)嚴(yán)重的疼痛與抑郁、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post traumatic stress disorde ,PTSD)相關(guān)基因有關(guān)[25-26]。除了上述影響疼痛的因素,疼痛類型也與疼痛程度具有相關(guān)性。2021年一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn),持續(xù)性疼痛患者的VAS評分和Izbicki評分均高于間斷性疼痛患者[10]。

三、CP患者疼痛的評估工具

疼痛是患者的主觀體驗,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。有效真實的疼痛評估對CP患者病情嚴(yán)重程度、內(nèi)鏡或手術(shù)干預(yù)效果、生活質(zhì)量預(yù)后的判斷都有很大意義。目前用于患者的疼痛評估工具主要包括一般疼痛評估工具、CP特異性疼痛評估工具和神經(jīng)病理性疼痛評估工具。

1．一般疼痛評估工具:該工具常用于廣泛疾病的疼痛評估,具有通用性,包括單維度、兩維度以及多維度疼痛評估。單維度疼痛評估以VAS或數(shù)字評價量表(numerical rating scale,NRS)為主要代表。兩維度疼痛評估通常是包含疼痛程度、疼痛頻率、疼痛持續(xù)時間的不同組合。但有研究表明,患者單一疼痛程度改善與患者治療后病情改善及滿意度并不完全相關(guān)[27],因此需要可以涵蓋多維度的標(biāo)準(zhǔn)疼痛量表,常見的包括McGill疼痛問卷、疼痛檢測問卷(pain detect questionnaire,PD-Q)、簡明疼痛量表、疼痛評分等。盡管CP患者主要臨床特征為疼痛,但患者在長期慢性疼痛的影響下,會帶來心理及情緒問題,故評估疼痛相關(guān)心理層次也是重要的一方面,這通常包含在患者生活質(zhì)量量表中,如健康調(diào)查簡表(SF-36)、歐洲生命質(zhì)量協(xié)作組癌癥核心量表30(EORTC QLQ-C30)等。

2．CP特異性疼痛評估工具:目前尚沒有一個關(guān)于CP疼痛評估的公認(rèn)方法,因此全面、有效且特異的疼痛評估工具開發(fā)仍待解決。針對CP疼痛的特異性評估主要有以下幾種:Izbicki疼痛評分基于患者過去1年的疼痛情況評估,包含疼痛頻率、VAS評分、止痛藥使用、因疾病無法工作時長4個方面。該評分綜合考慮了疼痛頻率、疼痛程度及對生活質(zhì)量影響等多個層面,因此是CP疼痛評估及研究應(yīng)用較多的臨床工具;COMPAT是依據(jù)美國胃腸病學(xué)協(xié)會建議,納入了疼痛類型、疼痛持續(xù)時間、疼痛誘因、疼痛加重因素、生活質(zhì)量、中樞敏化特征等多維度的一項綜合評估工具,內(nèi)包含有改良McGill疼痛問卷以及胰腺生活質(zhì)量工具(pancreas quality of life instrument,PANQOLI),已經(jīng)在CP患者中應(yīng)用并被證實有較好的表面效度及接受度[11,28];除此之外,胰腺癌生存質(zhì)量特異性量表(quality of life questionnaire pancreas modification,QLQ-PAN26)內(nèi)含有癌性疼痛評估,但主要應(yīng)用于CP患者的生活質(zhì)量評估,在疼痛評估中應(yīng)用較少。

3．神經(jīng)病理性疼痛評估工具:中樞敏化及神經(jīng)病理性疼痛是CP疼痛發(fā)病的重要機(jī)制,因此近些年逐漸也將兩者納入到CP患者的疼痛評估中。定量感覺測試(quantitative sensory testing,QST)通過予以患者特定強(qiáng)度的刺激,從而對感覺神經(jīng)進(jìn)行量化,是一種用來預(yù)測神經(jīng)病理性疼痛的較為常見的客觀指標(biāo),因此可以用來區(qū)分CP患者疼痛是由外周產(chǎn)生的內(nèi)臟或胰腺痛還是由神經(jīng)系統(tǒng)改變導(dǎo)致的病理性疼痛。目前已有將較完善的胰腺定量感覺測試(P-QST)應(yīng)用到CP疼痛評估的研究[29],并基于此成功開發(fā)出胰腺定量感覺測試列線圖,用來優(yōu)化指導(dǎo)CP患者疼痛個體化管理[30]。PD-Q是在2006年建立的一種專門用來檢測神經(jīng)病理性疼痛的量表,最初在下背部疼痛患者中驗證具有較高的靈敏度、特異度和陽性預(yù)測值準(zhǔn)確性,近年來也逐漸應(yīng)用在CP患者的研究中[10,31]。

綜上所述,疼痛作為CP最為常見的癥狀,是對患者的心理、生活質(zhì)量造成影響的重要因素,也是進(jìn)行臨床干預(yù)的重點方向。而關(guān)于CP疼痛分型、發(fā)病率、影響因素及評估工具的標(biāo)準(zhǔn)化,仍需要臨床醫(yī)師在不斷的實踐與研究中進(jìn)一步探索。對于有疼痛表現(xiàn)的患者,應(yīng)定期進(jìn)行疼痛的評估與監(jiān)測,積極進(jìn)行藥物及內(nèi)鏡干預(yù),同時鑒于長期疼痛帶來的心理影響以及心理因素加重疼痛程度,應(yīng)進(jìn)一步關(guān)注CP患者心理健康并及時進(jìn)行干預(yù)。

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