安宮牛黃丸治療肝性腦病的臨床研究進展*

郭 炎，黃晶晶，許陽慧，王小嬌，鐘躍學

1 廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530001； 2 廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530022

肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）主要是因各型肝硬化和門體分流手術(shù)導致嚴重的急性或慢性肝功能障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流異常，而引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，以代謝紊亂為基礎(chǔ)、意識行為改變或昏迷為其主要臨床表現(xiàn)的一種綜合征［1-2］。HE是終末期肝病患者死亡的主要原因之一，早期積極治療HE 有利于改善患者預后［3］。據(jù)國外相關(guān)報道，肝病患者輕微型肝性腦?。╩inimal hepatic encephalopathy，MHE）的發(fā)生率為30%～84%［4］。研究表明，在我國住院肝硬化患者中，輕微型HE 的發(fā)生率約為40%［5］。目前HE發(fā)病的機制尚未完全明確，西醫(yī)治療主要以對癥支持治療為主［6-8］。研究表明，中醫(yī)藥治療HE可改善臨床癥狀，降低死亡率［9-11］。中醫(yī)治療HE 的方法多種多樣，有中藥口服、中藥灌腸、針刺、中西醫(yī)結(jié)合治療等［12］。有大量研究報道，臨床應(yīng)用安宮牛黃丸內(nèi)服及其聯(lián)合其他方法治療HE取得了較好的療效［13-14］，現(xiàn)將近年來安宮牛黃丸及其聯(lián)合其他方法治療HE的文獻報道總結(jié)如下：

1 安宮牛黃丸方藥組成

根據(jù)HE 的主要臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于中醫(yī)“昏迷”“神昏”“肝厥”等范疇［15-16］。歷代醫(yī)家認為，HE 的病因病機多為濕熱腑濁與痰瘀互結(jié)，擾亂神明。病位在肝與腦，與腸胃關(guān)系密切。因肝病導致肝失疏泄，從而導致氣機不暢，清氣不升，濁氣不降，腑氣不通，則濕濁痰瘀內(nèi)生，上犯神明而發(fā)為本?。?7-18］?，F(xiàn)代醫(yī)家認為，本病多因濕熱疫毒之邪入侵，蘊結(jié)肝膽，肝失疏泄，脾失健運，腸道傳導功能失常，導致毒邪停留于腸腑，瘀滯日久化熱，熱毒上擾元神所致［19-20］。安宮牛黃丸出自《溫病條辨》，由牛黃、郁金、黃連、朱砂、山梔、雄黃、黃芩、犀角、冰片、麝香、珍珠共11 味藥組成，具有清熱開竅、豁痰解毒之功效，是治療熱陷心包的常用方［21］。方中牛黃清熱解毒，熄風止痙，化痰開竅，現(xiàn)代藥理研究證明牛黃具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、保護腦血管等諸多作用［22-23］；水牛角清心涼血解毒；麝香通行十二經(jīng)，長于開竅醒神；黃連、黃芩、梔子清熱燥濕，瀉火解毒，現(xiàn)代藥理研究表明黃芩中所含的漢黃芩苷和漢黃芩素具有抗菌、抗炎、解熱的作用［24-25］；梔子所含的梔子苷具有抗炎、解熱等作用［26］，其所含的京尼平苷酸也具有抗氧化的作用［27］；冰片、郁金芳香避穢，開竅通閉，可加強麝香開竅醒神之功；朱砂、珍珠鎮(zhèn)心安神，可除煩躁不安；雄黃具有避穢解毒之功效。該方由多種名貴中藥材組成，常用于治療溫熱病、熱毒攻心和神志昏迷，起到清熱解毒，鎮(zhèn)靜開竅的作用。其主治熱病邪氣內(nèi)陷心包、高熱驚厥、神昏譫妄等?，F(xiàn)代藥理學研究結(jié)果證實，安宮牛黃丸具有鎮(zhèn)靜、解熱、抗驚厥、保肝、抗炎等多種功效，并且對于細菌內(nèi)毒素性腦損傷還有一定的保護作用［28］，可治療高熱昏迷、驚厥抽搐、急性腦血管病、HE 等疾?。?9-30］。

2 安宮牛黃丸在臨床中的應(yīng)用

目前HE 的發(fā)病機制尚未明確，主要存在氨中毒學說、假性神經(jīng)遞質(zhì)學說、氨基酸代謝失衡等學說，其中氨中毒學說仍占主導地位［31-33］。HE多見于各種嚴重肝病后期［34］，而消化道出血、過度利尿、蛋白攝入過多、感染、大量放腹水等均是導致HE的誘因［35］。大量實驗研究證明，安宮牛黃丸具有保護神經(jīng)細胞、中樞興奮促醒，促進有毒物質(zhì)的代謝清除，鎮(zhèn)痛、保肝、抗炎等多種功效，是臨床治療HE的有效藥物。

2.1 保護神經(jīng)細胞、促進腦代謝、促進蘇醒倪彩霞等［36-37］研究發(fā)現(xiàn)，安宮牛黃丸中麝香、冰片可減輕神經(jīng)體征異常，保護腦細胞，其作用機制與抑制興奮性氨基酸毒性、抗氧化和降低腫瘤壞死因子α 水平、下調(diào)腦組織基質(zhì)金屬蛋白酶9 的表達、降低血腦屏障的通透性、減輕血腦屏障結(jié)構(gòu)的損傷及緩解腦缺血后腦組織水腫等有關(guān)。王國驊等［38］研究發(fā)現(xiàn)，安宮牛黃丸可通過抑制缺血后神經(jīng)元內(nèi)磷酸化Akt 表達下調(diào)，抑制神經(jīng)元凋亡的發(fā)生，因此減少缺血引起的腦組織損傷和神經(jīng)功能缺損。鄭偉等［39］研究發(fā)現(xiàn)，HSP70 是調(diào)節(jié)腦損傷中重要的內(nèi)源性保護因子，而安宮牛黃丸可以通過調(diào)節(jié)HSP70 的表達，從而保護受損的神經(jīng)細胞。馮躍明等［40］研究顯示，安宮牛黃丸能升高白介素10 水平，降低高敏C 反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子α，改善神經(jīng)功能，減輕炎癥反應(yīng)，減輕腦水腫，促進神經(jīng)功能恢復，促進患者蘇醒。

2.2 促進有毒物質(zhì)的代謝清除茆文莉［41］、黃坡等［42］報道，安宮牛黃丸具有抗炎、抗氧化、清除氧自由基及炎性因子、促進有毒物質(zhì)的代謝清除等功效，從而用于治療HE?，F(xiàn)代醫(yī)學專家［43］認為，安宮牛黃丸可通過減少細胞內(nèi)鈣超載，抑制氧自由基反應(yīng)，清除氧自由基作用，促進有毒物質(zhì)的代謝清除。

2.3 鎮(zhèn)痛、保肝、抗炎李斌［44］發(fā)現(xiàn)，安宮牛黃丸具有清熱解毒的功效，能破壞內(nèi)毒素的作用，減少內(nèi)毒素產(chǎn)生，改善肝臟微循環(huán)，促進肝細胞修復，從而提高慢性重型肝炎的治療效果，減少并發(fā)癥，降低死亡率。官樹君等［45］將154 例重癥肝炎患者隨機分為治療組和對照組，治療組用安宮牛黃丸及黃連解毒湯加味治療，對照組用西藥治療，結(jié)果表明治療組療效高于對照組，提示安宮牛黃丸結(jié)合西藥治療可修復肝細胞、改善肝臟功能，從而降低重癥肝炎患者的病死率。

3 安宮牛黃丸治療HE的臨床觀察

3.1 安宮牛黃丸內(nèi)服治療HE李文科等［46］將80例肝硬化HE（2～4 期）患者隨機分為對照組（采用常規(guī)西藥治療）和觀察組（在對照組的基礎(chǔ)上加用安宮牛黃丸治療），結(jié)果表明，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，使用安宮牛黃丸治療肝硬化HE 能有效提高治療效果，促進腦代謝，顯著減輕昏迷等癥狀，促進患者肝功能明顯好轉(zhuǎn)。戴孟等［47］將60 例輕微HE 患者隨機分為兩組，治療組在予以常規(guī)治療的同時口服安宮牛黃丸，對照組口服乳果糖，治療組數(shù)字連接試驗、數(shù)字符號試驗改善程度優(yōu)于對照組，結(jié)果表明，安宮牛黃丸可以改善輕微HE患者的智力水平，對輕微HE 有較好的治療作用。劉德昊等［48］將56例HE患者隨機分為兩組，對照組給予西藥治療，治療組加服安宮牛黃丸，治療組療效優(yōu)于對照組，證明安宮牛黃丸治療HE有明顯療效。

3.2 安宮牛黃丸聯(lián)合其他藥物治療HE方冬梅［49］發(fā)現(xiàn)門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合安宮牛黃丸治療肝硬化合并HE 療效確切。李永健等［50］發(fā)現(xiàn)，安宮牛黃丸聯(lián)合清熱益氣化瘀法治療亞急性重型肝炎療效滿意，能有效阻止早中期亞急性重型肝炎向晚期進展。李金芳等［51］認為，安宮牛黃丸聯(lián)合西藥治療HE 能顯著提高總有效率，降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血氨及總膽紅素，且安全性等各方面較單純西藥治療更好，拓寬了HE的治法思路。

3.3 安宮牛黃丸聯(lián)合其他方法治療HE魯長青等［52］將64 例HE 患者隨機分為治療組和對照組。治療組用安宮牛黃丸配合乳果糖灌腸，配合常規(guī)西藥治療，對照組單純應(yīng)用常規(guī)西藥治療，發(fā)現(xiàn)治療組在改善神志和降低血氨方面優(yōu)于對照組。結(jié)果表明，安宮牛黃丸配合乳果糖灌腸治療HE 能促進患者清醒，縮短病程，提高治愈率。趙敏等［53］將64 例肝硬化合并HE 患者，隨機分為對照組（常規(guī)治療）和治療組（對照組治療的基礎(chǔ)上給予安宮牛黃丸灌腸），結(jié)果顯示治療組患者治療前后血氨、肝功能、臨床療效均優(yōu)于對照組，表明聯(lián)合應(yīng)用安宮牛黃丸灌腸治療HE，能有效改善患者肝功能，提高生存率。

4 小結(jié)與展望

HE 病因多為濕、痰、瘀、熱諸邪膠著，病機多為熱毒熾盛，熱入心包，上蒙清竅，元神失養(yǎng)，肝腎衰竭。病屬虛實夾雜，病機錯綜復雜，病勢危急。目前，無論是臨床應(yīng)用安宮牛黃丸及聯(lián)合其他藥物，還是聯(lián)合灌腸治療HE，在改善HE臨床癥狀、提高治愈率等方面均取得不錯的治療效果，但證明其療效的方法多為臨床觀察，并且樣本較小。其次，雖然已有基礎(chǔ)實驗證實了安宮牛黃丸具有保護腦細胞、促進有毒物質(zhì)的代謝清除、保肝、抗炎等作用，但是直接證明安宮牛黃丸治療HE 療效的實驗研究較少，因而具體治療效果和臨床癥狀改善情況缺乏實驗數(shù)據(jù)的支持。而且在臨床實際治療中，中醫(yī)藥始終作為輔助治療手段，如何根據(jù)臨床變化找到安宮牛黃丸在HE 治療中的優(yōu)勢，仍然需要中醫(yī)學者共同努力。

安宮牛黃丸藥物組成中的朱砂、雄黃等藥均屬于有毒重金屬藥材，而方中寒涼藥物較多，如牛黃、犀角、黃連、黃芩、梔子，因此治療時服用時間不能過長、過量，應(yīng)中病即止。所以使用安宮牛黃丸之前，一定要嚴格掌握其適應(yīng)癥及注意事項，臨床使用應(yīng)謹慎，不能濫用。另外，安宮牛黃丸作為我國中藥領(lǐng)域的瑰寶，不僅藥味多、成分多，而且現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其靶點多，作用途徑廣泛，但目前缺少大量應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學對其化裁進行分析的研究。因此，安宮牛黃丸治療HE 在臨床觀察方面還需要繼續(xù)擴充觀察樣本量，加強實驗研究及網(wǎng)絡(luò)藥理學分子生物學研究，為臨床更好運用安宮牛黃丸治療HE提供理論依據(jù)。