張 輝,王 利,鄧 龍,劉傳斌

0 引言

《中國心血管健康與疾病報告2021》顯示,我國現(xiàn)有心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)患者3.3億,CVD患病率與病死率高居榜首。糖尿病是CVD的獨立危險因素,成人糖尿病患者的CVD患病率是非糖尿病患者的2～4倍[1]。此外,CVD也是導致2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者發(fā)生并發(fā)癥甚至死亡的主要原因,研究顯示,我國T2DM患者最終約有75%死于CVD[2]。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(Sodium-glucose co-transporter 2,SGLT2)抑制劑可通過抑制腎臟近端小管葡萄糖重吸收來降低血糖,而與胰島素分泌無關(guān)[3]。研究表明,SGLT2抑制劑除可以穩(wěn)定地降低血糖外,亦可顯著降低體重、血尿酸等,在高血壓、動脈粥樣硬化、心肌梗死、心力衰竭(Heart failure,HF)、心律失常等CVD中展現(xiàn)出巨大的治療潛力。本文對SGLT2抑制劑在常見CVD中應用的研究進展進行綜述。

1 SGLT2抑制劑與高血壓

研究顯示,SGLT2抑制劑具有降低血壓的作用[4]。EMPA-REG OUTCOME試驗(NCT02998970)顯示,相較安慰劑組,恩格列凈組使診室收縮壓(SBP)平均降低4.0 mmHg,使診室舒張壓(DBP)平均降低1.5 mmHg[5]。EMPA-REG BP研究將825例糖尿病合并高血壓的患者隨機分配到恩格列凈組(10 mg或25 mg)或安慰劑組,治療12周后,與安慰劑組比較,10 mg恩格列凈組24 h平均SBP/DBP降低3.44/1.36 mmHg,25 mg恩格列凈組24 h平均SBP/DBP降低4.16/1.72 mmHg[6]。此外,與基線血壓<130/80 mmHg的患者相比,基線血壓≥130/80 mmHg的患者血壓降低幅度更大,表明使用恩格列凈治療的血壓正常的患者發(fā)生低血壓的風險較低[6]。Mancia等[7]對EMPA-REG BP研究進行亞組分析,結(jié)果顯示,在合并高血壓的T2DM患者中,恩格列凈的降壓效果與降壓藥物的數(shù)量和利尿劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體抑制劑的使用無關(guān)。SACRA研究納入132例伴有夜間高血壓的成年T2DM患者,隨機分配到恩格列凈組和安慰劑組。治療12周時,恩格列凈組白天、24 h、晨起和臨床SBP的降幅明顯大于安慰劑組(分別為-9.5、-7.7、-7.5、-8.6 mmHg);恩格列凈組夜間SBP降低明顯(-6.3 mmHg,P=0.004),而安慰劑組降低不明顯(-2.0 mmHg,P=0.367)。恩格列凈組白天、24 hDBP降幅顯著大于安慰劑組(分別為-3.9、-2.9 mmHg),結(jié)果表明,恩格列凈白天的降壓效果優(yōu)于夜間[8]。在DECLARE-TIMI 58研究中,達格列凈持續(xù)治療48個月后,相比安慰劑組,達格列凈組SBP/DBP平均降低了2.7/0.7 mmHg[9]。Sj?str?m等[10]對13項達格列凈臨床試驗數(shù)據(jù)進行薈萃分析,將4 655例合并或未合并高血壓的T2DM患者隨機分為達格列凈組和安慰劑組,治療24周后發(fā)現(xiàn),無論T2DM患者基線血壓如何,達格列凈均能使患者血壓適度降低,合并高血壓的T2DM患者平均SBP/DBP降低 3.6/1.2 mmHg,血壓正常的T2DM患者平均SBP/DBP降低 2.6/1.2 mmHg,達格列凈對合并高血壓的T2DM患者的降壓作用略強,但達格列凈組和安慰劑組體位性低血壓發(fā)生率和心率變化差異無統(tǒng)計學意義。一項包括43個隨機對照研究(共納入22 528例T2DM患者)的薈萃分析顯示,SGLT2抑制劑顯著降低患者SBP/DBP,相比安慰劑或其他活性藥物加權(quán)平均差為 2.5/1.5 mmHg,卡格列凈、達格列凈和恩格列凈分別為 2.2/2.2 mmHg、1.0/0.7 mmHg和2.6/1.1 mmHg[11]。Li等[12]在另一項納入38 335例T2DM患者的薈萃分析中也得到相似結(jié)果,即SGLT2抑制劑(達格列凈、卡格列凈、恩格列凈)能夠使SBP/DBP降低3.34/1.11 mmHg。以上結(jié)果表明,SGLT2抑制劑在降低24 h平均血壓、家庭自測血壓、夜間血壓、晨起血壓,恢復夜間血壓勺型曲線等方面都有顯著獲益,雖然降壓效果較弱,但療效明確且耐受性良好。目前,SGLT2抑制劑降壓作用可能具有多種機制,主要包括利尿引起的血容量減少、利鈉和體重減輕,早期是滲透性利尿發(fā)揮主要作用,而利鈉和體重減輕在長期血壓降低中發(fā)揮作用[13]。研究表明,SGLT2抑制劑可以降低動脈硬度和血管阻力,恢復內(nèi)皮細胞糖萼,抑制交感神經(jīng)興奮,這些對降低血壓有一定作用[14-16]。

2 SGLT2抑制劑與動脈粥樣硬化

心腦血管疾病通常起源于動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)。近期研究表明,SGLT2抑制劑可以有效減緩AS的進展,穩(wěn)定動脈斑塊,降低主要心血管不良事件(Major adverse cardiovascular events,MACE)風險。Leng等[17]研究發(fā)現(xiàn),與對照組相比,SGLT2抑制劑(達格列凈)治療12周后,糖尿病小鼠AS病變面積減少了64%(P<0.01),非糖尿病小鼠的病變面積減少了21%(P<0.05),且有助于減緩斑塊的發(fā)展并重塑斑塊。Nasiri-Ansari等[18]和Han等[19]也得到了類似結(jié)論,即SGLT2抑制劑(卡格列凈、恩格列凈)相較對照組顯著減緩AS的進展,并增加AS斑塊的穩(wěn)定性。同時,非糖尿病AS小鼠也能獲益,提示SGLT2抑制劑對AS的治療潛力。早期階段,AS在臨床上沒有癥狀(即亞臨床動脈粥樣硬化)。頸動脈內(nèi)膜中層厚度(Carotid intima-media thickness,CIMT)常用于量化亞臨床AS負荷,并預測未來的心血管事件風險[20]。UTOPIA研究納入340例T2DM但不伴CVD病史患者,隨訪104周,結(jié)果顯示,與其他降糖藥物治療相比,SGLT2抑制劑(托格列凈)使患者CIMT均值降低0.013 mm。結(jié)果表明,SGLT2抑制劑能顯著改善T2DM患者AS,降低死亡率和MACE事件發(fā)生率[21]。EMPA-REG OUTCOME研究納入了7 020例T2DM患者,中位隨訪3.1年,結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,SGLT2抑制劑(恩格列凈)組患者MACE事件發(fā)生率下降14%,心血管死亡率下降38%[5]。CVD-REAL 2真實世界觀察性隊列研究共納入亞太、中東和北美的470 128例T2DM患者,結(jié)果表明,與使用其他降糖藥物相比,SGLT2抑制劑顯著降低全因死亡率(下降了36%)和MACE事件發(fā)生率(其中非致死性卒中降低32%、非致死性心肌梗死降低19%)[22]。SGLT2抑制劑對AS的作用機制尚不明確,除能改善血糖、血壓、體重、血尿酸、血脂紊亂等CVD獨立危險因素外,更可能直接抑制AS進展,如:①調(diào)節(jié)患者的血脂,以降低動脈壁對粥樣硬化的易感性[23];②影響內(nèi)皮細胞,直接減少內(nèi)皮功能障礙,也可通過減少氧化應激和交感神經(jīng)激活間接減少內(nèi)皮功能障礙[24];③影響細胞炎性因子,有效降低多種炎性標志物表達,減少白細胞對內(nèi)皮細胞的黏附和向內(nèi)膜下間隙遷移,減少巨噬細胞增殖、浸潤和向泡沫細胞轉(zhuǎn)化,有效減輕炎癥反應[25-27]。

3 SGLT2抑制劑與心肌梗死

心肌梗死是AS引起的最嚴重后果之一,可導致HF、危及生命的心律失常甚至死亡。Jiang等[28]通過結(jié)扎T2DM小鼠左前降支制作心肌梗死模型,并在小鼠結(jié)扎術(shù)前1周或術(shù)后24 h內(nèi)給予SGLT2抑制劑(恩格列凈)治療。結(jié)果顯示,恩格列凈顯著減少心肌梗死面積和心肌纖維化,改善心功能,提高生存率。Paolisso等[29]在一項回顧性隊列研究中,納入583例患T2DM的急性心肌梗死患者。結(jié)果顯示,與使用其他降糖藥物的患者相比,使用SGLT2抑制劑的患者心肌梗死的面積更小、炎癥指標更低,且結(jié)果與年齡、入院肌酐值和入院應激性高血糖無關(guān)。SGLT2抑制劑使心肌梗死患者獲益的機制可能是其能改善患者AS進展,并且可直接作用于心肌細胞。SGLT2抑制劑通過調(diào)節(jié)Na+/H+交換體1(NHE1)的表達來調(diào)節(jié)心肌細胞的自噬作用,增強內(nèi)皮功能并擴張血管,減少心肌梗死的面積,改善心室重塑,升高T2DM患者血漿酮體水平,改善心肌能量代謝以保持心肌收縮力,這些作用可能進一步預防心臟擴大、心律失常、心肌纖維化和HF[30-32]。

雖然從動物實驗和作用機制上,SGLT2抑制劑對急性梗死后心肌恢復有較好的治療潛力,但為了避免在急性疾病早期出現(xiàn)低血容量、低血壓、酮癥酸中毒或急性腎損傷等,目前臨床指南通常建議急性心肌梗死期間停用SGLT2抑制劑[33]。既往對SGLT2抑制劑治療急性心肌梗死的研究中,很多大型臨床試驗把近3個月內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死的病例排除在外,如:EMPA-REG OUTCOME研究[5]、EMPEROR-Preserved研究[34]、DAPA-HF研究[35]等。目前有2項評估SGLT2抑制劑治療急性心肌梗死有效性和安全性的臨床試驗正在進行,即EMPACT-MI試驗(NCT04509674)和DAPA-MI試驗(NCT04564742)。EMPACT-MI試驗計劃納入5 000例伴或不伴T2DM的心肌梗死患者,心肌梗死后14 d內(nèi)給予恩格列凈或安慰劑,隨訪2年,以首次HF住院或全因死亡為主要結(jié)局。DAPA-MI試驗準備招募6 400例非T2DM心肌梗死患者,心肌梗死后7～10 d內(nèi)給予達格列凈或安慰劑,隨訪3年,以首次HF住院或心血管死亡為主要結(jié)局。

4 SGLT2抑制劑與心力衰竭

HF是各種心血管疾病的嚴重表現(xiàn)和晚期階段,具有高患病率、高再住院率及高病死率等特點,是老年人住院的首要原因[36]。研究表明,SGLT2抑制劑能顯著降低HF住院風險和心血管死亡率,最新指南已推薦其作為治療HF“新四聯(lián)”核心藥物之一,并推薦其用于合并高危心血管風險或心血管疾病的T2DM患者以預防HF。DAPA-HF研究納入4 744例射血分數(shù)降低的心力衰竭(HFrEF)患者,其中45%合并T2DM,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,將患者隨機分為達格列凈組和安慰劑組,中位隨訪18.2個月。結(jié)果顯示,與安慰劑組比較,達格列凈組MACE事件風險降低26%、心血管原因死亡風險降低18%、全因死亡率降低17%、首次HF惡化事件降低30%,且療效與是否患T2DM無關(guān)。此結(jié)果首次把SGLT2抑制劑的治療范圍擴大到T2DM以外的心血管病[35]。EMPEROR-Reduced研究納入了3 730例HFrEF患者,其中73%的患者左心室射血分數(shù)≤30%,53%的患者合并慢性腎病。結(jié)果顯示,與安慰劑相比,SGLT2抑制劑(恩格列凈)使MACE事件風險HF住院率降低22%和28%,還可延緩患者腎功能進行性下降[37]。EMPEROR-Preserved研究納入5 988例射血分數(shù)保留的心衰患者(HFpEF),中位隨訪26.2個月,結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,SGLT2抑制劑(恩格列凈)組HF住院率降低29%,但心血管死亡率未降低,且療效與是否患T2DM無關(guān)[34]。DELIVER研究表明,在射血分數(shù)輕度降低的心力衰竭(HFmrEF)患者或HFpEF患者中,達格列凈可降低主要復合終點(惡化HF事件或心血管死亡)的風險,并降低癥狀負擔,且沒有額外的不良事件[38]。SGLT2抑制劑不僅在臨床試驗中顯示出對HF的顯著療效,在真實世界研究中亦有良好效果。CVD-REAL 2研究回顧分析了6個國家約47萬糖尿病患者的治療數(shù)據(jù),結(jié)果顯示,相比其他降糖藥物,SGLT2抑制劑使患者全因死亡風險和HF住院率降低49%和36%[22]。綜上,SGLT2抑制劑能夠顯著降低HF住院風險,無論患者是否合并T2DM、射血分數(shù)是否降低?！?021年ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南》建議,在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑的基礎(chǔ)上,增加SGLT2抑制劑,并列為治療HFrEF的首選藥物[39]?！?022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》同樣建議HFrEF患者應用SGLT2抑制劑以降低HF惡化風險,并將HFpEF患者納入適用人群[40]。

關(guān)于SGLT2抑制劑對急性HF的療效,目前的研究數(shù)據(jù)較少。SOLOIST-WHF試驗納入了1 222例因急性HF住院的T2DM患者,結(jié)果顯示,SGLT2抑制劑(索格列凈)相比安慰劑組顯著降低患者心血管死亡率、HF住院率或急診就診率[41]。EMPULSE試驗納入530例急性HF患者,包括T2DM和非T2DM患者,結(jié)果顯示,急性HF住院患者初始穩(wěn)定后開始使用恩格列凈能顯著降低患者全因死亡率、HF住院率、HF緊急就診率和非計劃門診就診率,并能改善癥狀、身體功能和生活質(zhì)量,最早在15 d顯示益處,并維持到90 d,療效與患者基線時血糖狀況、射血分數(shù)、HF狀態(tài)(新發(fā)或失代償慢性HF)無關(guān)[42]。以上結(jié)果表明,SGLT2抑制劑對急性HF住院患者有良好療效。2022年《心力衰竭SGLT2抑制劑臨床應用的中國專家共識》除了建議使用SGLT2抑制劑治療各種慢性HF外,還建議對于急性HF或HF惡化患者,待病情穩(wěn)定后,盡早使用SGLT2抑制劑治療HF,以增加臨床獲益[43]。此外,對于合并高危心血管風險或心血管疾病的T2DM患者,推薦使用SGLT2抑制劑以預防心衰住院[43]。

SGLT2抑制劑改善HF的機制與改善心肌梗死的機制可能不同。研究表明,SGLT2抑制劑可能通過調(diào)節(jié)血流動力學(利尿、降壓、促進紅細胞生成)和心臟代謝重構(gòu)(改善心肌能量代謝、調(diào)節(jié)心肌離子穩(wěn)態(tài)、抑制心肌細胞的纖維化和炎癥反應、抑制心室重構(gòu)、抑制心外膜脂肪組織-SGLT2介導的代謝重構(gòu))治療HF[8,44-47]。

5 SGLT2抑制劑與心律失常

研究顯示,SGLT2抑制劑降低T2DM患者新發(fā)心房顫動(Atrial fibrillation,AF)風險,增加T2DM合并AF患者的臨床獲益。2020年,DECLARE-TIMI 58試驗(NCT01730534)表明,在ASCVD高風險的T2DM患者中,SGLT2抑制劑(達格列凈)使AF或心房撲動(Atrial flutter,AFL)發(fā)作風險降低19%,且患者入組前是否有AF、ASCVD或HF病史不影響該結(jié)論[48]。在我國臺灣省關(guān)于T2DM患者(n=399 810)的長期隊列研究顯示,SGLT2抑制劑使T2DM患者的心律失?？偸录?包括AF、室上性心律失常和室性心律失常)新發(fā)率降低17%[49]。Bonora等[50]通過美國FDA藥物不良反應系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫比較了SGLT2抑制劑與其他降糖藥物對AF的防治作用,結(jié)果顯示,應用SGLT2抑制劑患者AF的報告率(4.8/1 000人年)顯著低于使用其他降糖藥物的患者(8.7/1 000人年),并且與基線年齡、體重、糖化血紅蛋白、收縮壓和HF無關(guān)[50]。EMPA-REG OUTCOME試驗結(jié)果表明,SGLT2抑制劑(恩格列凈)可使糖尿病患者MACE風險降低38%,在亞組分析中,與基線調(diào)查無AF的患者相比,應用恩格列凈能使基線調(diào)查即有AF的患者的住院風險降低42%[51]。Wang等[52]在一項薈萃分析中納入了52 951例T2DM患者和HF患者,結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,SGLT2抑制劑可使AF/AFL發(fā)生率降低18%,其中,T2DM患者AF/AFL發(fā)生率降低20%,女性患者AF/AFL發(fā)生率下降17%,而HF患者的AF/AFL發(fā)生率無顯著下降,患者室上性和室性心動過速發(fā)生率無顯著變化。達格列凈使患者AF/AFL的發(fā)病率顯著降低,而其他SGLT2抑制劑(厄格列凈、卡格列凈和恩格列凈)療效不明顯。Li等[53]進行的另一項薈萃分析中,納入了52 115例患者,結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,SGLT2抑制劑使AF/AFL發(fā)生率降低18%,室性心動過速(Ventricular tachycardia,VT)發(fā)生率降低27%,且療效與患者是否有糖尿病、腎功能不全、HF以及SGLT2抑制劑的種類無關(guān)。以上研究結(jié)果表明,SGLT2抑制劑對AF/AFL有較大的治療潛力,但對室上性/室性心動過速的療效有爭議;不同種類的SGLT2抑制劑對心律失常的保護作用存在差異。此外,SGLT2抑制劑對緩慢性心律失常的研究數(shù)據(jù)有限,有待更多大規(guī)模的RCT研究進一步探索。SGLT2抑制劑對AF的作用機制尚未明確,多數(shù)研究認為與維持離子穩(wěn)態(tài)、改善線粒體功能、減少氧化應激、改善心肌纖維化從而改善心臟電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)有關(guān)[54-58]。

6 總結(jié)與展望

SGLT2抑制劑不僅能有效改善HF患者心臟功能,還能顯著降低MACE事件風險和全因死亡率,已被歐美指南推薦為治療HF的基礎(chǔ)用藥。此外,SGLT2抑制劑在高血壓、心肌梗死、AF等心血管疾病的治療和預防上展現(xiàn)出良好潛力。《2019ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病診療指南》建議,T2DM合并CVD或CVD高危、極高危的患者優(yōu)先應用SGLT2抑制劑治療,可考慮與二甲雙胍聯(lián)合使用[59]?！?020ADA糖尿病醫(yī)學診療標準》建議,對T2DM合并心腎疾病或高?；颊?SGLT2抑制劑與二甲雙胍并列為一線用藥,且使用條件不再受HbA1c是否達標限制,即使患者血糖已達標,也可加用或改用SGLT2抑制劑[60]。未來,基于SGLT2靶點的治療在心血管疾病、老年共病治療上可能發(fā)揮重要作用。然而,SGLT2抑制劑上市時間較短,其對心腎的保護作用多是通過大型隨機對照研究得出,盡管研究設(shè)計嚴謹,但樣本量有限,受試人群亦有局限性,并不能完全代表真實世界的患者群體,其療效和不良反應還需要經(jīng)過大量真實世界治療經(jīng)驗加以驗證。