盧丹丹,王聲祥,王 倩,盧 姍,潘 丹,豆妮娜

0 引言

沙庫巴曲纈沙坦是由纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑組成的新一代降壓藥物,我國2021年6月批準(zhǔn)該藥用于原發(fā)性高血壓的治療。周秀麗等[1]關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦所致的藥品不良反應(yīng)(ADR)的研究顯示,該藥所致ADR涉及的系統(tǒng)或器官中,心血管系統(tǒng)比例最高,主要表現(xiàn)為低血壓、休克及心動過緩;第2位為胃腸道系統(tǒng),主要表現(xiàn)為水樣便、腹痛、腹瀉、惡心、反酸等癥狀;此外,還涉及神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、皮膚及其附屬器官,以及影響電解質(zhì)營養(yǎng)代謝等。瑞舒伐他汀為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,通過細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的CYP2A9酶代謝。該藥單藥或聯(lián)合治療可能導(dǎo)致他汀類相關(guān)性肌病,程度由普通良性肌痛至罕見但危及生命的橫紋肌溶解,是迄今為止最常見的他汀不耐受以及患者依從性差的原因[2]。本文總結(jié)了1例瑞舒伐他汀聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦致新型冠狀病毒感染(COVID-19)患者橫紋肌溶解病例,現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者,男,67歲,主因四肢無力20 h于2022年12月22日入院。入院前患者由坐位轉(zhuǎn)為站立位時出現(xiàn)四肢無力,無意識喪失,無力癥狀持續(xù)45 min后有所減輕,但不能行走;12月18日患者在門診就診,核酸結(jié)果呈陽性,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 37.2 U/L,乳酸脫氫酶(LDH) 134.9 U/L,肌酸激酶(CK) 80.0 U/L,肌酸激酶同工酶 (CK-MB) 9.0 U/L。入院檢查:T 38.4 ℃,P 72次/min,R 20次/min,BP 132/68 mmHg,尿液呈淡紅色。頭部1.5T彌散加權(quán)成像(DWI)提示腦內(nèi)多發(fā)陳舊性病變。胸部CT平掃提示左肺下葉斑片影,為新出現(xiàn),考慮炎性病變。AST 61.5 U/L,LDH 363.0 U/L,CK 2 976.0 U/L,CK-MB 72.0 U/L,C反應(yīng)蛋白(CRP) 51.03 mg/L;降鈣素原0.86 ng/ml。尿常規(guī)+尿沉渣鏡檢顯示,尿隱血(ERY)+,尿紅細(xì)胞(RBC)滿視野?；颊呒韧X梗死、高血壓病史,常規(guī)服用硫酸氫氯吡格雷片75 mg qd及瑞舒伐他汀鈣片(批號:C219220704,浙江江北藥業(yè)有限公司) 10 mg qn治療,沙庫巴曲纈沙坦鈉片(批號:SDR315,北京諾華制藥有限公司) 200 mg qd (12月18日患者于心內(nèi)科門診就診,因近期血壓晝夜壓差增大,將既往服用的福辛普利鈉片10 mg qd調(diào)整為沙庫巴曲纈沙坦)。入院診斷:橫紋肌溶解癥、COVID-19、腦梗死、高血壓,考慮橫紋肌溶解癥可能是瑞舒伐他汀與沙庫巴曲纈沙坦間的相互作用導(dǎo)致?？紤]患者CK水平,停用他汀類藥物,繼續(xù)使用氫氯吡格雷抗血小板治療,沙庫巴曲纈沙坦降壓治療。同時給予蓮花清瘟顆粒6 g tid治療COVID-19;右旋布洛芬混懸液10 ml tid退熱治療;頭孢哌酮舒巴坦1.5 g q12h抗感染治療;0.9%氯化鈉注射液1.5 L/d+胰島素注射液6 IU/d進(jìn)行靜脈液體復(fù)蘇;碳酸氫鈉片0.5 g tid堿化尿液。12月28日,AST 84.0 U/L,LDH 457.0 U/L,CK 915.0 U/L,CK-MB 27.0 U/L;ERY ++,RBC 9～30/HP。2023年1月1日,AST 25.3 U/L,LDH 351.0 U/L,CK 58.0 U/L,CK-MB 8.3 U/L;ERY ++,RBC 48/HP;CRP 69.68 mg/L;降鈣素原<0.05 ng/ml?；颊甙Y狀及指標(biāo)較入院時明顯好轉(zhuǎn),停止靜脈液體復(fù)蘇及堿化尿液治療。1月2日,考慮患者腦梗死病史,恢復(fù)使用他汀類藥物,將他汀類藥物更換為氟伐他汀40 mg qn,穩(wěn)定斑塊治療,繼續(xù)使用沙庫巴曲纈沙坦降壓。1月6日復(fù)查結(jié)果指標(biāo)正常(AST 36.2 U/L,LDH 215.0 U/L,CK 55.0 U/L,CK-MB 7.1 U/L),患者出院。

2 討論

橫紋肌溶解癥是一種相對罕見但可能致命的疾病[3],是指各種原因引起的橫紋肌(骨骼肌)細(xì)胞受損、溶解,從而使細(xì)胞膜的完整性發(fā)生改變,肌細(xì)胞內(nèi)容物(CK等)釋放進(jìn)入細(xì)胞外液及血液循環(huán),引起肌痛、深色尿,以及血清激酶水平升高等一系列臨床綜合征[4-5]。CK>1 000 U/L且>5倍正常值上限是診斷橫紋肌溶解癥的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。本文患者CK>15倍正常上限,符合橫紋肌溶解癥診斷。藥物是臨床上引起橫紋肌溶解癥的首要因素,以他汀類調(diào)脂藥最為常見[7]。他汀類藥物所致的肌病與劑量有關(guān),也與聯(lián)用可導(dǎo)致他汀類藥物血藥濃度增加的藥物有關(guān)[8]。

沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑的代表藥物,是由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑纈沙坦組成的新型單一共晶體[9],有擴張血管、降低心臟前后負(fù)荷、抑制心肌肥厚、改善和延緩心室重構(gòu)等作用,臨床用于心力衰竭[10]及高血壓的治療,常見的ADR有低血壓、干咳、頭暈、高鉀血癥和腎功能不全等[11]。

2.1 橫紋肌溶解癥的關(guān)聯(lián)性及藥物相互作用評價 根據(jù)Naranjo法[12]對本例所致橫紋肌溶解癥的因果關(guān)系進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價。有報道,瑞舒伐他汀聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦可致橫紋肌溶解癥[13](1分);患者因腦梗死既往常規(guī)服用瑞舒伐他汀穩(wěn)定斑塊,CK未見異常(2分);患者將福辛普利更換為沙庫巴曲纈沙坦后,第5天出現(xiàn)四肢無力的癥狀,CK高于正常上限15倍(2分);患者停用瑞舒伐他汀并進(jìn)行靜脈液體復(fù)蘇和堿化尿液治療后,第11天CK指標(biāo)回落至正常(1分);患者將瑞舒伐他汀更換為氟伐他汀,聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦使用,5 d后查CK值正常。此外,患者同時服用氯吡格雷,在發(fā)生橫紋肌溶解癥后,氯吡格雷未停藥,與橫紋肌溶解癥的發(fā)生無合理的時間邏輯關(guān)系。綜上,判定瑞舒伐他汀聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦導(dǎo)致橫紋肌溶解癥為很可能有關(guān)(5～8分)。

根據(jù)藥物相互作用概率量表[14],評估瑞舒伐他汀和沙庫巴曲纈沙坦的相互作用:國外有兩藥聯(lián)合致橫紋肌溶解癥的案例報道[13](1分);有報道,合用沙庫巴曲纈沙坦會使得瑞舒伐他汀藥時曲線下面積(AUC)增加至11倍[15],提示兩藥間存在相互作用(3分);相互作用在兩藥使用后第5天發(fā)生(1分);未見同時使用藥物(氯吡格雷)說明書或文獻(xiàn)報道中證實其與兩藥間存在相互作用,且患者既往CK值正常(1分)。因此,瑞舒伐他汀和沙庫巴曲纈沙坦很可能發(fā)生相互作用(5～8分),并且沙庫巴曲纈沙坦為促變藥,瑞舒伐他汀為受變藥。

2.2 橫紋肌溶解癥的機制分析 有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATPs)是一類參與藥物處置的膜轉(zhuǎn)運體,在肝臟等多個器官中均有表達(dá)。在11種已知的人有機轉(zhuǎn)運體中,以O(shè)ATP1B1和OATP1B3發(fā)揮至關(guān)重要的作用。兩者均特異性表達(dá)于肝臟竇狀隙膜上,參與底物的肝臟攝取,可以影響相關(guān)藥物的藥代動力學(xué),從而改變藥物的治療效果及毒性特征[16]。有研究表明,臨床上常見的他汀類藥物(除氟伐他汀外)均為OATP1B1和OATP1B3的代謝底物[17],需注意與該類藥物聯(lián)用時發(fā)生OATPs介導(dǎo)的藥物相互作用。體外研究顯示,沙庫巴曲具有抑制OATP1B1和OATP1B3轉(zhuǎn)運蛋白的作用[18],因此,沙庫巴曲纈沙坦可能會增加OATP1B1和OATP1B3底物的全身暴露量。纈沙坦是肝臟攝取轉(zhuǎn)運蛋白OATP1B1抑制劑,該藥半數(shù)抑制濃度與沙庫巴曲纈沙坦無顯著差異[19]。本文中,此患者一直服用瑞舒伐他汀治療,未出現(xiàn)不適,在更換沙庫巴曲纈沙坦5 d后,出現(xiàn)四肢無力、不能行走,故考慮患者橫紋肌溶解癥是由沙庫巴曲纈沙坦與瑞舒伐他汀發(fā)生相互作用導(dǎo)致瑞舒伐他汀血藥濃度增加引起的。

COVID-19由SARS-CoV-2感染引發(fā),其除了主要累及呼吸系統(tǒng)外,還可以累及腎臟、肝臟、心臟、血液、神經(jīng)及骨骼肌系統(tǒng)[20]。Desdouits等[21]研究表明,骨骼肌細(xì)胞是病毒的易感細(xì)胞,增殖的子代病毒同樣也具有傳染性,被感染的骨骼肌細(xì)胞會發(fā)生病變,甚至溶解。韋湛海等[22]研究表明,SARS-CoV-2的刺突蛋白具有較強的免疫原性,感染后可以引起機體產(chǎn)生過度免疫反應(yīng),導(dǎo)致大量的炎癥因子持續(xù)釋放,過度炎癥反應(yīng)可能是導(dǎo)致組織損傷的主要原因,也可能是導(dǎo)致橫紋肌溶解的重要因素;另外,血液循環(huán)中病毒粒子侵犯血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致的血管壁炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)血栓形成可能會引起骨骼肌長時間缺血缺氧,進(jìn)而發(fā)生細(xì)胞壞死和凋亡。本例患者癥狀、核酸結(jié)果及肺部影像提示患者新型冠狀病毒感染診斷明確,根據(jù)上述機制,病毒對骨骼肌系統(tǒng)可能產(chǎn)生了一定影響,但患者既往心肌酶譜結(jié)果未見異常,可能因為骨骼肌系統(tǒng)仍處于代償期,使得骨骼肌系統(tǒng)對瑞舒伐他汀ADR的易感性增加。

2.3 橫紋肌溶解癥的處理措施 國外研究顯示,4例他汀類藥物與沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)用導(dǎo)致橫紋肌溶解癥,其中1例由瑞舒伐他汀與沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)用導(dǎo)致[13],3例由阿托伐他汀與沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)用導(dǎo)致[23-25]。國內(nèi)有2例阿托伐他汀與沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)用導(dǎo)致橫紋肌溶解癥的報道[7,26]。研究顯示,單一使用他汀類藥物發(fā)生橫紋肌溶解癥的例數(shù)由多到少依次為辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀;他汀類藥物聯(lián)合用藥發(fā)生橫紋肌溶解癥例數(shù)由多到少依次為辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀[7]。結(jié)合不同他汀類藥物的作用機制[17],在治療劑量下,不同他汀類藥物對OATP1B1的敏感性水平從高到低依次為辛伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀,其中OATP1B1對氟伐他汀藥代動力學(xué)的影響沒有統(tǒng)計學(xué)意義。綜上,本病例在橫紋肌溶解癥糾正后,將瑞舒伐他汀更換為與沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)用ADR發(fā)生率最低的氟伐他汀治療,患者未出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的癥狀,且相關(guān)檢驗指標(biāo)未見異常。

3 小結(jié)

雖然國外有瑞舒伐他汀聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦致橫紋肌溶解癥的報道[13],但國內(nèi)尚無兩藥聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致橫紋肌溶解癥的相關(guān)案例,尤其是合并COVID-19患者的相關(guān)病例。通過對本病例進(jìn)行分析,提示在使用他汀類藥物聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療時,優(yōu)選與沙庫巴曲纈沙坦發(fā)生藥物相互作用概率最小的氟伐他汀。特別是當(dāng)患者存在可能出現(xiàn)橫紋肌溶解癥潛在風(fēng)險的疾病或使用可能導(dǎo)致橫紋肌溶解癥的藥物時,需要特別關(guān)注。兩藥同時應(yīng)用時應(yīng)從小劑量開始,密切監(jiān)測患者的癥狀和肌酐水平。若患者出現(xiàn)肌肉酸痛、四肢無力、褐色尿等表現(xiàn)時,應(yīng)及時停藥或更換藥品,采取有效措施對癥治療,減少ADR對患者帶來的傷害,確保用藥安全。