阿茲夫定致肝酶升高1例

肖靜,陳紅敏,張晨晨,朱捷

(解放軍聯(lián)勤保障部隊第901醫(yī)院 1.藥劑科;2.內(nèi)分泌科,合肥 230031)

1 病例介紹

患者,男性,84歲,入院8天前無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高38.3 ℃,伴咳嗽、咳白色黏性痰,痰量少不易咳出,自測新型冠狀病毒抗原陽性,服用抗病毒顆粒及橘紅化痰沖劑等藥物治療,癥狀未改善,入院3天前在外院行胸部CT提示:雙肺多發(fā)斑片狀、條索狀密度增高影,邊界不清,考慮雙肺炎癥(病毒性肺炎可能性較大),患者未重視。入院前2天患者再次發(fā)熱,體溫最高達39.2 ℃,退熱治療(具體藥物不詳)后體溫恢復正常,入院前1天患者自感胸悶、氣短,因多次測指尖血氧飽和度示88～93%,于2023年1月5日入院。入院診斷:①新型冠狀病毒感染;②原發(fā)性高血壓3級(高危組)。既往有高血壓20年余,血壓最高達170/112 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),平素給予非洛地平緩釋片(5 mg,po,qd)降壓治療,血壓控制良好。

患者入院第1天,體溫36.9 ℃,脈搏80次·min-1,呼吸20次·min-1,血壓136/74 mmHg。神志清楚。雙肺聽診呼吸音粗,兩肺可聞及濕性啰音。新型冠狀病毒核酸檢測陽性,生化:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)37.8 U·L-1,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)40.0 U·L-1,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(glutamyltransferase,GGT)54 U·L-1,堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)88.1 U·L-1,總膽紅素(total bilirubin,T-BiL)5.39μmol·L-1,直接膽紅素(direct bilirubin,D-BiL)2.04 μmol·L-1,病毒肝炎血清檢測為陰性。入院后給予口服阿茲夫定片(河南真實生物科技有限公司,批號:221207)5 mg,每日1次抗病毒治療,同時給予0.9%氯化鈉注射液250 mL+注射用頭孢呋辛鈉(1.5 g,靜脈滴注,tid)抗感染治療。給予0.9%氯化鈉注射液250 mL+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(40 mg,靜脈滴注,qd)抑制炎癥。乙酰半胱氨酸溶液(0.3 g,inh,tid),蘇黃止咳膠囊(1.35 g,po,tid)化痰止咳對癥治療,繼續(xù)口服非洛地平緩釋片(5 mg,po,qd)降壓治療。入院第5天,患者復查生化,ALT 286 U·L-1(↑),AST 108 U·L-1(↑),GGT 113 U·L-1(↑),ALP 91 U·L-1,T-BiL 6.7 μmol·L-1,D-BiL 2.8 μmol·L-1,出現(xiàn)肝功指標異常升高,暫停阿茲夫定片抗病毒治療,給予靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液250 mL+異甘草酸鎂注射液(100 mg,靜脈滴注,qd)護肝治療。入院第8天,復查生化,ALT 169.8 U·L-1(↓),AST 38 U·L-1(↓),GGT 93 U·L-1(↓),ALP 79 U·L-1,T-BiL 9.6 μmol·L-1,D-BiL 3.2 μmol·L-1,轉(zhuǎn)氨酶較前有所降低。

2 討論

2.1不良反應關(guān)聯(lián)性評價 該患者首次入院后實驗室檢查,提示肝功能指標正常,故可暫時排除其他病因?qū)е赂喂δ墚惓?且患者病毒肝炎血清檢測為陰性,表明無病毒性肝臟系統(tǒng)疾病?；颊咴谑褂冒⑵澐蚨?天后復查生化,出現(xiàn)肝功能指標異常升高,停藥對癥處理后,復查生化,肝功指標較前有大幅下降,藥物不良反應與阿茲夫定有明確的時間關(guān)聯(lián)性。根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》(2015版)[1],推薦臨床實踐中藥物性肝損傷臨床診斷的應用量表-RUCAM因果關(guān)系評分量表,對該例阿茲夫定引起肝酶升高的患者進行客觀評估,① 患者用藥前肝功能正常,應用阿茲夫定5 d后出現(xiàn)肝功能指標異常升高(3分);② 患者停用阿茲夫定并保肝治療3 d后,復查生化,肝功能各項指標好轉(zhuǎn)(2分);③該患者84歲,大于55歲,無飲酒史(1分);④患者出現(xiàn)肝酶升高前,合用了非洛地平緩釋片,注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉,蘇黃止咳膠囊,注射用頭孢呋辛鈉,吸入乙酰半胱氨酸溶液等藥物,但患者肝酶升高后,這5種藥未停用,其中非洛地平緩釋片在患者入院前,因降壓治療一直長期服用,入院時生化檢查,肝酶指標正常,導致肝酶升高可能性較小,甲潑尼龍琥珀酸鈉有文獻[3]報道,在肝腎生理功能正常時呈恒比消除,不會產(chǎn)生大量蓄積,該患者肝酶升高前每日給予40 mg甲潑尼龍琥珀酸鈉,劑量較小,可以排除其導致肝酶升高可能性。蘇黃止咳膠囊的中藥組分:麻黃、紫蘇葉、地龍、蜜枇杷葉、炒紫蘇子、蟬蛻、前胡、炒牛蒡子、五味子,不含[4]常見損肝中藥何首烏、淫羊藿、補骨脂、白鮮皮等,導致肝酶升高可能性較小。有文獻表明[5]注射用頭孢呋辛鈉不良反應的發(fā)生與藥物在體內(nèi)積蓄的量或其代謝產(chǎn)物有一定的關(guān)系。該患者在肝酶升高后,未減量未停用注射用頭孢呋辛鈉,故頭孢呋辛導致該例患者肝酶升高可能性很小。未見吸入乙酰半胱氨酸溶液發(fā)生肝酶升高的文獻報道,可以排除其導致肝酶升高可能性,但不能排除上述5種藥物與阿茲夫定聯(lián)合使用時對肝酶的影響和疊加可能(-2分)。⑤患者入院首次實驗室檢查,病毒肝炎血清檢測為陰性,表明無無肝炎病史及其他病毒性肝臟疾病,故可以排除疾病本身所致肝功能異常(2分);⑥阿茲夫定說明書[2]有指出,存在丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高的不良反應(2分);⑦阿茲夫定未再使用(0分)。該患者RUCAM 量表評分為8分(很可能),說明該患者肝損傷很可能為阿茲夫定所致。且患者ALT ≥3 ULN,R ≥5,判定為肝細胞損傷型(R=(ALT實測值/ALT ULN)/(ALP實測值/ALP ULN)。

2.2可能的作用機制推測 阿茲夫定[6]是我國首個自主研發(fā)的小分子抗病毒藥物,2021年7月21日被國家藥品監(jiān)督管理局附條件批準其用于治療高病毒載量的成年人體免疫缺陷病毒Ⅰ型(hurman immunode-ficiency type Ⅰ,HIV-Ⅰ)感染者。2022年7月25日阿茲夫定又被國家藥監(jiān)局附條件批準用于治療普通型新冠肺炎,阿茲夫定說明書[2]中用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎成年患者每次5 mg,每日1次。

阿茲夫定是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶和輔助蛋白Vif雙靶點抑制劑,在細胞內(nèi)代謝成具有抗病毒活性的5’-三磷酸鹽代謝物,特異性作用于新冠病毒聚合酶(RdRp)[2],在新冠病毒RNA合成過程中嵌入進病毒RNA,終止核酸鏈的延伸,從而抑制病毒復制[7]。相關(guān)文獻[8]表明,核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的三磷酸活性代謝產(chǎn)物會抑制人類γ-多聚酶,該酶與線粒體DNA(mtDNA)的復制相關(guān),因抑制γ-多聚酶,mtDNA的減少,導致肝細胞線粒體受損,再通過多種分子機制,進而引起肝細胞損傷。推測肝損傷可能與阿茲夫定三磷酸活性代謝產(chǎn)物抑制人類γ-多聚酶有關(guān)。

希望臨床醫(yī)生應加強對阿茲夫定不良反應的重視,用藥期間定期進行肝臟生化檢測,盡早發(fā)現(xiàn)肝功能異常,對癥保肝處理,必要時停止服用本品,提高患者用藥安全。