馬天賜 郭楊,3 王禮寧 馬學(xué)智 任帥 馬勇

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)骨傷修復(fù)與重建新技術(shù)實驗室,江蘇 南京 210023 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210023 3.江蘇省中醫(yī)退行性骨關(guān)節(jié)病臨床醫(yī)學(xué)創(chuàng)新中心,江蘇 無錫 214071 4.南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院·中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院,江蘇 南京 210023 5.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院放射科,江蘇 南京 210029

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種全身性骨骼疾病,以骨代謝失衡、骨量減少、骨脆性增加為特征,常見于絕經(jīng)后女性和中老年男性[1]。隨著人口平均預(yù)期壽命的增加,骨質(zhì)疏松癥患病率逐年遞增,極大地增加了骨折和死亡的風(fēng)險,降低患者生活質(zhì)量,同時給家庭及社會帶來巨大的負擔(dān)[2]。因此OP的及早診斷與治療對患者和社會都顯得至關(guān)重要。依據(jù)病因,骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類,本文主要對影像組學(xué)在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷中的應(yīng)用進行綜述。

1 當(dāng)前影像學(xué)技術(shù)在骨質(zhì)疏松癥診斷中的概況

X線、CT、MRI、雙能X線吸收儀(dual-energy X-ray absorptiometry,DXA)及定量CT(quantitative computed tomography,QCT)是目前診斷骨質(zhì)疏松癥的主要方法[3]。X線為最常用的檢查方法,檢查所見骨小梁稀疏是診斷OP的重要依據(jù),但該影像學(xué)表現(xiàn)易受人為主觀因素影響,且對早期骨質(zhì)丟失不敏感;CT和MRI對細微骨折的診斷更為敏感,但其對OP的診斷十分有限;DXA是目前診斷OP的金標(biāo)準(zhǔn)[4],但有研究表明椎間盤退行性變、骨質(zhì)增生、體重、血管鈣化以及體位等因素都會影響到骨密度測量的準(zhǔn)確性[5-6],從而漏診一定比例的OP患者;QCT近年來也常用于OP的診斷,研究表明QCT所測得的骨密度是真正意義上的單位體積骨密度[7],與DXA相比其具有更高的準(zhǔn)確性[6,8],但因其價格昂貴、輻射劑量大,難以在臨床中普及。因此,尋求一種更為客觀精準(zhǔn)的診斷技術(shù)是目前臨床亟需解決的問題。

2 影像組學(xué)概述

影像組學(xué)(radiomics)是荷蘭學(xué)者Lambin等[9]于2012年基于圖像特征可量化分析的猜想最早提出。相對于傳統(tǒng)影像學(xué),影像組學(xué)是將常規(guī)的圖像進行處理,轉(zhuǎn)化為可挖掘的高維數(shù)據(jù),并將數(shù)據(jù)與人工智能相結(jié)合,通過機器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建相應(yīng)模型,進而提供客觀精準(zhǔn)的結(jié)果。其主要工作流程包括[10]:①臨床信息采集與目標(biāo)圖像獲取;②圖像感興趣區(qū)域(region of interest,ROI)勾畫與分割;③影像組學(xué)特征提取及特征參數(shù)一致性檢驗;④特征參數(shù)降維篩選;⑤模型構(gòu)建與檢驗評估?，F(xiàn)從應(yīng)用角度對該工作流程進行概述。

首先通過X線、CT、MRI及超聲等檢查中獲取高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化圖像。圖像獲取后需通過手動或自動(半自動)方法進行圖像ROI準(zhǔn)確分割。目前手動分割主要是醫(yī)師利用3D slicer、ITK-SNAP等軟件進行,研究表明,相比人工智能的自動分割,手動分割ROI具有更高的準(zhǔn)確性[11]。而后運用Artificial Intelligence Kit等軟件從ROI中提取影像學(xué)特征,并用LASSO回歸算法、最大相關(guān)最小冗余算法對眾多特征進行篩選降維以選取最佳特征。獲取最佳特征后,可通過機器學(xué)習(xí)(machine learning,ML)算法包括Logistic回歸模型、隨機森林(random forest,RF)、支持向量機(support vector machine,SVM)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等監(jiān)督學(xué)習(xí)算法構(gòu)建相關(guān)模型[10]。建立模型后還需對模型進行驗證、測試以評估模型性能,受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線及曲線下面積(area under the curve,AUC)是評估模型性能的常用方法。

影像組學(xué)技術(shù)不僅克服了傳統(tǒng)影像學(xué)中的人為主觀因素,同時也拓寬了影像學(xué)圖像的作用,使其不僅僅局限于疾病的診斷[12]。在近年來的研究中,影像組學(xué)在一些內(nèi)科疾病的發(fā)病率預(yù)測、診斷、鑒別診斷、療效評估及預(yù)后評價等方面發(fā)揮了極大潛力[13-16]。目前該技術(shù)在骨質(zhì)疏松骨量評價及診斷中也表現(xiàn)出巨大優(yōu)勢,為OP的診斷提供了新思路,具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

3 影像組學(xué)在骨質(zhì)疏松癥診斷中的應(yīng)用

3.1 影像組學(xué)在骨質(zhì)疏松骨量評價中的應(yīng)用

隨著年齡的增加,機體基礎(chǔ)性鈣磷代謝水平逐漸失衡,骨鹽代謝平衡被打破,最終逐漸加劇骨質(zhì)的流失[17],因此骨量減少在中老年人中十分常見,但由于其癥狀隱匿,往往被大多數(shù)人忽略,使疾病的進展未得到有效控制,最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松甚至骨折,進而危及生命。He等[18]基于影像組學(xué)方法,通過收集并分析109例患者的腰椎MRI圖像,運用多變量Logistic回歸構(gòu)建區(qū)分正常骨密度、骨量減少、骨質(zhì)疏松的影像組學(xué)模型,其中基于T1WI+T2WI圖像構(gòu)建的模型在區(qū)分正常骨密度和骨量減少中表現(xiàn)出優(yōu)異的性能(AUC值為0.810)。在另一研究中[19]將95例行T11-L2雙能光譜CT和DXA檢查的患者作為研究對象,從雙能光譜CT的脂水成像中選擇影像學(xué)特征,將所選特征按其系數(shù)加權(quán)來計算影像組學(xué)評分(Rad-score),建立了影像組學(xué)特征與臨床資料相結(jié)合的綜合模型來區(qū)分骨密度減低和正常骨密度,結(jié)果表明,該綜合模型對于骨質(zhì)疏松骨量評價具有極優(yōu)的性能。而Xue等[20]通過處理分析患者的腰椎CT圖像,運用RF、SVM等算法分別構(gòu)建了區(qū)別正常骨密度、骨量減少的分類模型,在該項研究中基于RF算法構(gòu)建的模型具有最高的性能,區(qū)分正常骨密度和骨量減少的AUC為0.940。通過影像組學(xué)技術(shù)對患者進行骨量評價,可及早指導(dǎo)醫(yī)師進行醫(yī)療決策,進而對骨量減少患者提前干預(yù),預(yù)防嚴(yán)重危害的發(fā)生。此外,Xie等[21]通過對635例患者的第三腰椎QCT圖像進行影像組學(xué)特征提取與降維處理,并應(yīng)用多變量Logistic回歸構(gòu)建與臨床資料結(jié)合的綜合模型,用來區(qū)分骨質(zhì)疏松癥和骨量減少,研究中構(gòu)建的模型AUC值在訓(xùn)練組和測試組中均高于0.95。以上研究表明影像組學(xué)在骨質(zhì)疏松骨量評價中對骨量減少的診斷具有較高的靈敏度,同時表明該技術(shù)在中老年患者骨量評價中或有較大的臨床應(yīng)用價值。

3.2 影像組學(xué)在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥診斷中的應(yīng)用

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)是由于女性絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素水平急劇下降,骨轉(zhuǎn)換加速,骨量快速流失而導(dǎo)致的代謝性骨骼疾病[22]。但由于醫(yī)療資源受限,大多絕經(jīng)后女性并未進行有效的篩查。Jang等[23]收集1 001名絕經(jīng)后女性的髖部X線圖像,其中504例為骨質(zhì)疏松癥患者,497名健康女性,他們將這些髖部X線圖像隨機分為訓(xùn)練組、驗證組和測試組,構(gòu)建診斷PMOP的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep neural network,DNN)模型,并評估模型的準(zhǔn)確性、敏感性和特異性。在該研究中DNN模型AUC值為0.700,總體準(zhǔn)確率為81.2%、靈敏度為91.1%、特異性為68.9%。結(jié)果表明基于髖部X線圖像的DNN模型對PMOP的診斷表現(xiàn)出較好的精準(zhǔn)度和穩(wěn)定性。此外,另一項回顧性研究[24]基于絕經(jīng)后女性的腰椎X線圖像開發(fā)了一種卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network,CNN)模型用于診斷PMOP,并設(shè)置兩個測試組驗證模型的穩(wěn)定性,在兩個測試組中,該模型的AUC值分別為0.767和0.726,表明此研究開發(fā)的CNN模型對PMOP的診斷具有較好的性能。上述兩項研究結(jié)果表明,影像組學(xué)技術(shù)在PMOP的診斷中具有較高的準(zhǔn)確性和良好的應(yīng)用前景。

絕經(jīng)后女性年齡增長和體內(nèi)雌激素缺乏是骨質(zhì)疏松發(fā)生的重要原因[25],因此筆者猜想,若在研究中加入患者年齡、雌激素水平等臨床資料建立臨床影像組學(xué)模型或可提高模型的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。在一項研究中,何麗等[26]收集50例中老年女性腰椎MRI圖像,并將患者年齡、絕經(jīng)因素等臨床資料納入影像組學(xué)模型建立T1WI+T2WI臨床綜合模型診斷中老年女性骨質(zhì)疏松癥,結(jié)果表明,該臨床綜合模型較單一的影像組學(xué)模型具有更高的精確度(AUC值為0.960),此項研究驗證了筆者的猜想。

3.3 影像組學(xué)在中老年人骨質(zhì)疏松癥診斷中的應(yīng)用

中老年骨質(zhì)疏松癥是一種因年齡增加,骨髓基質(zhì)細胞衰退并分化成骨細胞減少而導(dǎo)致的骨骼疾病[27]。但由于其癥狀隱匿、診斷不足,大多數(shù)老年人多是在發(fā)生腰椎壓縮性骨折或髖部、橈骨遠端等部位骨折后才被診斷為OP,從而給患者生命健康帶來極大的危害。Kim等[28]回顧分析4 924名中老年人的髖關(guān)節(jié)X線圖像,經(jīng)特征降維篩選后,使用LASSO算法構(gòu)建6個影像組學(xué)模型和1個與臨床資料相結(jié)合的綜合模型用于診斷OP,以患者的DXA診斷結(jié)果為對照標(biāo)準(zhǔn),在外部測試集中,綜合模型表現(xiàn)出比其他模型更優(yōu)異的性能,其AUC值高達0.95。而Yamamoto等[29]在另一研究中,運用老年患者的髖部X線圖像構(gòu)建了加入年齡、性別、BMI等臨床資料的CNN模型評估OP,研究結(jié)果顯示該CNN模型診斷OP的準(zhǔn)確度很高,并且隨著患者更多臨床資料的加入,模型的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性進一步提高。

腰椎是測定骨密度常選用的部位,因此也有一些學(xué)者選用腰椎部位的影像學(xué)圖像構(gòu)建診斷OP的影像組學(xué)模型。Jiang等[30]為規(guī)避中老年OP可能導(dǎo)致脊柱手術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥,回顧性分析了386個腰椎椎體CT圖像,通過最大相關(guān)和最小冗余算法和LASSOA回歸算法建立診斷OP的影像組學(xué)模型,在測試集中該模型的AUC值為0.92。在另一研究中,蔣樂真等[31]通過Logistic回歸算法建立診斷中老年OP的影像組學(xué)模型,該模型在訓(xùn)練組和驗證組中均表現(xiàn)出良好的性能(AUC分別為0.908、0.935),但由于此項研究樣本量較小,且缺乏外部驗證,因此該模型性能的穩(wěn)定性缺乏說服力。

除髖部及腰椎部位的影像學(xué)圖像外,Kawashima等[32]基于患者頭顱CT圖像開發(fā)診斷中老年OP的紋理分析模型,結(jié)果表明顱底和頜面部多個部位的特定紋理分析特征可以用于中老年OP的機會性篩查。在另一項研究中將牙科全景X線片作為研究對象,并結(jié)合患者臨床資料建立診斷OP的CNN綜合模型,結(jié)果表明該模型在OP的診斷中具有良好性能[33]。此外,有研究表明第三腰椎水平測得的腰大肌指數(shù)與骨密度密切相關(guān),對中老年OP有極好的預(yù)測作用[34]。由此Huang等[35]基于L3水平腹部CT平掃圖像構(gòu)建診斷中老年OP的影像組學(xué)模型,在該研究中模型的AUC值為0.86,靈敏度為0.70,表明該影像組學(xué)模型對中老年OP的診斷具有優(yōu)異的性能,同時也證明腰背部肌肉與骨密度的相關(guān)性。上述研究結(jié)果表明,基于不同部位影像學(xué)圖像的影像組學(xué)模型可用于中老年OP的機會性篩查,若應(yīng)用于臨床可較大程度上提高OP的檢出率,為臨床醫(yī)療決策提供充分的診斷依據(jù);同時,諸多不同部位的影像學(xué)圖像在影像組學(xué)技術(shù)支持下均可用于OP的診斷,進一步證明了骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨骼疾病。

3.4 影像組學(xué)在骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病率預(yù)測及診斷中的應(yīng)用

骨質(zhì)疏松性骨折是骨質(zhì)疏松癥最嚴(yán)重的并發(fā)癥,OP患者發(fā)生骨折后,骨質(zhì)疏松將嚴(yán)重影響患者骨折部位功能恢復(fù),且有較高的死亡率[36]。若能對骨質(zhì)疏松癥患者骨折發(fā)生率做出預(yù)測,從而盡早干預(yù),將能極大降低骨折發(fā)生率和死亡率。Wang等[37]通過回訪確定了72例新發(fā)骨質(zhì)疏松性椎體骨折(osteoporotic vertebral fractures,OVF)患者,又選取144例隨訪期間未患OVF的患者作為對照,經(jīng)影像學(xué)特征提取后,采用Cox回歸分析確定獨立的相關(guān)因素并建立列線圖,其預(yù)測OVF具有良好性能(C指數(shù)為0.82)。在另一項研究中,劉進等[38]收集確診并行椎體強化治療的OVF患者的366個胸腰段椎體,其中包含67個再骨折椎體,構(gòu)建了預(yù)測胸腰段椎體強化術(shù)后再發(fā)骨折可能性的影像組學(xué)模型和結(jié)合臨床特征的綜合模型,結(jié)果顯示,綜合模型對胸腰段椎體強化術(shù)后再骨折發(fā)生可能性預(yù)測的性能更佳。表明影像組學(xué)在骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病率預(yù)測和再骨折可能性預(yù)測方面具有較大的研究價值,或可用于臨床指導(dǎo)醫(yī)生和患者預(yù)防骨折的發(fā)生。

髖部骨折是導(dǎo)致老年人殘疾和死亡的主要原因[39]。X線是懷疑髖部骨折時的首選檢查,但由于受人為主觀等因素的影響,并不是所有的髖部骨折均可在X線片上得到診斷,因此導(dǎo)致臨床上誤診或漏診。為解決這一問題,Badgeley等[40]基于患者髖部X線圖像和臨床資料構(gòu)建診斷髖部骨折的CNN模型,該模型AUC值為0.86。這項研究表明影像組學(xué)技術(shù)可以降低X線檢查中髖部骨折的漏診率。此外,影像組學(xué)在區(qū)分新鮮和陳舊性O(shè)VF方面也有應(yīng)用,Yang等[41]基于脊柱CT圖像提取14個放射學(xué)特征,構(gòu)建區(qū)分新鮮和陳舊性O(shè)VF的影像組學(xué)模型,在訓(xùn)練組和測試組中該模型的AUC值分別為0.90和0.82,表明該模型對新鮮和陳舊性O(shè)VF具有良好的區(qū)分能力。以上結(jié)果表明,影像組學(xué)在骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病率預(yù)測及診斷方面具有較大的臨床應(yīng)用潛力和價值,但目前影像組學(xué)在骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病率預(yù)測和診斷的研究正處于起步階段,研究尚少,還需更進一步的研究,相信未來將會有更好的應(yīng)用前景和價值。

4 影像組學(xué)在骨質(zhì)疏松癥診斷中的局限性及展望

影像組學(xué)是一個影像學(xué)與機器學(xué)習(xí)有機結(jié)合的新興領(lǐng)域,發(fā)展迅速,并已在疾病的發(fā)病率預(yù)測、診斷、療效評估等方面取得一些成果。雖然影像組學(xué)在OP診斷方面也有著較大的應(yīng)用潛力,但仍存在一定的局限性:①目前大多數(shù)影像組學(xué)在OP中的研究是以DXA的診斷結(jié)果作為對照診斷,但在一些特定情況下,DXA測量的精確度會產(chǎn)生偏差[42-44],由此可能會導(dǎo)致影像組學(xué)模型診斷效能的誤差;②目前影像組學(xué)在肌肉骨骼領(lǐng)域的研究中,目標(biāo)圖像的選取缺乏統(tǒng)一、規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn);③疾病的診斷需依靠臨床癥狀和輔助檢查相結(jié)合,因此未結(jié)合臨床資料的單一影像組學(xué)模型對疾病診斷的效能是有限的;④影像組學(xué)在OP領(lǐng)域中缺乏多中心、大樣本的研究,因而模型的穩(wěn)定性并未得到有效驗證;⑤影像組學(xué)中圖像的分割大多依靠手動分割,易受一些人為主觀因素的干擾[45]。因此,影像組學(xué)在未來骨質(zhì)疏松癥的研究中應(yīng)尋找更為精確的對照診斷標(biāo)準(zhǔn),并與臨床資料緊密結(jié)合,進行大樣本量、多中心、高質(zhì)量的研究,在骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率預(yù)測、診斷與鑒別診斷、骨折預(yù)測、預(yù)后評估等方面形成一體化的診療模型。