郭海瑞 田林靈 張文彬 孫浩然 杜曉明 馮杰 胡一梅,2*

1.成都中醫(yī)藥大學,四川 成都 610041 2.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,四川 成都 610041

骨質(zhì)疏松(osteoporosis,OP)作為一種易發(fā)生脆性骨折的全身性代謝疾病[1]。據(jù)統(tǒng)計因OP發(fā)生多次骨折的男女比為2∶3,且全球每年新增患者過億,給醫(yī)療保障系統(tǒng)帶來了巨大的壓力[2-3]。OP患者早期臨床表現(xiàn)主要以疼痛和脊柱變形為主,其發(fā)現(xiàn)與治療經(jīng)常被忽視,所以面臨因骨質(zhì)疏松性骨折導致的生活質(zhì)量降低的風險[4-5]。因此,進行學科交聯(lián)研究和制定相應的靶向治療策略已成為預防和治療OP的關(guān)鍵。

隨著對腸道菌群的探索和理解,已經(jīng)證實腸道菌群可通過代謝吸收、炎癥、免疫和信號通路等[6-7]多方面對OP的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。在中醫(yī)學核心理論中,脾運化水濕和腸分清泌濁之功與腸道疾病密切相關(guān),腎主骨生髓與OP密切相關(guān)。因此,本文通過回顧OP與腸道菌群的研究情況,從中醫(yī)“脾腎相濟”理論去理解“腸-骨軸”[8]并將腸道菌群與骨代謝的相關(guān)性進行闡釋。

1 “腸-骨軸”提出的中西醫(yī)研究依據(jù)

1.1 “脾腎相濟”理論在骨質(zhì)疏松癥與腸道疾病中的研究基礎

脾腎作為先后天之本,具有相互輔佐、協(xié)同的聯(lián)系,如《醫(yī)宗必讀》記載:“脾、腎者…有相贊之功能”。脾運化水谷精微,在腎陽作用下將水谷精微傳輸至全身及五臟。在此過程中,腎精得以滋養(yǎng)和脾陽得以溫煦,這種相互資生、相輔相成的關(guān)系形成了“脾腎相濟”理論。脾腎互濟失衡則發(fā)生脾腎系病證,如《素問·氣厥論篇》記載“腎移熱于脾…腸澼死…”,指出脾腎兩臟的病變可引起腸道疾病產(chǎn)生相互傳變、相互影響,同時,現(xiàn)代臨床研究也指出補腎健脾類方劑可調(diào)節(jié)腸道菌群產(chǎn)生變化[9]。脾病使氣血無以生化、腎精無以滋養(yǎng)而竭,漸至髓減骨枯而致“骨痿”,闡明脾腎兩臟生理功能失調(diào)可引起腸道菌群紊亂,最終將導致OP。因此,“脾腎相濟”理論為OP與腸道疾病提供了中醫(yī)理論基礎,并且從“脾腎相濟”理論出發(fā)鏈接“腸-骨軸”可能是OP治療的一種新方法。

1.2 腸道菌群是骨代謝的重要調(diào)節(jié)劑

腸道菌群作為骨代謝的重要調(diào)節(jié)劑,或直接或間接參與OP的發(fā)生發(fā)展。首先腸道菌群直接參與骨形成,如腸道絲狀細菌可介導炎癥相關(guān)因子參與骨形成并改善卵巢切除術(shù)小鼠的OP[10-11];乳桿菌通過減少破骨細胞因子的表達,刺激OP小鼠中骨保護素的表達增加骨組織[12];長雙歧桿菌可增加骨質(zhì)丟失的卵巢切除術(shù)大鼠的骨量[13]。同時,研究表明補充羅伊氏乳桿菌可治療因激素或抗生素誘導后的菌群失調(diào)OP小鼠的小梁骨丟失[14-15],提示其可有效防止OP小鼠的骨質(zhì)流失。此外,腸道菌群可通過胰島素樣生長因子-1和β-葡萄糖醛酸酶參與骨代謝。胰島素樣生長因子-1是最早被發(fā)現(xiàn)可以介導腸道菌群與OP的物質(zhì)[16]。β-葡萄糖醛酸酶的分泌會隨腸道菌種數(shù)量下降而減少并致循環(huán)雌激素減少[17],說明絕經(jīng)后OP患者的腸道菌群可通過改變雌激素水平增加骨吸收,導致骨質(zhì)流失形成OP[18]。

1.3 骨代謝失調(diào)影響腸道內(nèi)環(huán)境

血清素作為一種神經(jīng)遞質(zhì)將腸道菌群與骨代謝聯(lián)系起來,并被證實可通過腸道菌群調(diào)節(jié)骨代謝[19]。血清素是通過其受體實現(xiàn)參與腸道菌群及骨代謝作用的;研究發(fā)現(xiàn)血清素受體的基因表達可在骨組織中發(fā)生[20],提示血清素可能參與骨骼系統(tǒng)的代謝。已證實腸道中的血清素對骨形成具有負面影響[21]。在研究腸源性血清素對骨代謝的影響時,通過敲除成骨細胞血清素受體基因發(fā)現(xiàn)多種血清素受體可在成骨細胞中表達[22-23]。在研究女性血清素水平與骨代謝相關(guān)性時發(fā)現(xiàn)血清素水平的升高與骨形成減少和骨轉(zhuǎn)化增加均有關(guān)[24];通過探討血清素水平與骨代謝的相互關(guān)系,發(fā)現(xiàn)腸源性血清素水平與骨密度呈相反趨勢[25-26]。鄧偉民等[27]在研究高骨量綜合征患者血清素水平時發(fā)現(xiàn)其血清素濃度普遍較低,證實了骨代謝對血清素水平存在影響。由于血清素主要分布于腸道,所以其水平的改變必然引起腸道內(nèi)血清素含量的變化進而影響腸道微環(huán)境。Yadav等[28]早期的OP小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)了血清素水平的減少和腸道代謝紊亂。因此,骨代謝失調(diào)可能會引起血清素水平發(fā)生紊亂進一步影響腸道內(nèi)環(huán)境。

基于各位學者對腸道菌群與OP之間的研究,結(jié)合中醫(yī)“脾腎相濟”理論與OP和腸道疾病的關(guān)系,提出了“脾腎相濟”理論與“腸-骨軸”可能是腸道菌群與OP之間存在的一種機制。

2 “腸-骨軸”的作用機制分析

2.1 “腸-骨軸”通過鈣吸收的調(diào)節(jié)機制

鈣作為骨骼健康的營養(yǎng)元素,攝入量是全身骨量的重要預測因素[29-30]。研究表明,乳酸桿菌菌株可通過控制腸道菌群調(diào)節(jié)鈣吸收達到影響實驗小鼠的鈣吸收[31]。鈣吸收與礦物利用和盲腸pH值降低有關(guān)[32],菌群變化通過降低腸道PH值,阻礙腸內(nèi)鈣酸復合物的形成來增加鈣的溶解度和可供吸收的鈣量[33],也可通過上調(diào)鈣轉(zhuǎn)運蛋白的表達增加鈣吸收,減少骨吸收對骨產(chǎn)生下游的影響[34]。鈣攝入對骨骼健康的影響與菌群數(shù)量和種類有關(guān),給實驗小鼠補充鈣或高鈣飲食可增加有益細菌的數(shù)量,保持腸道菌群完整性[35],解釋了鈣吸收可通過改變腸道菌群進而影響骨代謝。

2.2 “腸-骨軸”通過炎性反應的調(diào)節(jié)機制

當腸道菌群紊亂時,菌群的數(shù)量及種類發(fā)生變化導致炎癥因子的產(chǎn)生,最終引起腸道局部乃至全身炎癥反應。在OP方面則表現(xiàn)為骨代謝紊亂及骨代謝相關(guān)因子發(fā)生改變。Sjogren等[36]發(fā)現(xiàn)無菌小鼠骨骼中TNF-α表達的降低會導致骨密度升高。炎性因子如IL-6和TNF-α作為強烈的骨吸收刺激因子,在OP患者中的升高可增加破骨細胞吸收能力而出現(xiàn)骨丟失。腸道菌群失調(diào)通過誘導腸內(nèi)炎癥的應答,導致IL-6和TNF-α的大量釋放,解釋了炎癥性腸病患者更趨向于患OP 的可能機制[37]。有學者在腸道菌群與OP的炎癥病因研究中,提出炎癥通路或許是OP與炎癥性腸病的共同病因,發(fā)現(xiàn)IL-6、TNF-α在炎癥性腸病患者腸道黏膜中大量表達并不斷產(chǎn)生級聯(lián)反應,加重腸道微循環(huán)的障礙[38],同時也在OP患者體內(nèi)顯著升高并抑制骨保護素的表達[39],使破骨細胞活性增加進一步加重OP,提示腸道菌群可通過調(diào)節(jié)炎癥進而影響OP。

2.3 “腸-骨軸”通過免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機制

骨骼肌肉與免疫系統(tǒng)之間的相互作用稱為骨免疫[40],而骨免疫的紊亂可導致OP的發(fā)生[41]。腸道菌群作為介導免疫功能的重要成分,可直接對機體的健康產(chǎn)生影響。Sjogren等[36]發(fā)現(xiàn)無菌小鼠免疫相關(guān)因子如T細胞、骨髓破骨細胞及其前體細胞的減少,可能是該小鼠骨量增加的主要原因,指出腸內(nèi)免疫與骨免疫存在聯(lián)系。巨噬細胞源于單核細胞,并通過集落刺激因子活化單核細胞,使其成為骨組織中的常駐巨噬細胞[42]。其中,粒細胞-巨 噬 細 胞 集 落 刺 激 因 子 可改善腸黏膜損傷和增強腸內(nèi)免疫[43],并結(jié)合破骨前體細胞受體促進骨破壞影響骨代謝[44]。另外,腸道菌群可通過免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)腸道T細胞影響腸道及全身的免疫狀態(tài),T細胞在此過程中通過抑制破骨細胞或介導細胞免疫因子與破骨前體細胞結(jié)合減少骨丟失、影響骨代謝和破壞骨免疫[45-46],提示腸道菌群可通過調(diào)節(jié)細胞免疫因子改變機體的免疫狀態(tài),對骨量調(diào)節(jié)和骨骼形成均有積極作用。

2.4 “腸-骨軸”通過信號通路的調(diào)節(jié)機制

腸道菌群紊亂時,PI3K/Akt信號通路可同時參與腸道炎癥反應和骨代謝,加重腸道功能紊亂和骨細胞破裂影響骨代謝[47-48]。RANK-RANKL-OPG軸是OP的關(guān)鍵調(diào)節(jié)通路,在腸道菌群紊亂時相關(guān)因子通過其發(fā)揮骨吸收和骨形成的作用[49]。在腸道菌群紊亂狀態(tài)下分析骨代謝通路時,發(fā)現(xiàn)核心靶點基因可通過相互作用調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin和AMPK/mTOR等骨代謝信號通路介導成骨[50]。研究觀察Toll樣受體蛋白敲除的小鼠,發(fā)現(xiàn)腸道微生物群發(fā)生變化,同時Toll樣受體蛋白的激活促進了小鼠破骨細胞形成和骨丟失[51],表明腸道菌群與OP可通過信號通路產(chǎn)生聯(lián)系。

2.5 其他

研究腸道代謝產(chǎn)物及益生菌時,發(fā)現(xiàn)兩者與OP密切相關(guān)。益生菌可提高腸道PH值、增強腸道抗菌和抑菌能力維持腸道菌群平衡,并且可抑制炎癥反應降低破骨細胞形成和成骨細胞減少降低骨破壞[52]。Ali等[53]發(fā)現(xiàn)益生菌通過抑制腸道炎癥降低卵巢去勢小鼠破骨細胞活性而增加骨量。腸道代謝可產(chǎn)生短鏈脂肪酸進行腸道保護和調(diào)節(jié)骨代謝與骨量,也可產(chǎn)生脂多糖增加腸道通透性釋放大量炎性因子影響OP[8],同時脂多糖可抑制小鼠成骨細胞的前體細胞分化,使骨細胞的形成減少[22]。

3 討論

3.1 以“脾腎”為基點的中醫(yī)理論貼合“腸-骨軸”機制原理

“腸-骨軸”機制不但解釋腸道菌群與OP之間的關(guān)系,也與傳統(tǒng)醫(yī)學“脾腎同源”理論一脈相承?！端貑枴诽岬?“脾病…則腹?jié)M腸鳴,饗泄”闡明脾病累及腸道發(fā)生泄瀉,與現(xiàn)代醫(yī)學腸道菌群紊亂導致泄瀉一致。其次,腸道菌群紊亂引發(fā)腸道排泄改變,與中醫(yī)學腎司二便和腸道傳導糟粕密不可分?！毒霸廊珪分赋觥澳I中陽氣不足,則命門火衰…令人洞泄…?！标U明在機體出現(xiàn)腸道疾病時,腎陽可影響其發(fā)展趨勢?！捌⒛I相濟”指出了脾腎與OP和腸道疾病的聯(lián)系,所以在“以脾腎為基點”的中醫(yī)理論體系中,脾腎直接影響OP和腸道疾病并與“腸-骨軸”機制貼合。

3.2 “脾腎相濟”理論和“腸-骨軸”的提出明晰了腸道菌群失調(diào)與骨質(zhì)疏松癥之間存在的必然關(guān)系

腸道菌群失調(diào)可引起包括胃腸道及骨骼肌肉系統(tǒng)在內(nèi)的各臟器疾病,如腸道炎癥疾病和OP,而同時患有兩者要比正常人發(fā)生骨折的風險高[53]。研究表明炎癥性腸病相關(guān)OP的發(fā)生和發(fā)展與多種因素密切相關(guān),最常見的是胃腸道的持續(xù)性慢性感染,腸道菌群紊亂和鈣、維生素D吸收障礙等[54];盡管已有大量學者研究腸道菌群對OP的影響,至今仍未完全清楚其發(fā)病機理。因此通過分析中醫(yī)臟腑脾腎和大小腸的功能聯(lián)系,與現(xiàn)代醫(yī)學腸道菌群失調(diào)疾病和OP的關(guān)系,提出“脾腎相濟”理論和“腸-骨軸”機制,使兩者的關(guān)系變得清晰起來。

3.3 基于“脾腎相濟”的“腸-骨軸”機制研究為骨質(zhì)疏松癥的防治提供了新方向

腸道菌群可介導多種途徑引起成骨細胞和破骨細胞在骨形成過程中失去平衡,最終影響OP的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)健脾清腸補腎煎劑可同時抑制RANK-RANKL-OPG 軸的激活和結(jié)腸黏膜炎癥的產(chǎn)生,促進腸黏膜的愈合達到抗OP的目的[55]。通過對中醫(yī)“脾腎相濟”理論的探討,明確提出了補腎健脾法對治療與“腸-骨軸”密切相關(guān)的腸道菌群相關(guān)疾病和OP具有較好的臨床療效,為中醫(yī)治療OP打開了新的思路[56-57]。因此,基于“脾腎相濟”的“腸-骨軸”理論,奠定了中醫(yī)藥靶向腸道菌群治療OP的理論基礎。

4 總結(jié)與展望

腸道菌群與OP之間的聯(lián)系越來越受關(guān)注,已有學者對其進行了初步的動物實驗研究,并分析總結(jié)出腸道菌群可能影響OP的途徑和特點,提出了“腸-骨軸”機制。但是目前的研究仍舊處于動物實驗階段,缺乏臨床數(shù)據(jù)支持和具體的腸道菌群或菌種如何對骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響,并且兩者之間具體的機制并未完全明確。文章基于中醫(yī)“脾腎相濟”理論,提出了以“脾腎相濟”理論為基礎的“腸-骨軸”機制,指出中醫(yī)補腎健脾法、腸道菌群相關(guān)微生物制劑、針對特定腸道菌群調(diào)控技術(shù)和中藥靶向腸道特定菌群或菌種的療法可能成為骨質(zhì)疏松治療的新方向。