陳 璐 張曉艷 胡 穎 姚昱旭 季 江 焦晴晴

1蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚性病科,蘇州,215004;2蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚性病科,蘇州,215006

自身免疫性皮膚病是一組臨床表現(xiàn)復(fù)雜,機(jī)體產(chǎn)生病理性自身免疫應(yīng)答,引起皮膚甚至其他器官組織損害或功能異常的疾病[1]。常見的疾病有系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、硬皮病(scleroderma)、白塞病(behcet disease, BD)、白癜風(fēng)(vitiligo)、皮肌炎(dermatomyositis, DM)和自身免疫性大皰性皮膚病(autoimmune bullous diseases,AIBD)等。共刺激分子(costimulatory molecules)為免疫細(xì)胞的活化提供共刺激信號,參與機(jī)體免疫應(yīng)答和免疫耐受的建立,與自身免疫性皮膚病的免疫調(diào)控和發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2]。大部分共刺激分子都存在可溶性形式,這些可溶性共刺激分子(soluble costimulatory molecules)參與共刺激信號的傳遞并發(fā)揮重要的自我調(diào)控作用。本文主要對可溶性共刺激分子在自身免疫性皮膚病中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 可溶性共刺激分子的概述

可溶性共刺激分子(soluble costimulatory molecules)是共刺激分子的可溶性形式,存在于血清和血漿中。這些可溶性共刺激分子一般通過兩種途徑產(chǎn)生:mRNA選擇性剪接途徑,膜結(jié)合共刺激分子的mRNA剪接掉跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)部分后再翻譯形成可溶性共刺激分子;膜結(jié)合分子酶切脫落途徑,膜結(jié)合共刺激分子的胞外段通過蛋白酶的作用脫落即形成可溶性共刺激分子[3]。也有些可溶性共刺激分子的產(chǎn)生途徑尚不明確,還需進(jìn)一步研究。可溶性共刺激分子具備重要的免疫調(diào)控功能,它們可以與細(xì)胞表面的共刺激受體相結(jié)合,直接產(chǎn)生共刺激信號,作用于效應(yīng)細(xì)胞;或者與共刺激配體相結(jié)合,阻斷共刺激信號的傳遞,抑制效應(yīng)細(xì)胞的功能;也可以與游離的可溶性共刺激受體或配體結(jié)合,阻止其與膜結(jié)合共刺激分子結(jié)合[2]。因此,共刺激分子的可溶性形式既可以發(fā)揮與膜形式相同的功能,也可發(fā)揮相反的功能?？扇苄怨泊碳し肿釉谀そY(jié)合共刺激分子基礎(chǔ)上,增加了共刺激分子的功能多樣性。部分研究結(jié)果顯示,在病理狀態(tài)下,可溶性共刺激分子水平會(huì)有異常增高或降低,并與臨床特征有明顯相關(guān)性,且可溶性共刺激分子的表達(dá)情況會(huì)影響膜結(jié)合共刺激分子的表達(dá)水平[4]。

2 可溶性共刺激分子與自身免疫性皮膚病

2.1 免疫球蛋白超家族(immunoglobin superfamily,IGSF)

2.1.1 CD28 CD28是共刺激受體,廣泛分布于T細(xì)胞表面。B7-1(CD80)和B7-2(CD86)是CD28的兩個(gè)主要配體,主要在抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell, APC)表面表達(dá)?？扇苄訡D28可以通過膜結(jié)合CD28裂解產(chǎn)生,也可以通過選擇性剪接mRNA翻譯產(chǎn)生。體外實(shí)驗(yàn)表明,與膜結(jié)合CD28不同,可溶性CD28可以抑制T細(xì)胞的反應(yīng)?？扇苄訡D28的濃度在多種自身免疫性皮膚病患者中升高,并與疾病的嚴(yán)重程度及活動(dòng)度相關(guān)。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清中,sCD28水平升高,CD8+CD28+T細(xì)胞亞群減少,且與疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)呈負(fù)相關(guān)[5]。與健康受試者相比,系統(tǒng)性硬皮病(systemic sclerosis, SSc)患者的可溶性CD28水平顯著升高,且和混合性結(jié)締組織病相關(guān)的SSc患者的可溶性 CD28水平顯著高于孤立性SSc患者[6]。此外,CD28可能通過激活T細(xì)胞增加了促炎和促纖維化細(xì)胞因子的產(chǎn)生,如TNF、IL-2、IL-6和IL-10,從而參與系統(tǒng)性硬皮病的發(fā)病。同時(shí),在干燥綜合征患者和白塞病患者中也發(fā)現(xiàn)血清sCD28 水平升高,并與疾病嚴(yán)重程度和活動(dòng)度呈正相關(guān)[7]。研究推測,膜結(jié)合CD28的可溶性脫落是一種抑制CD28/B7激活途徑的調(diào)控機(jī)制[3]。

2.1.2 CTLA-4 CTLA-4是共抑制受體,表達(dá)于活化的T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面。CTLA-4對B7-1/B7-2的親和力比CD28強(qiáng),可競爭性結(jié)合B7-1/B7-2,抑制T細(xì)胞功能。CTLA-4的可溶性形式已被發(fā)現(xiàn),通過選擇性剪接mRNA產(chǎn)生,保留了與APC上B7-1/B7-2配體結(jié)合的能力,并具有免疫調(diào)節(jié)功能。體外研究表明,sCTLA-4可以抑制抗原特異性增殖以及IFN-γ、IL-17等促炎因子分泌,同時(shí)增加TGF-β、IL-10等免疫抑制因子分泌。研究發(fā)現(xiàn), SLE患者的血清sCTLA-4水平相對升高。在狼瘡相關(guān)自身抗原衍生肽刺激下,SLE患者的IL-10表達(dá)升高,而健康對照組IFN-γ、IL-17表達(dá)升高。天然免疫抑制劑sCTLA-4可以抑制抗原特異性細(xì)胞因子反應(yīng),通過抗體阻斷其活性會(huì)增強(qiáng)對照組和SLE患者的細(xì)胞因子反應(yīng)。sCTLA-4血清水平在系統(tǒng)性硬皮病患者中也顯著升高,并與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)[7]。阻斷CTLA-4會(huì)抑制M2巨噬細(xì)胞分化,而促纖維化M2型巨噬細(xì)胞是導(dǎo)致硬皮病患者疾病持續(xù)的重要因素。可溶性CTLA-4在自身免疫性皮膚病中的生物學(xué)功能尚未完全明確,可能起著雙重作用。一方面,sCTLA-4 通過阻斷CD28與B7-1/B7-2相互結(jié)合提高T細(xì)胞共刺激的閾值,從而特異性地抑制T 細(xì)胞早期活化;另一方面,較高水平的 sCTLA-4 可以在T淋巴細(xì)胞激活后期與膜結(jié)合CTLA-4 競爭性結(jié)合 B7-1/B7-2,導(dǎo)致抑制性信號傳導(dǎo)減少[6,7]。sCTLA-4的這種雙重特性可能會(huì)在自身免疫性皮膚病的發(fā)病進(jìn)程中引起不同的結(jié)果,進(jìn)而影響自身免疫性皮膚病的發(fā)展和預(yù)后。Abatacept是第一個(gè)可溶性CTLA-4免疫球蛋白融合蛋白,已批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,在銀屑病、皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、干燥綜合征等自身免疫性皮膚病方面也有相關(guān)研究[8]。其他CTLA-4相關(guān)藥物,如Belatacept、MEDI5256、XPro9523等也在開發(fā)并用于臨床研究[2]。

2.1.3 ICOS ICOS是共刺激受體,在結(jié)構(gòu)上與CD28相似,在活化的T細(xì)胞上表達(dá),與其配體 ICOSL(B7RP1)結(jié)合,對濾泡輔助性T細(xì)胞(follicular helper T cell, Tfh)的形成和功能維持、生發(fā)中心的形成、T細(xì)胞的擴(kuò)增、T細(xì)胞依賴性抗體的產(chǎn)生和B細(xì)胞的同型轉(zhuǎn)換至關(guān)重要。sICOS和sICOSL在自身免疫性皮膚病的免疫調(diào)節(jié)中,既可以作為拮抗單體,也可以作為激動(dòng)性二聚體。研究發(fā)現(xiàn),系統(tǒng)性硬皮病患者的血清 sICOS 水平顯著升高,且sICOS水平不僅與皮膚纖維化的程度相關(guān),也與間質(zhì)性肺炎的患病率和嚴(yán)重程度相關(guān),同時(shí)早期SSc患者的sICOS水平顯著高于晚期SSc患者,提示sICOS水平可能是評估SSc疾病活動(dòng)度及嚴(yán)重程度的有效生物標(biāo)志物[9]。活化的T細(xì)胞中ICOS過度表達(dá)可誘導(dǎo)促炎(IFN-γ、IL-17)和促纖維化(IL-4)細(xì)胞因子合成,從而促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化和細(xì)胞外基質(zhì)合成。目前,ICOSL阻斷抗體,如Prezalumab(AMG 557)和AMG 570,已在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病方面展開研究[10]。

2.1.4 PD-1 PD-1是共抑制受體,在活化的T細(xì)胞、部分調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、B細(xì)胞、髓樣樹突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞表面穩(wěn)定表達(dá)。PD-1與其配體PD-L1(B7-H1,CD274)和PD-L2(B7-DC,CD273)連接,提供抑制信號維持T細(xì)胞活化、耐受和免疫應(yīng)答的平衡?？扇苄訮D-1和PD-L2主要通過對由五個(gè)外顯子組成的全長 PD-1 mRNA進(jìn)行選擇性剪切而產(chǎn)生,而可溶性PD-L1則主要由膜結(jié)合蛋白的蛋白裂解產(chǎn)生。T細(xì)胞的體外活化已顯示可產(chǎn)生sPD-1,并且發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用,且在多種自身免疫性疾病中觀察到sPD-1和sPD-L水平異常?？扇苄訮D-L1保留了其結(jié)合能力和抑制特性,能夠抑制T細(xì)胞激活,減少IFN-γ的分泌和誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。此外,sPD-1、sPD-L1還可以通過阻斷細(xì)胞或外切體膜上表達(dá)的膜結(jié)合PD-1、PD-L1的抑制功能來發(fā)揮受體拮抗劑作用。多項(xiàng)研究顯示,系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者sPD-1和 sPD-L的血清水平相對于健康對照組顯著升高,并與疾病活動(dòng)度、嚴(yán)重程度及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)密切相關(guān),且發(fā)現(xiàn)sPD-1與sPD-L的表達(dá)水平之間呈正相關(guān),此外血清中sPD-1的水平隨著治療后疾病的改善而顯著降低[11]。同時(shí),PD-1和sPD-L1的相互交聯(lián)顯示了其在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生中起抑制作用。sPD-1和sPD-L2的血清水平在系統(tǒng)性硬皮病患者中也升高,且皮膚彌漫性SSc(diffuse cutaneous systemic sclerosis,dcSSc)比皮膚局限性SSc(limited cutaneous systemic sclerosis,lcSSc)更明顯。此外,sPD-1、sPD-L2的表達(dá)水平與皮膚凹痕、肺纖維化等發(fā)生呈正相關(guān)。與健康對照組相比,尋常型天皰瘡(bullous pemphigoid,PV)患者的sPD-1血清水平顯著降低,且活動(dòng)期患者的sPD-1水平比緩解期患者更低,同時(shí)sPD-1血清水平與疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[12]。免疫性血小板減少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura, ITP)患者的sPD-1血清濃度顯著高于對照組,且與血小板計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān),可用于評估 ITP 的嚴(yán)重程度。體外研究顯示,使用sPD-L1激活PD-1/PD-L1通路可以改善ITP患者免疫細(xì)胞亞型的失衡[13]。針對PD-1/PD-L通路,在癌癥治療中通過阻斷PD1途徑增強(qiáng)免疫反應(yīng),已有較成熟方案,而在自身免疫治療方面則通過激動(dòng)PD-1以引起免疫抑制,相關(guān)藥物(如CC-90006)的臨床開發(fā)還處于早期階段[2]。因此,sPD-1、 sPD-L與自身免疫性皮膚病的嚴(yán)重程度、疾病進(jìn)展及免疫異常相關(guān),有望成為潛在的生物標(biāo)志物及免疫治療靶點(diǎn)。

2.1.5 TIM-3 Tim-3是新一代共抑制受體,屬于TIM家族的成員,主要在Th1和Th17細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞、先天免疫細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞上表達(dá)。TIM-3與其配體Galectin-9相互作用提供抑制信號,參與機(jī)體免疫應(yīng)答?？扇苄訲im-3通過膜結(jié)合Tim-3的蛋白裂解產(chǎn)生,目前沒有已知的人類TIM-3前mRNA的選擇性剪接。研究顯示,系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的sTim-3和sGalectin-9表達(dá)水平與對照組相比顯著升高,并在清除凋亡細(xì)胞中發(fā)揮抑制作用,且與SLE疾病活動(dòng)度和有無器官受累呈正相關(guān)。同時(shí),sTim-3和sGalectin-9的血清水平有助于評估SLE疾病活動(dòng)度隨治療的變化[14]。系統(tǒng)性硬皮病患者的sTim-3和血清水平也顯著升高,且與皮膚硬化程度呈正相關(guān),也與較高的死亡率和嚴(yán)重的器官受累有關(guān)。同時(shí),sGalectin-9的表達(dá)水平在大皰性類天皰瘡患者中也顯著升高[15]。與大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid,BP)相比,尋常性天皰瘡患者的的sTim-3水平顯著降低[16]。此外,類固醇治療可以顯著降低血清sTIM-3水平。

2.1.6 其他 BTLA是共抑制受體,主要在B細(xì)胞和T細(xì)胞中表達(dá),在先天免疫細(xì)胞中也有表達(dá)。HVEM是人類細(xì)胞中唯一可檢測到的已識別配體,屬于腫瘤壞死因子超家族,可以以順式異構(gòu)或反式異構(gòu)的方式與BTLA相互作用。在SLE患者中,BTLA抑制T細(xì)胞激活的能力下降,并發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞的BTLA功能受損與疾病活動(dòng)度[17]。針對SLE患者的BTLA抗體已獲得專利,可能會(huì)進(jìn)一步開發(fā)相關(guān)藥物。LAG3是共抑制受體,在多種免疫細(xì)胞中表達(dá),可與MHC II類分子結(jié)合傳遞抑制信號。可溶性LAG3通過蛋白酶切脫落產(chǎn)生,不與膜結(jié)合LAG3競爭性結(jié)合MHC II分子,并在體內(nèi)迅速降解,但其對提高T細(xì)胞功能是必不可少的。因?yàn)樽柚箍扇苄訪AG3脫落的LAG3突變體會(huì)降低T細(xì)胞功能,表現(xiàn)為增殖減少以及IL-2和IFN-γ的表達(dá)降低[18]。GSK2831781 是一種抗LAG3的單克隆抗體,已在I/Ib期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了可改善銀屑病的早期證據(jù),并在潰瘍性結(jié)腸炎患者中也進(jìn)行了相關(guān)臨床研究[19]。SLAMF3、SLAMF6屬于SLAM家族,在SLE患者T細(xì)胞上表達(dá)升高,并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。同時(shí),其配體SAP家族成員也參與了SLE的致病過程。

2.2 腫瘤壞死因子超家族(tumor necrosis factor Superfamily,TNFSF)

2.2.1 CD40 CD40是共刺激受體,可在免疫和非免疫細(xì)胞上表達(dá)。CD40與其配體CD40L(CD154)的相互作用在促進(jìn)生發(fā)中心形成和抗體產(chǎn)生方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用?？扇苄訡D40和CD40L可由兩種形式產(chǎn)生,即mRNA選擇性剪接和TNF-α轉(zhuǎn)換酶蛋白水解切割。sCD40 可以通過與B淋巴細(xì)胞表面的CD40L結(jié)合抑制其產(chǎn)生免疫球蛋白,這表明sCD40可以調(diào)節(jié)CD40/CD40L之間的相互作用。sCD40的裂解和釋放依賴于細(xì)胞接觸,這可能是其調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化的機(jī)制。研究顯示,系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者可溶性CD40水平顯著高于對照組,且高水平sCD40與SLE的組織損害有關(guān)[20]。系統(tǒng)性硬皮病患者的sCD40和sCD40L水平也顯著高于對照組,且可能與血管并發(fā)癥的發(fā)生相關(guān),如肺動(dòng)脈高壓、手指潰瘍和破壞性外周微血管病等[21]。同時(shí),CD40L在預(yù)測SSc治療反應(yīng)方面也存在潛在價(jià)值。針對CD40/CD40L共刺激通路,免疫治療方面既有抗CD40單克隆抗體也有抗CD40L單克隆抗體正在研發(fā)并進(jìn)行臨床研究中。在自身免疫性皮膚病方面,Dapirolizumab pegol是抗CD40L單克隆抗體,目前正在進(jìn)行治療SLE的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[22]。Iscalimab(CFZ533)是抗CD40抗體,可改善原發(fā)性干燥綜合征患者的臨床結(jié)局,但其療效仍然需要在更大的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評估[23]。

2.2.2 OX40 OX40是共刺激受體,主要在活化的T 細(xì)胞表面表達(dá)。OX40L(CD252、CD134L、gp34)是OX40的配體,主要表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞表面。OX40/OX40L在增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的功能、維持其穩(wěn)定和抑制其凋亡方面發(fā)揮關(guān)鍵作用?？扇苄設(shè)X40以類似于TNF受體超家族其他成員的方式,通過膜結(jié)合蛋白脫落、mRNA選擇性剪接或兩者同時(shí)產(chǎn)生?？扇苄設(shè)X40可以與APC細(xì)胞上的OX40L結(jié)合,干擾其對OX40+T細(xì)胞的正性共刺激信號傳輸,從而抑制T細(xì)胞的激活。此外,可溶性O(shè)X40L可以促進(jìn)T細(xì)胞的晚期增殖和活化,但不影響早期增殖及活化,其與活化T細(xì)胞上的膜結(jié)合OX40結(jié)合,并允許T細(xì)胞接收持續(xù)的正性共刺激信號?？扇苄設(shè)X40的表達(dá)水平在各種自身免疫性和炎癥性疾病中均表達(dá)異常。系統(tǒng)性硬皮病患者的sOX40和sOX40L血清水平顯著升高,并提示可以預(yù)測皮膚和肺纖維化的惡化程度。研究顯示,系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的sOX40L血清濃度高于健康對照組,且與疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)呈正相關(guān)[24]。此外,免疫性血小板減少性紫癜患者血漿sOX40L濃度也明顯升高,且與血小板計(jì)數(shù)相關(guān),同時(shí)抗血小板自身抗體陽性患者的sOX40L水平明顯高于陰性患者[25]。目前的臨床數(shù)據(jù)表明,靶向OX40/OX40L通路可能安全且耐受良好,但尚不清楚是否已實(shí)現(xiàn)完全通路阻斷,或?qū)Υ傺缀涂寡酌庖呒?xì)胞的影響是否會(huì)影響療效。在自身免疫性皮膚病方面,GBR 830是中度至重度成人特應(yīng)性皮炎的有效治療選擇,但仍需要進(jìn)一步的大規(guī)模研究[26]。

2.2.3 CD137 CD137是共刺激受體,主要在活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)。CD137與其配體CD137L相互作用可以刺激T細(xì)胞活性。可溶性CD137通過mRNA選擇性剪接產(chǎn)生,保留了膜結(jié)合CD137的胞外結(jié)構(gòu)域,同時(shí)也保留了與 CD137L結(jié)合的能力。CD137 /CD137L系統(tǒng)中存在雙向信號傳導(dǎo),sCD137可以通過兩種機(jī)制拮抗膜結(jié)合CD137的活性。其一,可以與膜結(jié)合CD137競爭性結(jié)合CD137L;其二,可以插入到膜結(jié)合CD137的一個(gè)三聚體中,從而破壞該三聚體的信號傳導(dǎo)能力。研究顯示,系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的sCD137和sCD137L血清水平升高,但其臨床意義尚不明確[27]。在小鼠模型中,易患SLE小鼠的sCD137水平較野生型小鼠升高,且拮抗sCD137會(huì)上調(diào)小鼠脾臟中IL-10和IL-12的產(chǎn)生,表明sCD137在促炎免疫反應(yīng)方面發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用[28]。

2.2.4 其他 TNFR/TNF通路已被廣泛應(yīng)用于自身免疫性疾病,針對TNFR1、TNFR2及其配體TNF的生物制劑已被批準(zhǔn)用于包括銀屑病,銀屑病性關(guān)節(jié)炎等在內(nèi)的自身免疫性疾病?？扇苄訲NFR1還可作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎疾病活動(dòng)度的血清標(biāo)志物[29]。相關(guān)研究顯示,CD30也可能參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡及硬皮病的發(fā)病機(jī)制。此外,BAFFR、TACI和 BCMA與BAFF和APRIL相互作用也參與多種自身免疫性皮膚病的發(fā)病機(jī)制,并有相關(guān)藥物正處于臨床研究中。其中,Ianalumab(VAY736)是一種抗BAFFR抗體,在原發(fā)性干燥綜合征的IIb期臨床試驗(yàn)中具有良好的耐受性和安全性,并在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和尋常型天皰瘡等自身免疫性皮膚病中進(jìn)行相關(guān)臨床研究[30]。

3 小結(jié)

隨著對可溶性共刺激分子的不斷探索,越來越多的證據(jù)表明,可溶性共刺激分子與自身免疫性皮膚病的發(fā)病機(jī)制和疾病進(jìn)展密切相關(guān),并可通過靶向共刺激分子治療自身免疫性皮膚病。在臨床診療方面,可溶性共刺激分子可作為自身免疫性皮膚病嚴(yán)重程度及活動(dòng)度的評價(jià)指標(biāo),也可以作為疾病發(fā)展的預(yù)測指標(biāo),以及用來評估治療的有效性。并且,通過血漿或血清測定可溶性共刺激分子具有更加便捷、成本低和無創(chuàng)等優(yōu)勢。在免疫治療方面,共刺激通路是自身免疫治療的天然靶點(diǎn),通過靶向共刺激通路來改變T細(xì)胞的免疫環(huán)境是治療自身免疫性皮膚病的一個(gè)主要目標(biāo)?？扇苄怨泊碳し肿幼鳛槊庖吒深A(yù)治療的潛在靶標(biāo),應(yīng)進(jìn)一步考慮其作為能夠影響配體功效的潛在共靶點(diǎn)的應(yīng)用價(jià)值。靶向共刺激分子在癌癥治療中已取得較明確成果,在自身免疫性疾病的治療中也有相關(guān)藥物問世,并取得較好的療效。此外,大量針對共刺激分子的治療方法正在被開發(fā)并投入臨床試驗(yàn)中。可溶性共刺激分子在自身免疫性皮膚病中的研究前景可觀,不斷有新型共刺激分子被挖掘,部分共刺激分子及其可溶性形式在自身免疫性疾病中的研究還處于初步階段,相關(guān)應(yīng)用也還不成熟,但相信隨著技術(shù)發(fā)展及研究深入,會(huì)為臨床研究者和患者提供更多可能性。

表1 可溶性共刺激分子在自身免疫性皮膚病中的作用