劉 鵬,杜克澤,馬福秋,吉明波,王躍霖,桂云陽(yáng),李蘊(yùn)財(cái)

(1.哈爾濱工程大學(xué) 煙臺(tái)研究(生)院,煙臺(tái) 265500;2.哈爾濱工程大學(xué) 核科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,哈爾濱 150006)

放射性藥物由放射性同位素標(biāo)記的化合物或生物制劑制成,但目前國(guó)內(nèi)用于制備放射性藥物的同位素多依賴進(jìn)口,這是導(dǎo)致目前國(guó)內(nèi)核醫(yī)學(xué)普及水平較低的重要因素。由于放射性藥物的靶向能力,放射性藥物治療較傳統(tǒng)的放射性治療更精準(zhǔn)[1]。隨著較多的放射性藥物批準(zhǔn)上市,更多有前景的放射性同位素被發(fā)現(xiàn),如利用177Lu生產(chǎn)的藥物L(fēng)utetium-177-DOTATATE治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[2]、177Lu-PSMA-617治療前列腺癌[3]、利用131I制備的放射性藥物131I-mIBG治療復(fù)發(fā)/難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤[4]、利用125I粒子治療前列腺癌[5]、通過[225Ac]Ac-PSMA-I&T治療前列腺癌[6]、利用 (211At)-labeled PSMA1治療前列腺癌[7]等。

目前常用的醫(yī)用放射性同位素有99mTc[11]、125I[12]、131I[4]、14C[13]、68Ga[14]、177Lu[3]、18F[15]、90Y[16]、89Sr[17]等,這些核素主要有反應(yīng)堆制備和加速器制備兩個(gè)來(lái)源。反應(yīng)堆生產(chǎn)的醫(yī)用放射性同位素有177Lu、131I、125I、113Sn、99Mo、32P、14C、3H、89Sr、133Xe、186Re、153Sm等。加速器能加速質(zhì)子、氘核、α粒子等帶電粒子,這些帶電粒子轟擊不同的靶核,引起不同核反應(yīng),可以生成多種醫(yī)用放射性同位素。常用加速器生產(chǎn)的醫(yī)用放射性同位素有18F、68Ga、11C、15O、201Tl、13N、123I、111In等。

世界上生產(chǎn)放射性同位素的研究反應(yīng)堆有數(shù)十座,大部分反應(yīng)堆在20世紀(jì)60～70年代建造,所以大部分用于生產(chǎn)醫(yī)用同位素的研究堆都面臨著退役或需要維護(hù)翻新,2021年國(guó)家八部委聯(lián)合發(fā)布的《醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃(2021—2035年)》(《規(guī)劃》)中提到,目前國(guó)內(nèi)可用于放射性同位素生產(chǎn)的研究堆有中國(guó)先進(jìn)研究堆(CARR)、游泳池反應(yīng)堆(SPR)、高通量工程實(shí)驗(yàn)堆(HFETR)、岷江實(shí)驗(yàn)堆(MJTR)、中國(guó)綿陽(yáng)研究堆(CMRR)5座。我國(guó)目前的研究堆大多服務(wù)于國(guó)家科研任務(wù),無(wú)法進(jìn)行穩(wěn)定的醫(yī)用同位素生產(chǎn),產(chǎn)量不足以滿足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)需求,所以目前國(guó)內(nèi)大多醫(yī)用同位素均依賴進(jìn)口[10]。

加速器生產(chǎn)醫(yī)用同位素在英國(guó)起步較早、發(fā)展較快,1955年英國(guó)便建造了第一臺(tái)用于醫(yī)用放射性同位素生產(chǎn)的加速器。目前用于生產(chǎn)醫(yī)用放射性同位素的加速器主要以質(zhì)子回旋加速器為主,國(guó)際原子能機(jī)構(gòu)(IAEA)數(shù)據(jù)顯示,全球用于醫(yī)用同位素生產(chǎn)的回旋加速器約有1 500多臺(tái),其中大部分加速器的粒子能量集中在20 MeV以下,主要用于生產(chǎn)短壽命同位素生產(chǎn),用于正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET),僅有小部分粒子能量30～100 MeV的加速器可以生產(chǎn)較長(zhǎng)半衰期的同位素。加速器制備核素在國(guó)內(nèi)起步較晚,發(fā)展也比較緩慢[8]。中國(guó)共有160多臺(tái)能量在20 MeV以下的PET小型醫(yī)用回旋加速器,能量大于20 MeV的回旋加速器不足10臺(tái),并且主要依賴進(jìn)口[9]。

目前全球醫(yī)用同位素生產(chǎn)與供應(yīng)體系相對(duì)完善且穩(wěn)定,但隨著用于生產(chǎn)醫(yī)用同位素的研究堆老化,將面臨退役關(guān)閉。新技術(shù)的發(fā)展將為該行業(yè)的發(fā)展提供更穩(wěn)定、更安全的核素供應(yīng)。本研究通過對(duì)醫(yī)用放射性同位素的生產(chǎn)方式進(jìn)行總結(jié)和分析,希望給研究者提供一定的參考信息。

1 反應(yīng)堆

研究反應(yīng)堆在放射性醫(yī)用同位素的生產(chǎn)中發(fā)揮著重要的作用,全球生產(chǎn)放射性同位素的反應(yīng)堆有數(shù)十座[18]。反應(yīng)堆具有中子注量率高,可大量生產(chǎn)多種放射性同位素的優(yōu)點(diǎn)[19]。雖然部分反應(yīng)堆存在老化或不符合當(dāng)前的安全性與法規(guī)要求的問題,但目前全球大部分醫(yī)用放射性同位素的制備仍以反應(yīng)堆為主[10]。

1.1 反應(yīng)堆制備99Mo

目前,99Mo主要通過反應(yīng)堆制備[20],99Mo的供應(yīng)主要來(lái)自全球少數(shù)幾個(gè)反應(yīng)堆,自2009年以來(lái),由于反應(yīng)堆的老化,曾發(fā)生多次99Mo供應(yīng)中斷的問題[21]。針對(duì)醫(yī)用99Mo同位素的生產(chǎn)開發(fā)了不同的工藝以滿足99Mo的供應(yīng)。當(dāng)前利用核反應(yīng)堆主要通過核裂變和中子活化兩種途徑生產(chǎn)99Mo,這兩種途徑又細(xì)分為實(shí)驗(yàn)堆裂變法、98Mo中子活化法以及溶液堆裂變法三種方式[22],圖1為目前堆照生產(chǎn)99Mo的主要類型。

注:PWR-Pressurized-Water Reactor:壓水堆;BWR-Boiling Water Reactor:沸水堆;CANDU-Canadian Deuterium Uranium (Reactor):加拿大重水反應(yīng)堆;RBMK-Reaktor Bolshoy Moshchnosti Kanalnyy:俄羅斯石墨水冷堆。圖1 反應(yīng)堆生產(chǎn)99Mo的方式[27]Fig.1 The way of producing 99Mo by reactor[27]

其中實(shí)驗(yàn)堆裂變法最為成熟,目前現(xiàn)存生產(chǎn)99Mo實(shí)驗(yàn)堆大多為該類型,之前生產(chǎn)99Mo均采用高濃鈾靶件(HEU),但是HEU靶存在核擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn),且放射性廢物水平高,乏燃料后處理困難,235U利用率低,僅為千分之幾,加之當(dāng)前大部分實(shí)驗(yàn)堆面臨退役,建設(shè)新堆存在審批困難、成本高和周期長(zhǎng)等問題。近年來(lái)隨著核不擴(kuò)散影響,各國(guó)研究重點(diǎn)均轉(zhuǎn)向低濃鈾靶件(LEU)。LEU靶件減少了對(duì)鈾資源的浪費(fèi),放射性廢物水平較低,全球主要99Mo生產(chǎn)商已基本完成靶件低濃化改造,但現(xiàn)存實(shí)驗(yàn)堆大部分面臨退役[23-26]。

98Mo中子活化法由于不使用HEU,產(chǎn)生的高放廢物相對(duì)少,避免了核擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn),但由于鉬靶活化制備99Mo的產(chǎn)額較低,且與大量未發(fā)生核反應(yīng)的98Mo載體無(wú)法分離,得到的99Mo屬于有載體產(chǎn)品,比活度較低,不利于大規(guī)模應(yīng)用。溶液堆裂變法具有安全性好、生產(chǎn)周期短、235U利用率高、產(chǎn)生的放射性廢物少、有較好的經(jīng)濟(jì)性,并且該方法目前已較為成熟,在俄羅斯、中國(guó)、美國(guó)、澳大利亞等多個(gè)國(guó)家已有初步的研究或應(yīng)用,該方法可作為現(xiàn)階段緩解99Mo供應(yīng)緊張的重要方法[9,27]。

1.2 反應(yīng)堆制備125I

125I在醫(yī)學(xué)上主要用于低能輻射治療和診斷,可用于前列腺癌治療(臂療法)。在臂部治療中,使用顆粒、針、線等形式的封閉輻射源[28-29]。

目前,125I主要由反應(yīng)堆熱中子輻射124Xe產(chǎn)生的125Xe衰變得到,其核反應(yīng)為:

在反應(yīng)堆輻照124Xe過程中,存在兩個(gè)次級(jí)核反應(yīng)分別為:

這兩個(gè)次級(jí)核反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生126I,對(duì)125I的生產(chǎn)造成影響。126I半衰期為13.11 d且具有較高的能量,這些次級(jí)核反應(yīng)會(huì)減少125I的產(chǎn)量,影響125I的純度。為了減少126I含量,提高125I產(chǎn)量,通常在反應(yīng)堆內(nèi)進(jìn)行短時(shí)間照射高富集度的124Xe靶材料[30],其優(yōu)點(diǎn)示于圖2。

圖2 利用124Xe氣體在反應(yīng)堆中輻照生產(chǎn)125I的方法及優(yōu)點(diǎn)Fig.2 Method and advantages of 125I production using 124Xe gas irradiated in a reactor

目前利用124Xe氣體在反應(yīng)堆中輻照生產(chǎn)125I主要有高壓靶筒分批輻照法(批生產(chǎn)法)、間歇循環(huán)回路法和連續(xù)循環(huán)回路法三種方法[31]。

高壓靶筒分批輻照法的生產(chǎn)主要包括高壓氣體靶件制備、輻照、衰變、分離提取四個(gè)過程。生產(chǎn)流程為:首先將天然(或富集)的124Xe壓縮到鋯合金或鋁合金制成的靶筒內(nèi)制成高壓靶件;放入反應(yīng)堆孔道內(nèi)輻照一定時(shí)間取出,隨后放置約一個(gè)月;使124Xe與126I衰變?yōu)?25I,最后使用氫氧化鈉溶液浸取并分離純化得到Na125I[32]。

間歇循環(huán)回路系統(tǒng)主要有反應(yīng)堆活性區(qū)輻照部分和堆外非活性區(qū)兩部分,生產(chǎn)流程為:先向反應(yīng)堆活性區(qū)的輻照瓶?jī)?nèi)沖入124Xe,輻照一定時(shí)間后,將氣體轉(zhuǎn)移到非活性區(qū)的衰變瓶中,衰變結(jié)束后,利用液氮或干冰使125I吸附在衰變瓶?jī)?nèi)壁上,將124Xe通過管路回到輻照瓶中繼續(xù)輻照,每次生產(chǎn)可進(jìn)行單次或多次循環(huán),完成后取下衰變瓶,用堿液浸取并分離純化得到Na125I[33]。

連續(xù)循環(huán)回路法即在反應(yīng)堆旁設(shè)計(jì)建造一個(gè)密閉回路系統(tǒng),利用壓力差、熱量差或外力等不同的驅(qū)動(dòng)原理使氣體沿著回路系統(tǒng)循環(huán)進(jìn)入活性區(qū)與非活性區(qū),同時(shí)氣體循環(huán)通過碘吸附裝置或其他可以實(shí)現(xiàn)125I與124Xe分離裝置,經(jīng)過一定時(shí)間的循環(huán)后取下該裝置,對(duì)該裝置進(jìn)行淋洗處理得到產(chǎn)品[34]。

其中高壓靶筒分批輻照法由于在輻照期間生成的125I吸收中子產(chǎn)生126I,導(dǎo)致產(chǎn)品中雜質(zhì)含量較高(產(chǎn)品中126I占比為1%～10%),同時(shí)高壓靶筒在每次生產(chǎn)時(shí)都需要重新制作,增加了操作的復(fù)雜程度和生產(chǎn)成本。為了克服批生產(chǎn)法的不足,提出了間歇循環(huán)回路法,該方法前期靶筒制備過程得到簡(jiǎn)化,但并未很好的解決126I雜質(zhì)的問題,同時(shí)在后續(xù)的125I產(chǎn)品提取過程相對(duì)繁雜。為了提高125I的品質(zhì),研究者們繼而提出了雜質(zhì)少、產(chǎn)品質(zhì)量高、操作步驟得到簡(jiǎn)化的連續(xù)循環(huán)回路法[30,35]。

1951年Bergstrfm利用堆輻照誘導(dǎo)制備了125I[36],隨著反應(yīng)堆生產(chǎn)工藝的發(fā)展,到1961年美國(guó)ORNL宣布可以隨時(shí)供應(yīng)125I,1968年Kiss等用一種穩(wěn)定的氙固體化合物(XeF2)代替氣體作為靶材料生產(chǎn)125I,可以大幅提高125I的產(chǎn)率[37]。

中國(guó)核動(dòng)力院劉宜樹等[38]在1999年報(bào)道了利用天然氙氣作為靶材料制作高壓氣體氙靶生產(chǎn)125I的工藝,該高壓氣體氙靶采用液氮冷凍、冷焊密封技術(shù)制備,向4個(gè)100 mL的靶容器中裝入總質(zhì)量為50 g富集的124Xe,在中子注量率為2.5×1014n/(cm2·s)的高通量反應(yīng)堆中輻照4～5 d,出堆冷卻50～60 d后,采用銅基鉑(PCC)選擇性吸附碘,吸附效率大于99.9%,水洗碘的脫附率低于0.1%,利用30 mL 0.1 mol/L的氫氧化鈉溶液淋洗,采用該方法單個(gè)靶件可得到125I活度167～219 GBq,放化純度大于98.5%,126I雜質(zhì)小于1.0%。

1.3 反應(yīng)堆制備131I

131I是醫(yī)學(xué)診斷中使用最廣泛的核素之一,碘具有靶向性,131I半衰期為8.05 d,其衰變鏈?zhǔn)居趫D3,可以用于治療甲狀腺等疾病[39]?，F(xiàn)今通常采用碲靶或鈾靶生產(chǎn)131I,核反應(yīng)分別為130Te(n,γ)131Te與235U(n,f)131I[31]。目前大部分的131I通過在研究堆中對(duì)TeO2進(jìn)行中子輻照獲得[40]。采用熱中子誘導(dǎo)235U生產(chǎn)131I的過程中累計(jì)產(chǎn)額約為3%,但該方法產(chǎn)生的放射性廢物較多、成本較高,且產(chǎn)生的131I提取效率較低[41]。采用碲靶制備131I的方法是將單質(zhì)碲或碲的化合物為原料,碲靶在反應(yīng)堆中發(fā)生核反應(yīng)生產(chǎn)131Te,131Te經(jīng)過β-衰變生成131I,但是碲靶的制備成本較高[31]。分離131I的方法主要有濕法蒸餾和干法蒸餾,其中干法蒸餾效率高、時(shí)間短、產(chǎn)生的廢物少、雜質(zhì)少,應(yīng)用最為廣泛。

圖3 衰變?yōu)?31I的過程[41]Fig.3 Decay-transmutation chain of 131I[41]

現(xiàn)階段生產(chǎn)131I方法較多,如 Khalafi等[42]采用了兩種不同的方法對(duì)德黑蘭研究堆(TRR)的131I的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了優(yōu)化研究,通過計(jì)算和實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,每100 g天然鈾(UO2)在3.5×1013n/(cm2·s)熱中子通量下輻照100 h可生產(chǎn)約為5 Ci的醫(yī)用131I,此外可以在其他生產(chǎn)線上照射生產(chǎn)如99Mo和133Xe等醫(yī)用同位素。中國(guó)科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所的鄒陽(yáng)等[43]進(jìn)行了熔鹽堆生產(chǎn)131I的生產(chǎn)特性研究,結(jié)果表明,采用HF-H2鼓泡法從熔鹽中提取131I,每年可從熔鹽中回收3.49×108GBq。

1.4 反應(yīng)堆制備177Lu

177Lu可用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和前列腺腫瘤的靶向治療[44]。目前已有反應(yīng)堆生產(chǎn)177Lu的方法為富集镥(176Lu)靶熱中子活化法(直接法)和富集釔(176Yb)靶熱中子活化法(間接法)[45]。

直接法是采用反應(yīng)堆制備177Lu最簡(jiǎn)單的方法,該方法所需的設(shè)備易于安裝和維護(hù),產(chǎn)生的廢料少,所需靶件的處理也較為簡(jiǎn)單,成本低。但為了提高177Lu的產(chǎn)量和比活性,需要使用富集的176Lu靶,通過該方法獲得的產(chǎn)物比活性與理論值不符,在產(chǎn)物中只有25%的原子是177Lu,采用該方法獲得的比活性約為理論值的70%。

間接法制備的核素純度高于直接法,并且該方法的產(chǎn)物排除了長(zhǎng)壽命放射性雜質(zhì)的影響(如產(chǎn)生的177mLu<10-5%)。但是采用該方法從176Yb靶中分離產(chǎn)生的177Lu困難,相比于直接法會(huì)產(chǎn)生大量的放射性廢物,由于需要制備176Yb靶、分離產(chǎn)物并且176Yb靶需要回收和重復(fù)利用,所以通過該方法制備高純度的177Lu成本較高。

Chakraborty等[45]證明了176Lu(n,γ)177Lu核反應(yīng)在中通量研究堆中大規(guī)模生產(chǎn)177Lu的可行性(圖4),采用該方法生產(chǎn)的177Lu可以用于醫(yī)療領(lǐng)域,并且具有一定的經(jīng)濟(jì)性。我國(guó)對(duì)于無(wú)載體177Lu的生產(chǎn)能力不足,177Lu過于依賴進(jìn)口,隨著國(guó)家的重視,中國(guó)工程物理研究院與核動(dòng)力設(shè)計(jì)研究院等單位加大了對(duì)177Lu工藝的研發(fā)。

圖4 177Lu的比活度隨輻照時(shí)間的變化[45](當(dāng)富集176Lu(82%)靶熱中子通量為1.2×1014 n/(cm2·s),理論計(jì)算值k分別為1.5、2.0和2.5時(shí))Fig.4 Variation of specific activity of 177Lu[45](theoretically calculated using k=1.5, 2.0 and 2.5,with duration of irradiation when enriched (82 % in 176Lu) target is irradiated at a thermal neutron flux of 1.2×1014 n/(cm2·s))

微型中子源反應(yīng)堆(MNSRs)是最安全、最經(jīng)濟(jì)的研究反應(yīng)堆之一,具有用于中子研究的潛力,Golabian等[46]對(duì)伊朗伊斯法罕MNSRs采用直接法生產(chǎn)177Lu的可行性進(jìn)行了分析(圖5)。在熱中子通量為5×1011n/(cm2·s)的條件下,輻照4 min,通過MCNPX2.6進(jìn)行模擬分析,177Lu最大產(chǎn)量可達(dá)723.5 mCi/g。

圖5 不同輻照時(shí)間的177Lu比活度[46](在伊斯法罕微堆采用多級(jí)輻照獲得,中子通量為1012 n/(cm2·s))Fig.5 177Lu specific radiation[46](obtained using multi-stage irradiation methods in the Isfahan MNSR reactor with neutron flux of 1012 n/(cm2·s) for different irradiation times)

1.5 反應(yīng)堆制備89Sr

89Sr半衰期為50.53 d,衰變時(shí)主要放出β射線,該核素主要用于惡性腫瘤晚期發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者的鎮(zhèn)痛,可以提高患者的生活質(zhì)量。89Sr的生產(chǎn)分為中子輻照法和鈾裂變產(chǎn)物提取兩種方法。

中子輻照法根據(jù)生產(chǎn)有無(wú)載體89Sr分為兩種方式,其中有載體89Sr利用88SrCO3為原料,通過88Sr(n,γ)89Sr核反應(yīng)得到89Sr;無(wú)載體89Sr利用89Y2O3為原料,通過89Y(n,p)89Sr核反應(yīng)得到89Sr[47]。

鈾裂變產(chǎn)物法是利用均勻性水溶液反應(yīng)堆,以UO(NO)或UO2SO4為原料,在反應(yīng)堆運(yùn)行過程中235U首先裂變?yōu)?9Br、90Br等短半衰期核素,由于這些核素半衰期較短,在短時(shí)間內(nèi)再次衰變?yōu)闉?9Kr,最終89Kr衰變?yōu)?9Sr[47]。

目前開發(fā)了較多的新方法,如Saha等[48]研究了利用89Y(n,p)89Sr在快速增殖反應(yīng)堆生產(chǎn)89Sr的可行性,實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),1 g釔顆?？僧a(chǎn)生89Sr的活性為19 mCi。中科院上海應(yīng)用物理研究所的蔡翔舟等[49]對(duì)2 MW熔鹽反應(yīng)堆(MSR)中89Sr的生產(chǎn)能力進(jìn)行了評(píng)估(圖6),89Sr的年產(chǎn)量可以達(dá)到約9 000 Ci,其中雜質(zhì)小于2 ppm,可達(dá)到醫(yī)用要求。

圖6 89Sr在2 MW熔鹽反應(yīng)堆生產(chǎn)原理圖[49]Fig.6 89Sr roduction schematic diagram of the 2 MW MSR[49]

Vereshchagin等[50]給出了采用溶液燃料反應(yīng)堆生產(chǎn)89Sr的技術(shù)方案。該方法采用硫酸鈾酰溶液作為原料,經(jīng)過核反應(yīng)與一系列的衰變最終生成89Sr。采用該方法獲得89Sr具有生產(chǎn)率高、方法簡(jiǎn)單、產(chǎn)生放射性廢物少等特點(diǎn)。采用功率為20 kW的微型溶液反應(yīng)堆預(yù)計(jì)每年的89Sr產(chǎn)量為(1.5～1.8)×103GBq,相比60 MW的BOR-60反應(yīng)堆產(chǎn)量(約4×103GBq/年)低的并不多。該方法在生產(chǎn)89Sr的過程中分離出的副產(chǎn)物如133Xe和135Xe也可用于醫(yī)療。

Saha等[48]采用快增殖實(shí)驗(yàn)堆通過89Y(n,p)89Sr反應(yīng)生產(chǎn)89Sr,在反應(yīng)堆中的一個(gè)組件中添加釔顆粒,經(jīng)過處理后將89Sr洗脫出來(lái),1 g釔顆粒產(chǎn)生的89Sr活性為19 mCi。

采用反應(yīng)堆制備醫(yī)用同位素具有較高的產(chǎn)量,但是也存在反應(yīng)堆的建造維護(hù)成本高,生產(chǎn)醫(yī)用同位素的原料(靶材)難以獲得等因素限制,無(wú)法得到大規(guī)模的應(yīng)用與普及。

2 加速器

加速器生產(chǎn)的同位素相較于利用反應(yīng)堆生產(chǎn)同位素,具有比活度高、半衰期短等特點(diǎn)[8]。加速器具有可加速的粒子種類多、能量范圍廣、平均束流強(qiáng)度高等技術(shù)特征,是醫(yī)用放射性同位素制備的主要設(shè)備之一[51]。

2.1 加速器生產(chǎn)18F

利用回旋加速器生產(chǎn)18F主要是利用回旋加速器產(chǎn)生的6～18 MeV的質(zhì)子轟擊[18O]H2O靶,18F主要是由該過程中18O(p,n)18F反應(yīng)產(chǎn)生[52]。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的王風(fēng)等[53]利用蒙特卡羅方法研究了回旋加速器質(zhì)子輻照靶室模型(圖7)在醫(yī)用回旋加速器生產(chǎn)18F時(shí)的照射條件和轟擊參數(shù)的應(yīng)用,優(yōu)化了生產(chǎn)條件并給出了最佳的轟擊參數(shù),結(jié)果表明,18F的產(chǎn)量隨束流強(qiáng)度增大而增大,但隨著轟擊時(shí)間延長(zhǎng)增長(zhǎng)趨勢(shì)變緩。最佳條件為質(zhì)子能量20 MeV,推薦Havar膜厚度60 μm,靶水厚度3 mm,轟擊時(shí)間60 min。

圖7 靶照射裝置示意圖[53]Fig.7 Sketch of target irradiation device[53]

Roberts等[54]在美國(guó)威斯康辛州利用Siemens/CTI 11 MeV質(zhì)子回旋加速器上研制了一種具有提高親電性[18F]F2產(chǎn)率的Al基體靶,當(dāng)波束電流達(dá)到45 μA時(shí),飽和產(chǎn)率為(3.10±0.40) GBq/μA,該靶比之前使用的Ni靶具有更高的產(chǎn)率,并且在一系列的實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)可靠。

Hess等[55]報(bào)道了一種改進(jìn)的鋁靶系統(tǒng),通過18O(p,n)18F反應(yīng)采用兩步輻照方案生產(chǎn)單質(zhì)氟,第一步用質(zhì)子照射高度富集的氣態(tài)18O形成18F,18F沉積在目標(biāo)的內(nèi)部表面。第二步,在低溫回收18O目標(biāo)氣體后,引入元素“冷”氟和氪的混合物,并進(jìn)行短質(zhì)子照射,從而在氣態(tài)氟和沉積的放射性氟之間進(jìn)行同位素交換,回收步驟參數(shù)表明,以20 μA的束流照射15～20 min,足以使氟載體與沉積在靶壁上的18F放射性物質(zhì)發(fā)生同位素交換,采用該方法生產(chǎn)18F產(chǎn)量高達(dá)34 GBq,比活性為350～600 GBq/mmol。

2.2 加速器生產(chǎn)68Ga

68Ga在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤顯像、前列腺癌診療中都具有一定的優(yōu)勢(shì),是核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。68Ga半衰期(68 min)的限制,不適于反應(yīng)堆生產(chǎn),在利用鍺-鎵發(fā)生器68Ga的過程中,存在68Ge的殘留干擾,而且存在產(chǎn)率隨時(shí)間延長(zhǎng)而下降的問題,對(duì)其批量生產(chǎn)存在一定程度的限制[56]。

Nelson等[57]將100 mg富集68Zn(68Zn含99.3%)顆粒壓在銀盤上,在回旋加速器中采用12.5 MeV質(zhì)子束能量和10～30 μA電流轟擊20～75 min。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,通過該方法獲得與鍺-鎵發(fā)生器制備的68Ga質(zhì)量類似,但該方法可以避免68Ge的殘留干擾且具有成本較低、靶材制備快、效益更高等優(yōu)點(diǎn)。

Tieu等[58]介紹了在低能醫(yī)用回旋加速器上制備68Ga的簡(jiǎn)便方法(圖8)。使用醫(yī)用回旋加速器在電流強(qiáng)度為34 μA,束流能量為14.5和12.0 MeV的條件下轟擊富集氯化鋅靶,然后采用辛醇樹脂對(duì)輻照鋅靶進(jìn)行提純。在轟擊8.5 min后可獲得(6.30±0.42) GBq的68Ga,并且產(chǎn)生的雜質(zhì)很低(66Ga<0.005%,67Ga<0.09%)。

圖8 68Ga生產(chǎn)流程[58]Fig.8 68Ga production process[58]

2.3 加速器生產(chǎn)225Ac

在治療癌癥方面,α-發(fā)射體與目前廣泛使用的β-發(fā)射體相比優(yōu)勢(shì)更大,因?yàn)棣?發(fā)射體在組織中具有更大的線傳能密度(LET)和有限的射程,是當(dāng)前各國(guó)科研團(tuán)隊(duì)研究的熱點(diǎn),目前225Ac是最有前途的同位素,其半衰期為9.9 d,且適用于抗體靶向藥物治療,在其衰變鏈中將發(fā)射4個(gè)α粒子,對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行有效的殺傷[59]。

中能質(zhì)子束輻照232Th通過多個(gè)途徑生成225Ac(圖9)[59-60]:1) 主要通過232Th(p,p7n)225Th,然后225Th通過β+衰變生成225Ac;2) 通過232Th(p,2p6n)225Th反應(yīng)直接生成225Ac;3) 通過核反應(yīng)232Th(p,p4n)229Pa→225Ac和232Th(p,3p5n)225Ra→225Ac。

圖9 中能質(zhì)子輻照Th產(chǎn)生225Ac的主要途徑[60]Fig.9 Principal nuclear channels resulting in 225Ac generation via irradiation of thorium with medium energy protons[60]

Nagatsu等[61]用螯合樹脂從鐳源中提取226Ra。采用離子交換法得到載鋇的226Ra,采用電鍍法制備鐳靶。使用15.6 MeV的質(zhì)子在20 μA的條件下轟擊5 h,使其達(dá)到最大活化。使用功能樹脂與硝酸對(duì)225Ac純化與回收226Ra。將中間產(chǎn)物靜置2～3周可使副產(chǎn)物衰變以獲得更高純度的225Ac。在轟擊結(jié)束時(shí)該團(tuán)隊(duì)獲得了2.4 MBq的225Ac,轟擊4 d后獲得了1.7 MBq的225Ac,由于額外的冷卻過程和純化步驟使得225Ac的放射性核素純度大于99%。

中國(guó)原子能科學(xué)研究院的王雷等[59]在100 MeV回旋加速器上開展了放射性醫(yī)用同位素的生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)。使用Fluka程序模擬計(jì)算了質(zhì)子束流輻照不同厚度的ThO2粉末靶產(chǎn)生的224-228Ac等幾種產(chǎn)額較高的同位素活度,研究了不同厚度的ThO2靶材錒同位素產(chǎn)額變化規(guī)律,設(shè)計(jì)了一套225Ac生產(chǎn)裝置并進(jìn)行了生產(chǎn)實(shí)驗(yàn),通過對(duì)實(shí)驗(yàn)后提取的225Ac測(cè)量計(jì)算得到輻照結(jié)束時(shí)產(chǎn)生的225Ac活度為2.29×107Bq,產(chǎn)額為2.39×105Bq/(μA·h)。

目前多數(shù)醫(yī)用放射性核素都是利用核反應(yīng)堆和回旋加速器生產(chǎn)[62]。一些有潛力的醫(yī)用放射性核素的生產(chǎn)還存在著一些困難,如:225Ac、67Cu、47Sc、166Ho、195mPt等[63]。目前部分研究者對(duì)利用線性電子加速器生產(chǎn)醫(yī)用同位素的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行了研究,線性電子加速器生產(chǎn)醫(yī)用同位素的方法主要是電子入射到轉(zhuǎn)換器上斷裂并產(chǎn)生韌致輻射光子,從而利用光核反應(yīng)來(lái)生產(chǎn)目標(biāo)同位素。如Aliev等[63]驗(yàn)證了利用光核法生產(chǎn)醫(yī)用同位素176Tm的可能性,該團(tuán)隊(duì)使用55 MeV的韌致輻射光子照射天然鐿靶制備了176Tm,測(cè)得176Tm產(chǎn)率為(7.8±1.1)×103Bq·μA·h-1·cm2·g-1。加速器生產(chǎn)醫(yī)用同位素也可以獲得較高的產(chǎn)值,相對(duì)反應(yīng)堆的建造維護(hù)成本更低,并且加速器的建設(shè)條件比反應(yīng)堆更寬松,利于廣泛建設(shè)使用。

3 其他方法

3.1 放射性核素發(fā)生器

由于大多醫(yī)用放射性同位素壽命較短,同時(shí)有些地區(qū)離反應(yīng)堆較遠(yuǎn),也不具備加速器,這時(shí)可以利用放射性核素發(fā)生器提供壽命較短的醫(yī)用放射性同位素,該設(shè)備可以定期從長(zhǎng)壽命母體核素中分離出短壽命子體核素,并且母、子體通常不是同位素,通過選擇合適的化學(xué)分離方法(如:離子交換法、色譜法、萃取或升華等)使母體留在發(fā)生器,而子體被分離出來(lái)。目前最常見的核素發(fā)生器有188W-188Re、99Mo-99mTc、68Ge-68Ga發(fā)生器等,該設(shè)備可以多次、安全方便地提供無(wú)載體、高比活度的短半衰期核素,目前已有較為廣泛地應(yīng)用[64]。

3.2 激光脈沖法

隨著激光技術(shù)的發(fā)展,利用激光加速電子實(shí)現(xiàn)光核反應(yīng)生產(chǎn)同位素被認(rèn)為有巨大的發(fā)展前景,生產(chǎn)方式示于圖10。激光脈沖在相對(duì)密集的等離子體中傳播,當(dāng)激光脈沖的速度耗盡,它就會(huì)將電子加速到幾十到幾百兆電子伏的能量,被加速的電子離開等離子體,被送到轉(zhuǎn)換器或靶件產(chǎn)生韌致輻射,進(jìn)而發(fā)生光核反應(yīng)生產(chǎn)醫(yī)用同位素[65-69]。Lobok等[69]通過Geant4模擬,在激光脈沖傳播的RST體制下,使用伽馬源或電子源,該團(tuán)隊(duì)證明了激光脈沖生產(chǎn)醫(yī)用同位素的可能性。在RST體制下利用激光脈沖產(chǎn)生的伽馬輻照生產(chǎn)的醫(yī)用同位素可以達(dá)到醫(yī)療需求,與電子輻照相比在輻照較厚靶材的時(shí)候,該方法具有一定的優(yōu)勢(shì)。研究表明,10 Hz、30 fs、4 J的激光脈沖非常適合生產(chǎn)111In、123I、103Pd、62Cu、64Cu幾種核素。

a——采用附加的激光轉(zhuǎn)換器靶從激光加速電子束產(chǎn)生γ射線照射目標(biāo);b——采用激光加速電子直接照射目標(biāo)所觸發(fā)的光核反應(yīng)的激光目標(biāo)布局圖10 激光脈沖法生產(chǎn)方式[69]Fig.10 Laser-pulse method production Laser-target layout for photonuclear reactions triggered by using (a) additional converter target producing gamma rays from laser-accelerated electron beam to irradiate nuclear target and (b) direct irradiation of nuclear target by laser-accelerated electrons[69]

3.3 激光共振電離法

激光共振電離法需要使用激光共振電離離子源,在工作時(shí)激光共振電離離子源使用可調(diào)諧激光將原子從基態(tài)激發(fā)到激發(fā)態(tài),再將其激發(fā)到自電離態(tài),在引出區(qū)靜電場(chǎng)的作用下引出并形成離子束,對(duì)于不同的核素有不同的原子能級(jí),因此需要根據(jù)不同的研究對(duì)象選擇合適的激光波長(zhǎng),提高電離效率,隨后采用質(zhì)量分離器選擇性的提取離子束[70-71]。

激光共振電離法可以用于生產(chǎn)非傳統(tǒng)的醫(yī)用放射性同位素,使用激光共振電離可以提高放射性同位素的質(zhì)量和產(chǎn)量,由于目前生產(chǎn)方式的限制,許多較有前景的放射性同位素生產(chǎn)具有一定的困難(如149Tb、161Tb、152Tb)這些同位素的生產(chǎn)過程易受到污染,目前還未受到證實(shí)),激光共振電離可以提高同位素的純度,使生產(chǎn)的同位素達(dá)到醫(yī)用要求。該方法可以處理來(lái)自加速器、反應(yīng)堆等核設(shè)施的輻照物質(zhì),實(shí)現(xiàn)放射性同位素的凈化與提取。該方法基于激光的多步激發(fā)和電離過程,理想情況下,只有一種元素被電離,由于激光電離過程具有較高的效率,離子束的產(chǎn)生和提取效率也得到了較大的提高,再結(jié)合電磁質(zhì)量分離,該方法具有較高效率且同位素的純度也得到了很大程度的提高[71-73]。Gadelshin等[71]利用CERN-MEDICIS采用兩步電離激光共振電離工藝對(duì)鋱進(jìn)行了制備和表征。該設(shè)施是基于電磁質(zhì)量分離從預(yù)輻照目標(biāo)材料中提取所需的放射性核素[74]。

這些其他方法給醫(yī)用同位素的生產(chǎn)提供了新的思路,如核素發(fā)生器已經(jīng)有較多的應(yīng)用,有較好的前景,與傳統(tǒng)方法相比具有一定的優(yōu)勢(shì)且可以制備一些具有很好研究前景的同位素與非常規(guī)的醫(yī)用同位素。

4 結(jié)論與展望

本文根據(jù)目前的發(fā)展情況介紹了目前醫(yī)用同位素的制備方法,對(duì)目前應(yīng)用較為廣泛的幾種同位素的制備情況進(jìn)行了綜述。目前已經(jīng)有大量的放射性同位素已經(jīng)被證實(shí)在診斷和治療疾病方面具有一定的潛力,但是如今主流的兩種生產(chǎn)醫(yī)用放射性同位素的方法具有一定的局限。由于目前存在的問題,世界各國(guó)研究團(tuán)隊(duì)也嘗試通過其他方法來(lái)生產(chǎn)醫(yī)用放射性同位素,其中一些方法已經(jīng)得到了驗(yàn)證。

結(jié)合2021年國(guó)家八部委聯(lián)合發(fā)布的《醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃(2021—2035年)》(以下簡(jiǎn)稱《規(guī)劃》)對(duì)國(guó)內(nèi)放射性醫(yī)用同位素存在的現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)并展望未來(lái)。

1) 2018年全球核醫(yī)藥市場(chǎng)達(dá)到50億美元,預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到260億美元,復(fù)合增長(zhǎng)率為14%,不過這其中很大一部分占比為歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家消費(fèi)[75]。

2) 目前全球平均每萬(wàn)人開展核醫(yī)學(xué)檢查的人數(shù)約64人,其中美國(guó)695人,歐盟國(guó)家240人,日本111人,我國(guó)為19人,僅為全球平均水平的30%左右,更遠(yuǎn)低于世界發(fā)達(dá)國(guó)家水平[76]。

3) 2019年中國(guó)放射性藥物市場(chǎng)規(guī)模為35.93億元,較2018年的29.7億元同比增長(zhǎng)21%。雖然國(guó)內(nèi)目前市場(chǎng)規(guī)模總值相對(duì)發(fā)達(dá)國(guó)家較低,但是國(guó)內(nèi)發(fā)展速度較快且國(guó)內(nèi)市場(chǎng)巨大,所以放射性藥物在國(guó)內(nèi)還具有相當(dāng)大的發(fā)展空間[77]。

近年來(lái)隨著國(guó)內(nèi)核醫(yī)學(xué)的發(fā)展及新堆的建立,以及加速器的快速發(fā)展,國(guó)內(nèi)的眾多科研機(jī)構(gòu)推進(jìn)了對(duì)醫(yī)用同位素的研制與生產(chǎn)進(jìn)程,加快或?qū)崿F(xiàn)了(如131I、99Mo、89Sr、14C、177Lu、18F、201Tl、67Ga、211At、111In、89Zr等重要醫(yī)用同位素)醫(yī)用同位素國(guó)產(chǎn)化[31,52]。如2015年,中國(guó)工程物理研究院利用CMRR堆完成國(guó)內(nèi)131I供應(yīng),打破了我國(guó)醫(yī)用同位素完全依賴進(jìn)口的困境,2018年依托CMRR建立了堆照176Lu制備177Lu生產(chǎn)工藝,依托CMRR堆建成了高濃鈾靶裂變制備99Mo的生產(chǎn)平臺(tái),設(shè)計(jì)99Mo年產(chǎn)量在10 000 Ci;開展了無(wú)載體89SrCl2溶液的研究工作,并建立了離子樹脂柱分離Sr/Y工藝流程,開展了氮化鋁靶件輻照生產(chǎn)14C的前期研究工作;2018年核動(dòng)力院構(gòu)建了有載體89SrCl2溶液生產(chǎn)裝置,并完成了輻照驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),具備了30～50 Ci/年的89Sr生產(chǎn)能力;報(bào)道了AIN靶件輻照生產(chǎn)14C的工藝[31]。中國(guó)原子能科學(xué)研究院、原子高科股份有限公司等單位,利用Cyclone 30回旋加速器開展了67Ga、201Tl、18F等放射性同位素的研制,建立了相應(yīng)的工藝路線[52];四川大學(xué)依托CS-30回旋加速器也已先后研發(fā)出111In、89Zr、211At等醫(yī)用放射性同位素[78]。

盡管目前國(guó)內(nèi)放射性醫(yī)用同位素的發(fā)展相較于西方發(fā)達(dá)國(guó)家還較為落后,但是國(guó)家已經(jīng)開始關(guān)注該行業(yè)的發(fā)展,2021年《規(guī)劃》中給出了重點(diǎn)任務(wù)與總體要求,設(shè)立了建立穩(wěn)定自主的醫(yī)用同位素供應(yīng)保障體系,滿足人民日益增長(zhǎng)的健康需求。為了實(shí)現(xiàn)建成健康國(guó)家的目標(biāo),《規(guī)劃》又設(shè)立了2025目標(biāo)與2035目標(biāo),將其分為兩步走。重點(diǎn)任務(wù)中主要分為:1) 加大技術(shù)研發(fā),促進(jìn)創(chuàng)新發(fā)展;2) 提升能力水平,實(shí)現(xiàn)自主供應(yīng);3) 加快產(chǎn)業(yè)步伐,推動(dòng)高效發(fā)展。為了保證目標(biāo)的完成《規(guī)劃》中建立了完善的保障措施:1) 優(yōu)化產(chǎn)業(yè)政策;2) 健全監(jiān)管體系;3) 加強(qiáng)人才培養(yǎng)。

未來(lái)關(guān)于醫(yī)用同位素生產(chǎn)的技術(shù)在國(guó)內(nèi)會(huì)得到快速發(fā)展,以放射性醫(yī)用同位素為基礎(chǔ)的產(chǎn)業(yè)也將迎來(lái)發(fā)展新時(shí)機(jī)。