新型口服小分子抗新型冠狀病毒感染藥物的快速遴選評(píng)價(jià)實(shí)踐Δ

劉洪濤,連玉菲,方靈芝,邱學(xué)佳,張 玥

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科,石家莊 050000; 2.河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部,石家莊 050051)

據(jù)統(tǒng)計(jì),截至2022年12月,全球確診新型冠狀病毒感染(COVID-19)患者約6.51億例,死亡患者約665萬例,COVID-19的全球流行已對(duì)人類生命安全和健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅[1-2]。隨著多種新型口服靶向抗病毒藥物的研發(fā)上市,使COVID-19早期治療有了新希望。我國為適應(yīng)新形勢(shì)下人民群眾醫(yī)藥健康需求,依據(jù)世界衛(wèi)生組織指南標(biāo)準(zhǔn),制定了《中國醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選快速指南(第二版)》,以科學(xué)、量化、快速的評(píng)估方法,協(xié)助醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域遴選優(yōu)質(zhì)藥品。本研究將應(yīng)用上述指南從臨床有效性、藥學(xué)特性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、其他屬性等方面對(duì)奈瑪特韋片/利托那韋片、莫諾拉韋膠囊及阿茲夫定片進(jìn)行衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估,旨在為醫(yī)療機(jī)構(gòu)遴選與合理使用藥物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過藥品說明書及國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站,收集適應(yīng)證、藥理作用、藥動(dòng)學(xué)、藥劑學(xué)、用法與用量、貯藏與效期等藥品基本信息。登陸中國上市藥品目錄集及國家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心公示,查詢藥品一致性評(píng)價(jià)結(jié)果。通過檢索醫(yī)脈通、藥智數(shù)據(jù)、Up To Date、MCDEX等工具庫,收集疾病診療指南。檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、Embase、PubMed等中外數(shù)據(jù)庫,獲取藥品有效性和安全性相關(guān)循證學(xué)資料。藥品價(jià)格登錄河北省醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品交易采購平臺(tái)查詢。國家醫(yī)保和基本藥物情況通過《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄(2020年)》及《國家基本藥物目錄(2023年版)》獲取。藥品全球使用情況登錄藥智網(wǎng)和各國藥品管理部門網(wǎng)站查詢。生產(chǎn)企業(yè)情況通過2021年美國《制藥經(jīng)理人》發(fā)布的全球制藥企業(yè)前50位名單和2021年國家工業(yè)和信息化部醫(yī)藥工業(yè)百強(qiáng)榜查詢。

1.2 衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估細(xì)則與量化表

依據(jù)《中國醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選快速指南(第二版)》[3],采用百分制量化評(píng)估,對(duì)奈瑪特韋片/利托那韋片、莫諾拉韋膠囊及阿茲夫定片進(jìn)行衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估。評(píng)估維度及配分標(biāo)準(zhǔn):藥學(xué)特性(28分);有效性(27分);安全性(25分);經(jīng)濟(jì)性(10分);其他屬性(10分)。其中,藥學(xué)特性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性為藥品的核心屬性(得分占比為90%),主要反映其臨床價(jià)值。其他屬性中的醫(yī)保情況、基本藥物情況、全球使用情況是藥品的政策屬性(得分占比為10%),反映國家對(duì)藥品使用的政策支持力度及藥品的可及性。

1.3 評(píng)估結(jié)果與應(yīng)用推薦

評(píng)估結(jié)果主要用于新藥引進(jìn)及藥品調(diào)出時(shí),醫(yī)療機(jī)構(gòu)可根據(jù)評(píng)分結(jié)果制定藥品調(diào)整決策,具體推薦見表1。

表1 藥品評(píng)分結(jié)果與應(yīng)用推薦

2 結(jié)果

2.1 藥學(xué)特性

2.1.1 藥理作用:(1)阿茲夫定是全球首個(gè)雙靶點(diǎn)抗病毒創(chuàng)新藥,既具有抗人類免疫缺陷病毒(HIV)作用,又具有抗新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)作用。阿茲夫定片屬人工合成的核苷類似物,是一種前體藥物,在細(xì)胞內(nèi)代謝為活性三磷酸鹽,在SARS-CoV-2 RNA合成時(shí)嵌入到病毒RNA中,導(dǎo)致病毒RNA鏈合成終止。此外,阿茲夫定片還可特異性作用于病毒RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp),導(dǎo)致病毒在逆轉(zhuǎn)錄過程中終止,從而抑制病毒復(fù)制[4]。研究發(fā)現(xiàn),使用阿茲夫定片后,其活性成分分別聚集于外周血單核細(xì)胞及胸腺(淋巴)兩處,在清除外周血中病毒的同時(shí),又激活免疫系統(tǒng),并通過在胸腺(淋巴)緩慢釋放活性代謝物不斷清除病毒,達(dá)到“標(biāo)本兼治”的效果[5]。(2)莫諾拉韋與阿茲夫定均屬RdRp抑制劑,但與阿茲夫定不同的是,莫諾拉韋不能阻斷病毒復(fù)制,只是誘導(dǎo)病毒發(fā)生致死性突變[6]。(3)奈瑪特韋片/利托那韋片中,奈瑪特韋是SARS-CoV-2主要蛋白酶Mpro(3C-樣蛋白酶,3CLpro)的擬肽類抑制劑,通過抑制SARS-CoV-2 Mpro使其無法處理多蛋白前體,從而阻止病毒復(fù)制。利托那韋是HIV-1蛋白酶抑制劑,對(duì)SARS-CoV-2 Mpro無活性,主要通過抑制P糖蛋白(P-gp)及CYP3A介導(dǎo)的奈瑪特韋代謝,從而升高奈瑪特韋血藥濃度,發(fā)揮協(xié)同作用。體外研究結(jié)果顯示,奈瑪特韋與利托那韋聯(lián)合應(yīng)用,使奈瑪特韋抗病毒活性增強(qiáng)10倍[7]。綜上所述,莫諾拉韋膠囊作用機(jī)制明確得4.00分;阿茲夫定片與莫諾拉韋膠囊相比作用靶點(diǎn)有創(chuàng)新,得5.00分;奈瑪特韋片/利托那韋片屬新靶點(diǎn)藥物,有創(chuàng)新,得5.00分。

2.1.2 體內(nèi)過程:(1)阿茲夫定片尚未在COVID-19患者中開展大規(guī)模藥動(dòng)學(xué)研究,基于前期HIV感染患者連續(xù)7 d服用4 mg的數(shù)據(jù),阿茲夫定片的藥動(dòng)學(xué)過程基本符合線性藥動(dòng)學(xué)特征[8]。服用后胸腺分布最多,其次為脾臟,在心、肝、肺等其他組織分布較少,血漿蛋白結(jié)合率較低,在體內(nèi)基本不代謝,主要以原型藥通過腎臟排泄。(2)莫諾拉韋為前體藥物,進(jìn)入體內(nèi)后幾乎不與血漿蛋白結(jié)合,在體內(nèi)被水解為活性5’-異丁酸酯(NHC),NHC不在肝內(nèi)代謝,最終由體內(nèi)嘧啶代謝途徑消除,經(jīng)尿液排泄不超過3%,肝腎功能異常對(duì)藥物體內(nèi)過程影響較小[9]。(3)健康受試者單次口服奈瑪特韋片/利托那韋片300 mg/100 mg后的數(shù)據(jù)顯示,奈瑪特韋具有非線性藥動(dòng)學(xué)特征[10]。吸收方面,高脂餐可使奈瑪特韋片/利托那韋片的曲線下面積(AUC)升高約1.5%,故該藥可與食物同服。奈瑪特韋主要以原型藥存在于血漿中,少量經(jīng)肝臟代謝為無活性水解產(chǎn)物。奈瑪特韋主要由CYP3A4代謝,能可逆性地抑制CYP3A4和MDR1,對(duì)其他肝藥酶CYP無誘導(dǎo)作用。利托那韋主要經(jīng)肝臟代謝,其既是CYP3A和CYP2D6的底物,又是CYP3A和CYP2D6的抑制劑,但對(duì)CYP2D6的抑制作用弱于CYP3A。利托那韋與奈瑪特韋聯(lián)合應(yīng)用時(shí),能夠抑制奈瑪特韋的代謝[7]。奈瑪特韋主要以原型藥經(jīng)腎臟排泄,尿液、糞便中排泄比例約為49.6%、35.3%,利托那韋約86%主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)清除[10]。上述三藥的體內(nèi)過程均較明確,主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表2。阿茲夫定目前主要依據(jù)HIV治療數(shù)據(jù),缺乏COVID-19患者藥動(dòng)學(xué)參數(shù),得4.50分;奈瑪特韋片/利托那韋片和莫諾拉韋膠囊數(shù)據(jù)較完整,得5.00分。

表2 三藥的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較

2.1.3 藥劑學(xué)/使用方法、儲(chǔ)存及效期:阿茲夫定片與莫諾拉韋膠囊主輔料均明確,注意阿茲夫定片輔料中含乳糖,乳糖不耐受患者禁用。奈瑪特韋片/利托那韋片主藥明確,但輔料未標(biāo)注。三藥均為口服劑型,可自行給藥。包裝均較適宜,1盒均為1個(gè)療程劑量,單片劑量與單次用量換算方便。(1)阿茲夫定片推薦出現(xiàn)SARS-CoV-2核酸或抗原檢測(cè)陽性后48 h內(nèi)服用,1日1次,1次5 mg口服(整片吞服,不可嚼服或碾碎,可溶解后管飼),療程≤14 d,肝腎功能異常需減量。(2)奈瑪特韋片/利托那韋片推薦出現(xiàn)SARS-CoV-2核酸或抗原檢測(cè)陽性后5 d內(nèi)服用,1日2次,1次奈瑪特韋300 mg(2片)+利托那韋100 mg(1片)口服(整片吞服,不可嚼服或碾碎,可溶解后管飼),療程5 d。腎功能異常需調(diào)整劑量,肌酐清除率為30～60 mL/min,推薦奈瑪特韋減量至1次150 mg(1片);肌酐清除率<30 mL/min,不推薦使用。輕中度肝功能異常無需調(diào)整劑量。(3)莫諾拉韋膠囊推薦SARS-CoV-2核酸或抗原陽性后5 d內(nèi)服用,1日2次,1次800 mg口服(可取膠囊內(nèi)容物溶解后服用或管飼),療程5 d,肝腎功能異常均無需調(diào)整劑量。三藥各項(xiàng)得分情況見表3。

表3 三藥的藥劑學(xué)/使用方法、儲(chǔ)存條件及藥品效期得分

2.2 有效性

2.2.1 適應(yīng)證:(1)阿茲夫定片是我國首個(gè)自主研發(fā)并擁有全球?qū)＠目诜》肿覥OVID-19治療特效藥物,既往用于治療獲得性免疫缺陷綜合征患者,2021年7月25日被國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)增加治療COVID-19的適應(yīng)證,目前推薦用于治療成人普通型輕中度COVID-19[1]。(2)莫諾拉韋膠囊是美國默沙東公司和Ridgeback生物治療公司聯(lián)合開發(fā)的全球首個(gè)COVID-19治療用新型小分子口服藥物,2022年12月29日在我國獲批上市。(3)奈瑪特韋片/利托那韋片由美國輝瑞公司研發(fā),2022年2月11日在我國獲批上市。目前,奈瑪特韋片/利托那韋片與莫諾拉韋膠囊在國內(nèi)被批準(zhǔn)用于治療成人輕、中型伴進(jìn)展為重型高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者[1]。這些高風(fēng)險(xiǎn)因素包括:高齡(年齡≥60歲);肥胖或超重(體重指數(shù)≥30 kg/m2);重度吸煙者;晚期妊娠和圍產(chǎn)期女性;患有基礎(chǔ)疾病,如心腦血管疾病(含高血壓)、慢性肺部疾病、糖尿病、慢性肝臟疾病、慢性腎臟疾病、腫瘤等;免疫功能缺陷(如獲得性免疫缺陷綜合征、長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇或其他免疫抑制藥物導(dǎo)致免疫功能減退狀態(tài))。阿茲夫定片無論患者是否存在高風(fēng)險(xiǎn)因素均可服用,得5.00分;但奈瑪特韋片/利托那韋片和莫諾拉韋膠囊目前僅推薦用于存在發(fā)展為重度高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者,屬臨床附條件使用,得4.50分。

2.2.2 指南推薦:目前,國內(nèi)外COVID-19相關(guān)診療指南均推薦奈瑪特韋片/利托那韋片(Ⅰ級(jí)推薦,B級(jí)證據(jù))和莫諾拉韋膠囊(Ⅰ級(jí)推薦,A級(jí)證據(jù))為一線抗病毒治療用藥。此外,我國還將阿茲夫定片(Ⅰ級(jí)推薦,B級(jí)證據(jù))作為不同機(jī)制的一線抗病毒治療替換藥物列入指南,具體用藥推薦見表4。故奈瑪特韋片/利托那韋片得11.00分,阿茲夫定片得10.50分,莫諾拉韋膠囊得9分。

表4 三藥在國內(nèi)外COVID-19治療指南/專家共識(shí)中被推薦情況

2.2.3 臨床療效:COVID-19的臨床療效主要指標(biāo)為病毒載量、癥狀緩解率、住院率等,次要指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率、死亡率等。(1)阿茲夫定片。在俄羅斯開展的一項(xiàng)前瞻性、雙盲對(duì)照研究中,納入314例重癥COVID-19患者,治療第7日,觀察

組(阿茲夫定片組)40.43%的患者癥狀有改善,而安慰劑組只有10.87%,顯示了阿茲夫定的療效。一項(xiàng)在我國開展的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),納入348例普通輕型COVID-19患者,隨機(jī)分配為安慰劑組和觀察組(阿茲夫定片組),阿茲夫定片組治療第3、5、7日病毒載量下降值均大于安慰劑組[4]。我國另一項(xiàng)納入20例普通輕型COVID-19患者的小樣本隨機(jī)對(duì)照研究中,與安慰劑組比較,觀察組(阿茲夫定片組)患者服藥后核酸轉(zhuǎn)陰率更高(第4日:100%vs. 30%;第6日:100%vs. 40%,P<0.05),且觀察組未出現(xiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng),可見阿茲夫定片在COVID-19治療中療效確切,耐受性良好[16]。(2)奈瑪特韋片/利托那韋片。美國開展的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)(EPIC-HR研究)評(píng)價(jià)了奈瑪特韋片/利托那韋片的臨床療效及安全性,納入癥狀出現(xiàn)在5 d以內(nèi)的門診高危COVID-19患者2 246例,隨機(jī)分為觀察組(奈瑪特韋片/利托那韋片組)和安慰劑組,結(jié)果顯示,治療3 d時(shí)觀察組患者病毒載量較安慰劑組降低約10倍;治療28 d時(shí)觀察組患者全因死亡率比安慰劑組更低(0.77%vs. 7.01%,P<0.001),相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低89.1%,可見奈瑪特韋片/利托那韋片治療COVID-19有效[17]。(3)莫諾拉韋膠囊的臨床療效主要基于2個(gè)研究。MOVe-OUT研究[18]共納入患者1 433例,其中期結(jié)果顯示,隨機(jī)分組后的29 d,莫諾拉韋組中有7.3%的患者住院、0例死亡,安慰劑組中有14.1%的患者住院、8例死亡,與安慰劑組比較,莫諾拉韋組的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了5.0%、相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了50%;整體研究結(jié)束時(shí),與安慰劑組比較,莫諾拉韋組的住院/死亡風(fēng)險(xiǎn)更低(6.8%vs. 9.7%),絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了3.0%、相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了30%;但與中期數(shù)據(jù)相比,研究結(jié)束時(shí)莫諾拉韋膠囊整體有效性(中期50%vs. 末期30%)有所下滑。另一項(xiàng)MOVe-IN2研究[19]納入發(fā)病10 d內(nèi)的住院患者,安慰劑組與莫諾拉韋組在治療結(jié)束時(shí)未顯示出明顯的臨床獲益(所有組持續(xù)恢復(fù)的中位時(shí)間皆為9 d),可見莫諾拉韋膠囊療效在住院患者中受到局限。2022年10月,《柳葉刀》發(fā)布了一項(xiàng)中國香港關(guān)于COVID-19口服藥莫諾拉韋膠囊和奈瑪特韋片/利托那韋片治療COVID-19奧密克戎感染有效性的真實(shí)世界研究,該研究收集了2022年2月26日至6月26日11 847例服用過莫諾拉韋膠囊或奈瑪特韋片/利托那韋片的COVID-19患者的病歷記錄,大多屬于COVID-19的高危人群(年齡≥60歲)且未完成疫苗接種[20]。該研究發(fā)現(xiàn),莫諾拉韋膠囊治療組的全因死亡率為17.9/100 000人日,相比對(duì)照組降低了24%;奈瑪特韋片/利托那韋片治療組的全因死亡率為4.2/100 000人日,相比對(duì)照組降低66%,奈瑪特韋片/利托那韋片顯示出更優(yōu)的療效。綜上所述,奈瑪特韋片/利托那韋片的療效優(yōu)于莫諾拉韋膠囊,得(6.00+4.00)分;莫諾拉韋膠囊得(5.00+3.50)分;阿茲夫定片多為小樣本研究且無與奈瑪特韋片/利托那韋片或莫諾拉韋膠囊的頭對(duì)頭研究,得(5.50+3.50)分。

2.3 安全性

2.3.1 不良反應(yīng):(1)阿茲夫定的輕中度不良反應(yīng)以發(fā)熱、頭暈、惡心、血小板計(jì)數(shù)升高較為常見。根據(jù)其Ⅱ期臨床研究結(jié)果[4,16],發(fā)生率最高的不良反應(yīng)為頭暈(約50%),其他常見的不良反應(yīng)為肝酶升高(約25%)、血尿酸升高(約15%)、血細(xì)胞異常(中性粒細(xì)胞減少及血小板計(jì)數(shù)升高多見),嚴(yán)重程度主要為1—2級(jí),一般無需處理,停藥后可自行緩解。整個(gè)研究中無與阿茲夫定相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)及死亡病例。(2)奈瑪特韋片/利托那韋片的輕中度不良反應(yīng)以腹瀉(3%)、味覺減退(6%)較為常見[15];偶見頭暈、嘔吐、消化不良、肌痛(1%)及肝酶升高(以丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高為主)。嚴(yán)重不良反應(yīng)如結(jié)腸炎、阿弗他潰瘍(<0.01%)及呼吸困難等罕見。(3)莫諾拉韋膠囊的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究顯示,常見輕中度不良反應(yīng)為腹瀉(1.7%)、惡心(1.4%)、頭暈(1%),3—4級(jí)的嚴(yán)重不良反應(yīng)如肝功能異常、血細(xì)胞異常的發(fā)生率均≤2%,一般干預(yù)治療或停藥后可緩解[18-19]。綜上所述,阿茲夫定的輕中度不良反應(yīng)發(fā)生率高于其余兩藥,但未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),得(1.00+5.00)分;奈瑪特韋片/利托那韋片的常見輕中度不良反應(yīng)發(fā)生率<10%,嚴(yán)重不良反應(yīng)罕見,得(2.00+4.50)分;三藥中,莫諾拉韋膠囊的輕中度不良反應(yīng)發(fā)生率最低,但其3—4級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率高于其他兩藥,得(2.50+4.00)分。

2.3.2 特殊人群:(1)兒童用藥推薦。目前,三種藥物在我國均不推薦用于兒童患者,尤其奈瑪特韋片/利托那韋片因其對(duì)兒童軟骨發(fā)育有影響,我國《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》已不推薦其用于兒童患者。但歐美國家仍推薦奈瑪特韋片/利托那韋片用于≥12歲且體重≥40 kg的兒童輕中型患者。(2)妊娠及哺乳期婦女用藥推薦。阿茲夫定片的非臨床生殖毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示,藥物可致胎兒畸形,且可分泌至母乳,對(duì)乳兒造成傷害,故妊娠期及哺乳期婦女禁用[8]。奈瑪特韋片/利托那韋片的大鼠胚胎實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,藥物對(duì)胎兒無明顯毒害作用,但未進(jìn)行相關(guān)人群試驗(yàn),推薦妊娠期婦女在必要時(shí)權(quán)衡利弊使用。因缺乏藥物在乳汁中分泌相關(guān)研究數(shù)據(jù),無法排除藥物對(duì)乳兒的影響,建議奈瑪特韋片/利托那韋片治療期間及停藥后7 d內(nèi)停止哺乳[17]。莫諾拉韋膠囊的動(dòng)物生殖毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示,其可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害,故妊娠期婦女不推薦使用[6]。莫諾拉韋膠囊活性代謝產(chǎn)物可分泌至乳汁,對(duì)乳兒造成不良影響,建議用藥期間及停藥后4 d內(nèi)禁止哺乳。其余特殊人群用藥推薦及各項(xiàng)得分見表5。

表5 三藥的特殊人群用藥推薦及得分

2.3.3 藥物相互作用所致不良反應(yīng):阿茲夫定片為P-gp底物及弱效P-gp誘導(dǎo)劑,合用P-gp底物(地高辛、達(dá)比加群酯、秋水仙堿)和P-gp抑制劑(伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等唑類抗真菌藥,環(huán)孢素,蛋白酶抑制劑利托那韋,以及決奈達(dá)隆、胺碘酮、維拉帕米、克拉霉素、葡萄柚汁等),以及P-gp誘導(dǎo)劑(利福平、圣約翰草提取物)時(shí)需謹(jǐn)慎,必要時(shí)監(jiān)測(cè)合用藥物的血藥濃度,酌情增減劑量[21]。莫諾拉韋膠囊不是特殊肝藥酶及轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物,目前尚未發(fā)現(xiàn)不良藥物相互作用。奈瑪特韋片/利托那韋片中的奈瑪特韋為CYP3A4底物,且利托那韋為CYP3A4及CYP2D6的底物,存在較多藥物相互作用,主要機(jī)制是與聯(lián)合用藥競(jìng)爭(zhēng)上述2個(gè)主要代謝酶,導(dǎo)致血藥濃度升高,出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。禁止與奈瑪特韋片/利托那韋片聯(lián)合應(yīng)用的藥物(包括但不限于)哌替啶、胺碘酮、普羅帕酮、夫西地酸、伏立康唑、氯氮平、喹硫平、辛伐他汀、洛伐他汀、西地那非、地西泮、艾司唑侖、卡馬西平、利福平、苯妥英等。目前可通過以下3個(gè)途徑進(jìn)行相關(guān)藥物相互作用查詢,(1)利物浦DDI檢查工具(www.covid19-druginter-actions.org);(2)諾道醫(yī)學(xué)微信小程序中的“新冠治療藥學(xué)相互作用檢索工具”;(3)用藥助手、美康合理用藥軟件中的“藥物相互作用”模塊。綜上,阿茲夫定片存在需要調(diào)整劑量的聯(lián)合用藥,得2.00分;莫諾拉韋膠囊暫無不良藥物相互作用,得3.00分;奈瑪特韋片/利托那韋片存在聯(lián)合用藥禁忌,得1.00分。

2.4 經(jīng)濟(jì)性及其他屬性

目前三藥均為單一廠家品種,阿茲夫定片療程費(fèi)用最低,已被納入醫(yī)保乙類用藥,在我國及俄羅斯、巴西等地上市使用;奈瑪特韋片/利托那韋片和莫諾拉韋膠囊價(jià)格較高,其中奈瑪特韋片/利托那韋片療程費(fèi)用最高,兩藥均未列入醫(yī)保,兩藥在我國及美國、歐洲、日本均已上市使用。三藥的經(jīng)濟(jì)性及其他屬性得分見表6。

表6 三藥的經(jīng)濟(jì)性及其他屬性得分

2.5 評(píng)測(cè)結(jié)果與應(yīng)用推薦

應(yīng)用上述衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估方法進(jìn)行量化評(píng)分,最終阿茲夫定片得75.00分,莫諾拉韋膠囊得73.36分,奈瑪特韋片/利托那韋片得71.78分,三者主要差別體現(xiàn)在有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性3個(gè)方面,見表7。根據(jù)三藥評(píng)分結(jié)果推薦:(1)新藥引進(jìn)時(shí),三藥得分均>70分,屬強(qiáng)推薦引進(jìn)范圍,可根據(jù)得分高低決定各藥引進(jìn)的優(yōu)先級(jí);(2)藥品調(diào)整時(shí),如醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥物品種較多,可根據(jù)上述評(píng)分,優(yōu)先保留阿茲夫定片,酌情選擇總分較低的藥品調(diào)出。

表7 阿茲夫定片、莫諾拉韋膠囊、奈瑪特韋片/利托那韋片遴選量化評(píng)分(分)

3 討論

3.1 評(píng)測(cè)結(jié)果分析

本研究通過快速遴選與評(píng)價(jià),較全面地收集了新型口服小分子抗COVID-19藥物的各項(xiàng)屬性,單項(xiàng)得分可直觀地反映出藥品在不同屬性中的優(yōu)劣,前3項(xiàng)(藥學(xué)特性+有效性+安全性)得分可體現(xiàn)藥品在疾病治療中的價(jià)值及優(yōu)勢(shì),總分可體現(xiàn)藥品的綜合優(yōu)勢(shì),該評(píng)價(jià)體系可多維度地為醫(yī)療機(jī)構(gòu)合理引進(jìn)及臨床治療合理使用藥品提供較充分的循證學(xué)依據(jù)。

上述評(píng)估結(jié)果顯示,前3項(xiàng)得分由高至低排序?yàn)槟Z拉韋膠囊>奈瑪特韋片/利托那韋片>阿茲夫定片,可見除去經(jīng)濟(jì)性因素,莫諾拉韋膠囊在療效與安全性的綜合評(píng)估中更有優(yōu)勢(shì),主要體現(xiàn)在肝腎功異常的患者仍可使用,且無需調(diào)整劑量;目前尚無不良藥物相互作用,多藥聯(lián)合應(yīng)用更安全,其輕中度不良反應(yīng)發(fā)生率為三藥最低,服藥人群耐受性更好。其次為奈瑪特韋片/利托那韋片,其療效優(yōu)于莫諾拉韋膠囊,但藥物相互作用較多,許多合并基礎(chǔ)疾病需聯(lián)合應(yīng)用其他藥物的老年患者使用可能受限。阿茲夫定片與奈瑪特韋片/利托那韋片、莫諾拉韋膠囊比較,其適用人群更廣泛,無論有無發(fā)展為重型風(fēng)險(xiǎn)因素的輕中型成人患者均可使用,但安全性是三藥中最低的,腹瀉、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生率較高,患者耐受性差。三藥總分由高至低排序?yàn)榘⑵澐蚨ㄆ?莫諾拉韋膠囊>奈瑪特韋片/利托那韋片,加上經(jīng)濟(jì)性因素,阿茲夫定片以實(shí)惠的價(jià)格而綜合得分最高,醫(yī)療機(jī)構(gòu)優(yōu)先引進(jìn)阿茲夫定片,會(huì)大大降低患者治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),優(yōu)化公共衛(wèi)生資源。此外,醫(yī)療機(jī)構(gòu)可在選擇引入阿茲夫定片的基礎(chǔ)上,根據(jù)就診人群特點(diǎn)及需求,酌情選擇奈瑪特韋片/利托那韋片或莫諾拉韋膠囊其一備用,則可滿足部分特殊患者的需求。

本次評(píng)估的局限性:三藥總分排序與前3項(xiàng)得分排序截然不同,可見經(jīng)濟(jì)性因素在本次評(píng)估中占有較高權(quán)重。如果根據(jù)評(píng)分結(jié)果只引進(jìn)阿茲夫定片,對(duì)于需要多藥聯(lián)合應(yīng)用的老年患者,可能因?yàn)樗幬锵嗷プ饔媒?出現(xiàn)無藥可用的情況,使患者失去有效治療機(jī)會(huì)。

3.2 衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估量化評(píng)分應(yīng)用解析

本研究基于《中國醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選快速指南(第二版)》優(yōu)化評(píng)估方法,其結(jié)果為醫(yī)療機(jī)構(gòu)遴選抗COVID-19優(yōu)質(zhì)特效治療藥物提供了新思路。與既往評(píng)分量表相比,本研究使用的新百分制評(píng)分量表在藥學(xué)特性及有效性方面提高了分?jǐn)?shù)配比,更重視藥物本身治療特點(diǎn)及治療效果,更符合臨床應(yīng)用需要。此外,對(duì)藥劑學(xué)與使用方法,安全性中的不良反應(yīng)情況、特殊人群用藥,以及其他屬性中的生產(chǎn)企業(yè)狀況3項(xiàng)評(píng)分按不同層級(jí)進(jìn)一步細(xì)化配分,使各項(xiàng)評(píng)分可操作性更強(qiáng)、客觀性更強(qiáng)、同質(zhì)化程度更高,減少了評(píng)估結(jié)果的主觀偏差。

但該評(píng)估體系也存在局限性,實(shí)踐時(shí)應(yīng)注意。(1)時(shí)效性:該評(píng)估方法中臨床療效、指南推薦、經(jīng)濟(jì)性、醫(yī)保情況等方面會(huì)實(shí)時(shí)變化,藥品得分應(yīng)及時(shí)更新,以順應(yīng)疾病治療發(fā)展趨勢(shì),并及時(shí)合理調(diào)整醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品目錄。(2)配分合理性:該評(píng)價(jià)系統(tǒng)中經(jīng)濟(jì)性所占權(quán)重較高,對(duì)于一些難治病或罕見病,遴選藥物時(shí)可能使價(jià)格較高的特效藥物落選,造成患者無藥可用的情況。實(shí)踐時(shí),可適當(dāng)降低經(jīng)濟(jì)性配分權(quán)重,或在結(jié)果評(píng)判中增加前3項(xiàng)得分遴選標(biāo)準(zhǔn),降低經(jīng)濟(jì)性因素的過強(qiáng)干擾。(3)打分靈活:評(píng)估過程中,可根據(jù)評(píng)分細(xì)則及實(shí)際需求對(duì)各維度評(píng)分適當(dāng)調(diào)整,得分可精確至小數(shù)點(diǎn)后,以便靈活體現(xiàn)藥品間差異。