α-羥基丁酸甲酯合成工藝研究

聶少春,代 飛,袁 鵬,李玉軍

(武漢有機(jī)實業(yè)有限公司,武漢 430082)

α-羥基丁酸甲酯(Methyl 2-hydroxybutanoate)是工業(yè)上重要的化合物,在常溫下為無色液體,CAS號29674-47-3分子式C5H10O3,分子量118.13,常壓沸點159.3 ℃,在水及常見的有機(jī)溶劑如乙醇、乙醚等中具有良好的溶解性。α-羥基丁酸甲酯在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用,可作為抗癲癇藥物的中間體[1-2]。目前大多數(shù)研究[1-5]以氰醇化合物為原料合成α-羥基丁酸甲酯,存在原料高毒性、反應(yīng)時間長、操作復(fù)雜等缺點。本研究以正丁酸為原料,經(jīng)氯化、堿解、酸化引入α位羥基制得α-羥基正丁酸,再酯化制得產(chǎn)物α-羥基丁酸甲酯,取得了較好的效果。

1 實驗

正丁酸(工業(yè)品99%),氯氣(工業(yè)品99%),液堿(工業(yè)品30%、48%),Na2CO3(工業(yè)品99%),硫酸(工業(yè)品98%),甲醇(工業(yè)品99%),THF(工業(yè)品99%)。

氣相色譜儀：SP2000 配FID;分離柱：HP-5 (30 mm×0.32 mm×0.25 um)。汽化溫度：200 ℃;檢測溫度：250 ℃。載氣 N2,0.05 MPa。記錄儀：N2000色譜工作站。面積歸一化法。SFY-03A型微量水分測定儀。

正丁酸在避光下進(jìn)行α位氯化得到α-氯正丁酸,用氫氧化鈉堿解和硫酸酸化得到α-羥基正丁酸,再與甲醇酯化制得產(chǎn)物α-羥基丁酸甲酯。由于產(chǎn)物α-羥基丁酸甲酯及中間產(chǎn)物α-氯正丁酸和α-羥基正丁酸的分子結(jié)構(gòu)中含有羰基和α位取代基團(tuán)-Cl、-OH,都不太穩(wěn)定,較易脫掉而生成其他副產(chǎn)物或發(fā)生聚合反應(yīng),相對而言,α-羥基丁酸甲酯稍穩(wěn)定一些,故采取中間物不單獨提純,而在最后產(chǎn)物階段精制。

1.1 實驗Ⅰ：α-氯正丁酸合成

在1000 mL三口燒瓶中配有溫度計、回流冷凝管、氯氣導(dǎo)入管及尾氣吸收裝置,投入357 g正丁酸和定量的催化劑B,避光攪拌,通入氮氣,將原料中的氧氣除去,將正丁酸加熱至預(yù)定溫度95 ℃～100 ℃,開始通入氯氣,氯氣的導(dǎo)入量先小后大,保持反應(yīng)溫度在110 ℃～140 ℃。待反應(yīng)進(jìn)行到一定程度,轉(zhuǎn)化率達(dá)到預(yù)設(shè)要求時,停止通氯。保溫0.5 h,導(dǎo)入氮氣,趕走反應(yīng)液中殘留的大量氯化氫氣體,得543 g氯化產(chǎn)物,取反應(yīng)液分析測定。正丁酸的轉(zhuǎn)換率為98%～99.6%,α-氯正丁酸的含量(GC)達(dá)92.7%～95.5%,收率達(dá)90%～93%。

1.2 實驗Ⅱ：α-羥基正丁酸鈉合成

在2000 mL三口燒瓶中投入上一步反應(yīng)的產(chǎn)物(α-氯正丁酸),計量的液堿(30%),加熱升溫至回流,溫度在100 ℃～110 ℃,保持回流4～6 h。終點控制pH值為8～10,殘留的α-氯正丁酸量小于0.5%。冷卻物料至室溫以備下一步反應(yīng),收率達(dá)89%～93%。

1.3 實驗Ⅲ：α-羥基正丁酸合成

在3000 mL三口燒瓶中投入上一步反應(yīng)的產(chǎn)物(α-羥基正丁酸鈉),緩慢加入硫酸,保持反應(yīng)溫度在20 ℃～40 ℃。終點控制pH值約為1.0。過濾反應(yīng)液,濾去無機(jī)鹽硫酸鈉和氯化鈉,鹽用少量水洗滌,濾液合并后用計量的THF萃取兩次。萃取后油相在真空下回收THF,終點控制水分小于3%,得α-羥基正丁酸粗品,收率達(dá)77%～79%。

1.4 實驗Ⅳ：α-羥基丁酸甲酯合成

在2000 mL三口燒瓶中投入上一步反應(yīng)的產(chǎn)物(α-羥基正丁酸),加入計量的甲醇,用少量硫酸催化進(jìn)行酯化反應(yīng),回流9 h,α-羥基正丁酸轉(zhuǎn)換率為92%～93%。冷卻物料至室溫,用Na2CO3調(diào)節(jié)料液pH值,在真空下回收過量的甲醇,回收的甲醇經(jīng)精制后可回用?；厥占状己蟮摩?羥基丁酸甲酯粗品進(jìn)行精餾,收集80 ℃/15 mmHg餾分為成品264.5 g,中間過渡餾分可重新精餾回收產(chǎn)物。成品含量(GC)為98%～99.3%,水分(KF)0.05%～0.2%。單程總收率(以正丁酸計)55．8%,加上中間過渡餾分的回收產(chǎn)物總收率為60%～63%。

2 結(jié)果與討論

2.1 氯化時間對轉(zhuǎn)換率的影響

正丁酸氯化屬于經(jīng)典的赫爾-烏爾哈-澤林斯基反應(yīng)。與一般的羧酸一樣,正丁酸受羧基位電子的影響使α位C-H變得相對較弱,在這種情況下α位上的氫原子很容易被鹵素原子進(jìn)行親電取代。但單純的羧酸不夠活潑,必須使用催化劑才可使反應(yīng)順利進(jìn)行。反應(yīng)開始階段是使正丁酸生成酰氯,當(dāng)正丁酸處于酰氯階段,α位C-H更容易以質(zhì)子離去而發(fā)生親電取代。鹵代后的酰氯是更強(qiáng)的?；瘎?與正丁酸發(fā)生交換反應(yīng)得到α-氯正丁酸,而鹵代后的酰氯則重新轉(zhuǎn)變?yōu)轷Ｂ?使反應(yīng)能繼續(xù)進(jìn)行。反應(yīng)過程中不可避免地產(chǎn)生多元氯代酸。

在反應(yīng)過程中每隔1 h取樣,用氣相色譜分析反應(yīng)液組成,結(jié)果如表1所示。

由表1可知,隨著反應(yīng)時間的增加,正丁酸的轉(zhuǎn)化率逐漸增加,8 h后正丁酸基本反應(yīng)完畢。而當(dāng)正丁酸氯化反應(yīng)到一定轉(zhuǎn)化率后,進(jìn)一步氯化會產(chǎn)生副產(chǎn)物2,2-二氯丁酸和2,4-二氯丁酸等,特別是反應(yīng)至正丁酸殘存量為0.5%時,副產(chǎn)明顯增加。

2.2 液堿濃度對反應(yīng)的影響

堿解用30%NaOH和48%NaOH兩種規(guī)格的液堿對比,結(jié)果如表2所示。

表2 液堿濃度對反應(yīng)的影響

由表2所示,不同濃度的液堿對α-氯正丁酸的轉(zhuǎn)換率沒有影響,但使用48%濃度的NaOH會導(dǎo)致最后產(chǎn)物收率大為下降。經(jīng)檢測分析發(fā)現(xiàn),物料中產(chǎn)生新的高沸物,推測是由于堿解過程中體系內(nèi)物料濃度過大、局部溫度較高而發(fā)生下面反應(yīng)引起的。

圖1 堿解過程副反應(yīng)方程式

實驗證明,用30%濃度NaOH堿解收率很穩(wěn)定,適于生產(chǎn)控制。

2.3 酯化反應(yīng)的影響因素

α-羥基正丁酸的甲酯化與其他烷鏈烴酸酯化相似,只是由于α-羥基正丁酸及其產(chǎn)物α-羥基丁酸甲酯都易溶于水,故α-羥基正丁酸在酯化前的水分控制顯得非常重要,理論上越低越好。實驗數(shù)據(jù)表明,當(dāng)α-羥基正丁酸濃縮后其殘留水分超過5%時,酯的收率下降20%～30%。原因是α-羥基正丁酸粗品中水的存在會降低酸的酯化轉(zhuǎn)換率,α-羥基正丁酸酯化得到的產(chǎn)物α-羥基丁酸甲酯粗品中含水過大,也會影響酯的分離提純效率,進(jìn)而降低最終成品收率。

本酯化反應(yīng)中投入的甲醇量遠(yuǎn)比理論及其他常規(guī)的酯化反應(yīng)投入量多,原因是得到的α-羥基正丁酸濃縮液中含有較多的無機(jī)鹽—硫酸鈉和氯化鈉,使其母液很黏稠,加入的甲醇量少,反應(yīng)傳質(zhì)效果不好,進(jìn)而影響酯化反應(yīng)的轉(zhuǎn)換率和收率,加大甲醇的投入量可解決上述難題。酯化后所得的α-羥基丁酸甲酯粗品中含水量可用過量的甲醇通過蒸餾夾帶出去。實驗數(shù)據(jù)表明,投入10倍摩爾量以上的甲醇效果最好,不能少于7倍摩爾量,否則最終產(chǎn)物收率會大幅度下降(約30%左右)。

酯化反應(yīng)都是在催化劑作用下進(jìn)行的,選擇適宜的催化劑取決于多種因素。一般使用普通的強(qiáng)無機(jī)酸,如硫酸、無水氯化氫,也可使用無機(jī)氧化物、有機(jī)鈦化合物等。目前有大量報道使用陽離子交換樹脂、非酸性催化劑、雜多酸、超強(qiáng)酸催化劑。考慮到產(chǎn)物分離需要和實際生產(chǎn)操作成本等因素,選用硫酸作催化劑可較好地滿足要求。實驗數(shù)據(jù)表明,酯化反應(yīng)后的殘留硫酸使物料呈強(qiáng)酸性(pH=1),如不用Na2CO3進(jìn)行中和處理,直接進(jìn)行蒸餾濃縮和精餾時會產(chǎn)生大量的低沸物和高黏稠的高沸物,將極大影響產(chǎn)物的穩(wěn)定性和收率,情況嚴(yán)重時收率為零。這是因為在硫酸的影響下發(fā)生了α-羥基丁酸甲酯的水分解反應(yīng)和α-羥基丁酸甲酯縮聚反應(yīng)。

在α-羥基丁酸甲酯的粗品中含有如下雜質(zhì)：α-氯正丁酸甲酯、2-丁烯酸甲酯和2-氧代丁酸甲酯,認(rèn)為后兩種雜質(zhì)是前述操作中的雜質(zhì)衍生而來。

圖2 酯化過程副反應(yīng)方程式

上述兩雜質(zhì)混在產(chǎn)物中不易分離,故在前步的操作要嚴(yán)格控制工藝條件,盡可能避免生成雜質(zhì)2-丁烯酸和2-氧代丁酸,從而帶到下一步合成中來。

雜質(zhì)α-氯正丁酸甲酯是第二步α-氯正丁酸堿解反應(yīng)不完全所致,殘余的α-氯正丁酸隨后發(fā)生酯化反應(yīng)而生成α-氯正丁酸甲酯。

催化劑用量對轉(zhuǎn)換率的影響。結(jié)果表明,當(dāng)反應(yīng)時間一定時,隨著催化劑用量的增加,α-羥基正丁酸的酯化轉(zhuǎn)化率也增加。但當(dāng)催化劑用量達(dá)到α-羥基正丁酸總量的1% (mol)時,進(jìn)一步增加催化劑用量并不再顯著提高轉(zhuǎn)化率,相反,實驗中產(chǎn)物的收率下降,這可能是因為過量催化劑導(dǎo)致副反應(yīng)增加。

酯化反應(yīng)時間對轉(zhuǎn)換率的影響。數(shù)據(jù)表明,隨著反應(yīng)時間的增加,α-羥基正丁酸酯化的轉(zhuǎn)換率不斷提高,當(dāng)達(dá)到9 h時,再增加反應(yīng)時間轉(zhuǎn)換率變化不大,故反應(yīng)時間以9 h為宜。

2.4 中間產(chǎn)物和成品的穩(wěn)定性

α-羥基正丁酸鈉。取堿解后的澄清液100 g放入250 mL三口燒瓶中,在100 ℃下回流,分別在不同時間取樣分析,結(jié)果如表3。

表3 α-羥基正丁酸鈉穩(wěn)定性實驗結(jié)果

從表3得出,水溶液中的α-羥基正丁酸鈉鹽具有較好的熱穩(wěn)定性。

α-羥基正丁酸粗品。取回收THF后的α-羥基正丁酸粗品(組成：α-羥基正丁酸 78．6%、水2%)100 g,放入250 mL三口燒瓶中,在60 ℃下保溫,分別在不同時間取樣分析,結(jié)果如表4。

表4 α-羥基正丁酸粗品穩(wěn)定性實驗結(jié)果

從表4可知,α-羥基正丁酸粗品不具有較好的熱穩(wěn)定性,故在回收THF操作中應(yīng)盡可能在低溫、短時間內(nèi)完成。

α-羥基丁酸甲酯粗品。分別取酯化濃縮蒸甲醇后的α-羥基丁酸甲酯粗品(α-羥基丁酸甲酯64.98%、α-羥基正丁酸3.94%、水 7.6%)100 g放入250 mL三口燒瓶中,在60 ℃、80 ℃和100 ℃下保溫,分別在不同時間取樣分析。結(jié)果顯示,酯化后濃縮液中的α-羥基丁酸甲酯粗品的熱穩(wěn)定性不好,溫度越高越容易分解。故酯化后反應(yīng)液的濃縮及α-羥基丁酸甲酯精餾操作應(yīng)盡可能在低溫、短時間內(nèi)完成。

α-羥基丁酸甲酯成品。分別取不同含水量的α-羥基丁酸甲酯成品100 g放入250 mL三口燒瓶中,在50 ℃下保溫,分別在不同時間取樣分析,結(jié)果如表5。

表5 α-羥基丁酸甲酯成品穩(wěn)定性實驗結(jié)果

從表5可知,產(chǎn)品中的水分對其穩(wěn)定性有較大影響。在成品保存期間,水分會引起產(chǎn)物的分解,相應(yīng)的甲醇和α-羥基正丁酸的量增加。研究表明,產(chǎn)物中的水分最好控制在0.2%以下。

3 結(jié)論

通過一系列試驗總結(jié)出α-羥基丁酸甲酯適宜工業(yè)化的合成工藝：以正丁酸為原料,經(jīng)氯化得α-氯正丁酸,堿解酸化制得α-羥基正丁酸,再酯化而得到產(chǎn)物α-羥基丁酸甲酯。其合成工藝原材料易得,單元操作條件溫和。實驗最佳條件為：正丁酸在110 ℃～140 ℃避光下進(jìn)行氯化,控制轉(zhuǎn)換率在98%～99.6%;α-氯正丁酸堿解用30%的NaOH,反應(yīng)終點pH控制為8～10,硫酸酸化反應(yīng)溫度20 ℃～40 ℃;α-羥基正丁酸與甲醇摩爾比=1∶ 7～10,回流時間9 h,反應(yīng)完后蒸餾去掉過量的甲醇,再精餾收集80 ℃/15 mmHg餾分即可得到成品α-羥基丁酸甲酯,總收率可達(dá)60%以上。