硫普羅寧聯(lián)合恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者血清病毒學(xué)指標(biāo)及肝纖維化的影響

黃斐（江西省石城縣人民醫(yī)院,江西 贛州 342700）

慢性乙型肝炎（CHB）作為一種常見的傳染病，是由乙型肝炎病毒（HBV）感染所致。CHB的傳播途徑主要為母嬰傳播及血液傳播，若未能及時有效治療CHB，會使肝炎向肝纖維化、肝硬化甚至肝癌方向發(fā)展，威脅患者生命安全[1]。近年來，隨著抗病毒藥物（干擾素、核苷酸類似物等）的使用，臨床在治療CHB方面取得了重大進展。恩替卡韋屬于鳥嘌呤核苷類似物，可對HBV的復(fù)制進行抑制，能夠促使血清病毒學(xué)轉(zhuǎn)換，降低CHB患者的肝纖維化、肝硬化及肝癌等發(fā)生風(fēng)險[2]。但CHB患者長期使用恩替卡韋會產(chǎn)生耐藥性，且單純采用恩替卡韋治療對改善肝功能指標(biāo)效果并不理想。硫普羅寧屬于臨床上常用的保肝藥，能夠改善肝功能，促進肝細(xì)胞再生，促使肝臟解毒功能增強，但目前關(guān)于硫普羅寧聯(lián)合恩替卡韋治療CHB的安全性及有效性的相關(guān)研究較少[3]。鑒于此，本研究將探討CHB患者采用硫普羅寧與恩替卡韋聯(lián)合治療的臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機數(shù)字表法將2020年1月-2023年1月于我院治療的86例CHB患者分為兩組。觀察組43例：男25例，女18例；疾病程度：輕度10例，中度19例，重度14例；年齡18-57歲，平均年齡（41.05±5.31）歲。對照組43例：男23例，女20例；疾病程度：輕度10例，中度21例，重度12例；年齡20-59歲，平均年齡（41.63±5.19）歲。兩組一般資料相比，差異不顯著（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者簽署知情同意書；②CHB診斷依據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[4]；③既往有CHB病史，HBsAg陽性＞6個月，HBeAg、HBV-DNA陽性；④年齡18-59歲；⑤符合恩替卡韋治療適應(yīng)證。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①近6個月內(nèi)接受過抗病毒藥物治療；②無法耐受硫普羅寧、恩替卡韋治療；③合并其他病毒性肝炎；④妊娠期、哺乳期女性；⑤合并嚴(yán)重的心、肺、腎等系統(tǒng)疾病；⑥合并惡性腫瘤。

1.3 方法 對照組采用恩替卡韋治療，0.5mg/次，1次/d。觀察組采用恩替卡韋與硫普羅寧聯(lián)合治療，恩替卡韋治療方法同對照組；將0.2g硫普羅寧加入250ml、5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1次/d。兩組連續(xù)治療3周。

1.4 評價指標(biāo) ①臨床療效：患者臨床癥狀消失，血清HBsAg、HBV-DNA呈陰性為顯效；患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)，HBsAg、HBVDNA中有一項轉(zhuǎn)陰為有效；臨床癥狀未改善，HBsAg、HBVDNA均未轉(zhuǎn)陰為無效，總有效率=有效率+顯效率，于治療3周后評估。②血清病毒學(xué)指標(biāo)：包括HBsAg、HBV-DNA，采集兩組空腹靜脈血取血清，采用全自動生化分析儀測定HBsAg、HBV-DNA，檢測時間為治療前、治療3周后。③肝纖維化指標(biāo)：包括HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C，采集兩組空腹靜脈血取血清，采用γ放射免疫計數(shù)儀測定，檢測時間為治療前、治療3周后。④不良反應(yīng)：統(tǒng)計兩組腹瀉、消化不良、味覺減退發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)和例數(shù)表示，用χ2檢驗；計量資料用表示，用t檢驗；P＜0.05表示有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組治療總有效率比較，差異不顯著（P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 HBsAg及HBV-DNA水平 治療后兩組HBsAg及HBV-DNA水平均低于治療前（P＜0.05）；治療后兩組HBsAg及HBV-DNA水平比較，差異不顯著（P＞0.05），見表2。

表2 兩組HBsAg及HBV-DNA水平比較()

表2 兩組HBsAg及HBV-DNA水平比較()

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

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2.3 HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平 治療后兩組HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平比較()

表3 兩組HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平比較()

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

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2.4 不良反應(yīng) 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.63%（5/43，腹瀉、消化不良各2例，味覺減退1例），對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.98%（3/43，腹瀉2例，消化不良1例），兩組比較，差異不顯著（χ2=0.138，P=0.711）。

3 討論

CHB屬于臨床上較為常見且難治愈的傳染性疾病，CHB不但會對患者的身心健康造成影響，還會增加患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[5]。目前CHB仍以抗病毒治療為主，恩替卡韋作為HBV一線抗病毒藥物，可對機體內(nèi)HBV產(chǎn)生及逆轉(zhuǎn)錄酶活性進行抑制，降低HBV-DNA聚合酶活性，終止DNA鏈延長，抑制病毒復(fù)制，改善肝臟炎癥反應(yīng)，使肝組織炎癥壞死程度減輕[6]。但隨著人體的耐藥性及病毒的變異性不斷發(fā)展，單獨采用恩替卡韋治療CHB效果并不理想。

硫普羅寧屬于臨床上常用的抗氧化劑，其屬于甘氨酸的衍生物，是人體肝臟新陳代謝的保護劑，其可抑制過氧化物酶體在肝臟細(xì)胞線粒體中的形成，并可增加肝細(xì)胞線粒體膜上小分子多肽數(shù)量，保護肝細(xì)胞膜，促進肝臟的修復(fù)與再生[7]。同時硫普羅寧作為一種保肝藥，對各種肝損害均有修復(fù)作用，可通過清除自由基、激活人體超氧化物歧化酶，保護肝臟內(nèi)線粒體穩(wěn)定性，保護肝細(xì)胞，并可通過促進金屬Pb、Hg等從糞便、膽汁中排出，調(diào)節(jié)肝功能[8]。目前血清病毒學(xué)指標(biāo)是作為觀測CHB病情進展及評估治療效果的重要指標(biāo)，臨床上常檢測的指標(biāo)包括HBsAg及HBV-DNA[9]。本次研究結(jié)果顯示，兩組治療總有效率及治療后的HBsAg及HBV-DNA水平比較相近。提示與單獨恩替卡韋治療相比，硫普羅寧聯(lián)合恩替卡韋治療CHB在抑制HBV復(fù)制方面無優(yōu)勢，這也可體現(xiàn)出采用恩替卡韋抗病毒治療的必要性。HBV持續(xù)復(fù)制會造成機體免疫應(yīng)答損傷，對肝實質(zhì)細(xì)胞基本代謝功能造成破壞，誘發(fā)肝纖維化、肝硬化。HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C作為評估肝纖維化的常用指標(biāo)，其中HA能夠反映肝細(xì)胞受損及肝內(nèi)纖維化程度，是評估肝纖維化常用指標(biāo)；LN由肌成纖維細(xì)胞分泌，與肝纖維程度密切相關(guān)；PC-Ⅲ水平與肝纖維程度呈正相關(guān)，能夠?qū)Ω闻K炎癥反應(yīng)及肝纖維化合成進行評估；Ⅳ-C可反映肝纖維化過程，其是基底膜主要成分[10]。本次研究結(jié)果顯示，治療后觀察組HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平低于對照組。提示針對CHB患者，于恩替卡韋治療基礎(chǔ)上輔以硫普羅寧治療，可降低HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平，對CHB患者發(fā)生肝纖維進行抑制，從而抑制病情進展。硫普羅寧含有活性巰基，能夠?qū)⒏谓M織中的氧自由基清除，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜及線粒體，使肝臟炎癥反應(yīng)減輕，進而延緩肝臟纖維化進程[11]。同時本次研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較相近。提示兩藥聯(lián)合治療后不良反應(yīng)并未增加。本次研究中得出CHB患者采用硫普羅寧聯(lián)合恩替卡韋治療在降低HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平方面更具優(yōu)勢，且并未增加明顯不良反應(yīng)，可為臨床治療CHB提供參考。但本次研究也存在不足，包括治療周期短且僅納入86例CHB患者，故為彌補上述不足，在今后的研究中會延長治療周期，開展大規(guī)模的隨機對照研究，以為硫普羅寧治療CHB提供更為有力的臨床依據(jù)。

綜上所述，硫普羅寧聯(lián)合恩替卡韋治療CHB在降低HBsAg及HBV-DNA水平方面與單獨服用恩替卡韋治療無差異，但兩藥聯(lián)合治療可降低HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平，防止肝纖維化，且不良反應(yīng)并未增加。