胡 洋 綜述,張 敏,丁 柔,黃志文 審校

(三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,湖北 宜昌 443001)

目前,慢性阻塞性肺疾病(COPD)已成為全球重要的公共衛(wèi)生問題之一[1]。在全球大于或等于40歲人群中,COPD發(fā)生率達(dá)9%～10%[2],死因順位處于第3位[3]。作為一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病和多發(fā)病,對COPD的防治已然刻不容緩。COPD是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病,具有多種臨床表型,尋找合適的生物標(biāo)志物可以預(yù)測疾病進(jìn)程、判斷預(yù)后和評估治療反應(yīng),有利于對患者進(jìn)行個(gè)體化治療和管理,提高患者生活質(zhì)量。

根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和美國國立衛(wèi)生院使用的BEST標(biāo)準(zhǔn),生物標(biāo)志物是指可對正常生理過程、疾病病理過程或危險(xiǎn)因素暴露、治療和干預(yù)有一定反應(yīng)的,可測量得到的物質(zhì),類別包括任何分子學(xué)、組織學(xué)、影像學(xué)或生理學(xué)特征,外周血細(xì)胞如嗜酸粒細(xì)胞(EOS)等均可以作為生物標(biāo)志物[4]。近年來,隨著COPD多種表型的發(fā)現(xiàn),對COPD生物標(biāo)志物的研究也越來越多。本文查閱相關(guān)文獻(xiàn),就目前COPD生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 痰液/肺泡灌洗液/唾液生物標(biāo)志物

痰液是一種反映氣道細(xì)胞和生化物質(zhì)成分水平的生物樣本,其細(xì)胞學(xué)分類是目前確定氣道炎癥表型的最佳方法,而炎癥在COPD發(fā)病機(jī)制中占重要作用。COPD痰液相關(guān)生物標(biāo)志物主要分為炎性細(xì)胞、炎性因子和其他炎癥指標(biāo)。

根據(jù)痰液炎癥細(xì)胞比例的差異將COPD分為中性粒細(xì)胞型、EOS炎癥型、混合粒細(xì)胞型及粒細(xì)胞缺乏型[5],其中以中性粒細(xì)胞為主,20%～40%患者EOS水平會升高[6]。EOS型炎癥常見于COPD患者(高達(dá)40%),痰液EOS水平增高與急性加重期COPD(AECOPD)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[7]。除氣道炎癥細(xì)胞外,VITENBERGA等[8]在誘導(dǎo)痰液上清液中發(fā)現(xiàn)了許多炎癥介質(zhì),如白細(xì)胞介素(IL)系列、干擾素-γ、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等。HOULT等[9]對細(xì)菌性與非細(xì)菌性AECOPD的診斷準(zhǔn)確性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)與薈萃分析時(shí)發(fā)現(xiàn),痰液IL-8、TNF-α與細(xì)菌性AECOPD存在關(guān)聯(lián),而細(xì)菌性AECOPD與高水平痰液IL-1β、IL-6、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和髓過氧化物酶存在關(guān)聯(lián)的證據(jù)較弱。近年來,硫化物的研究取得了重大進(jìn)展。SAITO等[10]研究發(fā)現(xiàn),在穩(wěn)定期和加重狀態(tài)下,COPD患者痰液硫化氫(H2S)水平均高于健康受試者。此外,痰液硫化氫(H2S)可能與中性粒細(xì)胞和氣流阻塞程度有關(guān)[11]。因此,H2S可能將成為一種新的有前景的生物標(biāo)志物,其不僅可以預(yù)測中性粒細(xì)胞氣道炎癥,還可以監(jiān)測疾病的動(dòng)態(tài)變化及預(yù)測COPD未來惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

誘導(dǎo)痰細(xì)胞計(jì)數(shù)法是評估氣道炎癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”[12],但誘導(dǎo)痰液的獲取仍然是一種半侵入性操作,其耗時(shí)并需要專業(yè)的工作人員來進(jìn)行操作,可能會引起COPD患者不適。RICCI等[13]研究顯示,自然痰液標(biāo)本可能是誘導(dǎo)痰液標(biāo)本的完全無創(chuàng)的合適替代法,可用于評估COPD患者氣道中炎癥生物標(biāo)志物,但部分干咳無痰患者不適合。有學(xué)者認(rèn)為,痰液樣本不能代表肺遠(yuǎn)端微環(huán)境,而肺遠(yuǎn)端微環(huán)境是COPD的主要致病部位,支氣管肺泡灌洗液(BALF)則可以更好地反映肺部的實(shí)際狀態(tài)。HO等[14]使用負(fù)二項(xiàng)回歸和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)檢驗(yàn)確定了1年隨訪期間BALF中EOS水平升高與AECOPD之間的關(guān)系。該研究共納入63例COPD患者,其中57例有可用的BALF分類細(xì)胞計(jì)數(shù),與無EOS水平增高患者相比,BALF中EOS水平增高患者急性加重率顯著增加。BALF中EOS水平增高或?qū)⑹茿ECOPD風(fēng)險(xiǎn)的敏感標(biāo)志物。然而,現(xiàn)較少有研究使用BALF中EOS計(jì)數(shù)來指導(dǎo)COPD治療。相比誘導(dǎo)痰液或自然痰液標(biāo)本,BALF采集是侵入性的操作,需要專業(yè)的人員和設(shè)備。盡管獲取BALF的支氣管鏡檢查是一種侵入性的取樣方法,但根據(jù)BALF中生物標(biāo)志物特點(diǎn)來指導(dǎo)COPD治療的潛力值得重視。

唾液作為呼吸道的非侵入性樣本更為簡便易得且適用于體力虛弱的老年患者。上氣道和下氣道的微生物群高度相關(guān),并顯示出拓?fù)溥B續(xù)性,這意味著口腔細(xì)菌通過微抽吸成為下氣道的主要定植者[15]。MELO-DIAS等[16]創(chuàng)新性地研究了唾液細(xì)菌群落與COPD的關(guān)聯(lián),結(jié)果顯示,患者口腔細(xì)菌中存在豐富的擬桿菌群落(以共生普雷沃氏菌屬為主)可能對COPD嚴(yán)重惡化具有保護(hù)作用。盡管唾液細(xì)菌群落具有創(chuàng)新性,并且作為COPD的預(yù)后生物標(biāo)志物具有巨大潛力,但其容易受到口腔健康如牙周炎和吸煙習(xí)慣的影響,還需要進(jìn)一步研究。

2 呼出氣生物標(biāo)志物

2.1一氧化氮 呼出氣一氧化氮(FeNO)檢測在呼吸功能檢查中具有重要意義,其水平與炎癥細(xì)胞數(shù)目高度關(guān)聯(lián),是國際公認(rèn)反映氣道炎癥的主要生物標(biāo)志物之一,具有無創(chuàng)安全、快速簡便、可重復(fù)性等特點(diǎn)。FeNO在支氣管哮喘診斷、管理等諸多方面均獲得顯著應(yīng)用進(jìn)展。近年來,隨著FeNO檢測技術(shù)的提升及對COPD中氣道2型炎癥的不斷深入認(rèn)識,FeNO檢測在COPD中的臨床應(yīng)用也日益得到關(guān)注。

多數(shù)研究表明,FeNO檢測可用來輔助診斷COPD。一項(xiàng)國外的meta分析表明,與健康對照組相比,穩(wěn)定期COPD患者FeNO水平更高[17]。非吸煙COPD患者FeNO、平均肺泡氣一氧化氮(CaNO)水平顯著高于健康人,提示FeNO檢測有助于COPD患者氣道炎癥的判斷[18]。對于EOS炎癥型COPD,研究發(fā)現(xiàn)痰液或血液EOS水平較低患者FeNO水平顯著低于EOS水平較高患者,且二者之間顯著相關(guān)[19]。CaNO不受吸煙影響,在COPD與支氣管哮喘的鑒別診斷中較FeNO具有更好的應(yīng)用性[20],但也有少數(shù)研究認(rèn)為其意義有限[21]。FeNO作為嗜酸性氣道炎癥標(biāo)志物,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其在COPD患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療時(shí)有一定指導(dǎo)意義。研究發(fā)現(xiàn),FeNO>25 ppb的不吸煙或已戒煙COPD患者對吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)治療有較好反應(yīng),患者基線FeNO水平與ICS治療后肺功能檢查中第1秒用力呼氣容積(FEV1)增加呈顯著正相關(guān),提示FeNO可作為非吸煙COPD患者ICS治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物及預(yù)測因子[22]。張彩云等[23]研究顯示,穩(wěn)定期COPD患者FeNO水平與血液EOS水平無相關(guān)性,這與哮喘患者FeNO水平與血液EOS水平具有相關(guān)性不同,但FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)≤50%的患者FeNO水平與血液EOS呈一定正相關(guān)。該研究還指出,FeNO不能代替血液EOS,用于穩(wěn)定期COPD患者ICS治療評估,但FEV1pred%<50%組FeNO水平在一定程度上可代替血液EOS,用于評估是否使用ICS治療。但FeNO可代替血液EOS,用于評估哮喘患者氣道嗜酸性炎癥。因?yàn)镃OPD的炎癥效應(yīng)細(xì)胞以中性粒細(xì)胞為主,而哮喘則主要以EOS為主。關(guān)于FeNO水平與肺功能的相關(guān)性,目前國內(nèi)外研究不一致。近年來,關(guān)于FeNO水平與COPD患者小氣道改變的關(guān)系研究較多。吳敏等[24]研究指出,FeNO水平可反映COPD患者小氣道炎癥程度,對監(jiān)測急性加重期炎癥活動(dòng)有利。最近,有學(xué)者對FeNO與肺功能中一些提示小氣道功能的指標(biāo)進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn),穩(wěn)定期COPD患者FeNO與FEV1%pred、FEV1/用力肺活量(FVC)、75%肺活量時(shí)的最大呼氣流速占預(yù)計(jì)值百分比、50%肺活量時(shí)的最大呼氣流速占預(yù)計(jì)值百分比、25%肺活量時(shí)的最大呼氣流速占預(yù)計(jì)值百分比呈負(fù)相關(guān)(P<0.001),且隨訪12個(gè)月發(fā)現(xiàn),高FeNO組急性加重次數(shù)明顯高于低FeNO組(P<0.001),其未急性加重生存時(shí)間明顯低于低FeNO組(P<0.001)[25]。提示FeNO水平與穩(wěn)定期COPD小氣道改變密切相關(guān),其或能輔助判斷患者疾病活動(dòng)狀態(tài)。

目前研究顯示,單一FeNO檢測在COPD中的應(yīng)用價(jià)值仍存在爭議。一些學(xué)者開始關(guān)注FeNO聯(lián)合其他指標(biāo)應(yīng)用于COPD的研究。朱能洋等[26]研究發(fā)現(xiàn),最大中期呼氣流量與FVC比值、FeNO和血清標(biāo)志物[IL-6、C反應(yīng)蛋白(CRP)、肺泡表面蛋白D]之間存在一定的相關(guān)性,且在評估COPD患者病情嚴(yán)重程度方面具有重要意義,提示進(jìn)行聯(lián)合篩查的方式可提高識別COPD高風(fēng)險(xiǎn)人群的能力?？傊?無創(chuàng)、重復(fù)性好的FeNO檢測技術(shù)在COPD的氣道炎癥判斷、指導(dǎo)激素治療等方面均有重要意義,部分研究結(jié)果不一致可能與研究樣本量較少、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性等有關(guān)。另外,FeNO檢測結(jié)果也可能受到如吸煙、飲食、ICS使用、檢測方法的規(guī)范性和準(zhǔn)確性等因素影響。若將FeNO檢測技術(shù)與臨床評估、肺功能、生化指標(biāo)等結(jié)合起來采取大規(guī)模、多中心、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床綜合研究,將進(jìn)一步提升臨床醫(yī)生對COPD的認(rèn)識和診治水平。

2.2H2S H2S既往被人們認(rèn)為是一種毒性氣體,作為第3個(gè)被發(fā)現(xiàn)的可以從機(jī)體內(nèi)源性產(chǎn)生的氣體信號分子,早年對H2S的研究多集中在心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域,近年來的研究發(fā)現(xiàn)其在呼吸系統(tǒng)中也發(fā)揮著多種生理作用。諸多研究提示內(nèi)源性H2S可能參與COPD的發(fā)病過程。DRAGONIERI等[12]研究顯示,吸煙會抑制H2S合成,H2S水平與肺功能、中性粒細(xì)胞炎癥水平、缺氧水平、治療療效和疾病轉(zhuǎn)歸等密切相關(guān)。研究表明,H2S可作為COPD良好的生物標(biāo)志物。呼出氣中H2S作為一種簡單、無創(chuàng)、可重復(fù)性的檢測方法,其在COPD中的應(yīng)用價(jià)值值得關(guān)注。ZHANG等[27]研究發(fā)現(xiàn),EOS水平增高的COPD患者呼出氣中H2S水平較低,且呼出的H2S與誘導(dǎo)痰液中EOS計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān),與COPD患者肺功能呈正相關(guān),提示呼出氣中H2S水平可用于預(yù)測COPD患者氣道炎癥,也可作為COPD患者病情評估的有效指標(biāo)。此外,孫云等[28]通過測定AECOPD患者、COPD穩(wěn)定期患者、健康吸煙者呼出氣中H2S、一氧化氮水平時(shí)發(fā)現(xiàn),二者呈正相關(guān)(r=0.467,、P<0.01)。一氧化氮是EOS炎癥標(biāo)志物,而H2S有可能與嗜中性粒細(xì)胞炎癥有關(guān),二者聯(lián)檢或許能有助于COPD的炎癥分型與精準(zhǔn)治療[12]。這提示對呼出氣中NO與H2S進(jìn)行聯(lián)檢,或再聯(lián)合血液和痰液EOS,能給臨床診療提供更多的信息,這需要未來的研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 血清生物標(biāo)志物

血液中生物學(xué)標(biāo)志物在操作難度、經(jīng)濟(jì)、便捷等方面更有優(yōu)勢。目前研究較多、常規(guī)易得且可能較理想的COPD血清生物標(biāo)志物主要有EOS、降鈣素原(PCT)、CRP、IL-6、纖維蛋白原(Fbg)等。

3.1EOS 血液EOS來源于骨髓中的祖細(xì)胞,成熟后釋放入血,在調(diào)節(jié)機(jī)體穩(wěn)態(tài)和參與多種疾病中發(fā)揮著重要作用,是關(guān)鍵的免疫效應(yīng)細(xì)胞和炎癥細(xì)胞。近年來,血液EOS逐漸成為COPD患者治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)和爭議焦點(diǎn)。慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)于2017首次推薦將血液EOS作為COPD生物學(xué)標(biāo)志物,用于指導(dǎo)穩(wěn)定期COPD患者的ICS個(gè)體化治療。其后,GOLD進(jìn)一步更新了相關(guān)指導(dǎo)意見并提出,血液EOS可幫助臨床醫(yī)生評估在基礎(chǔ)治療上是否增加使用ICS,這可能有利于預(yù)防急性加重。血液EOS計(jì)數(shù)與ICS效應(yīng)之間呈正相關(guān),EOS計(jì)數(shù)越高,ICS效應(yīng)越強(qiáng),但關(guān)于EOS>300/μL或<100/μL的界值更應(yīng)看作是一個(gè)“估計(jì)值”,而不是精確的“臨界值”。使用ICS治療EOS炎癥型COPD的價(jià)值更大,但采用血液EOS指導(dǎo)COPD患者使用激素類藥物的安全性和有效性仍存在爭議。爭議來源主要如下：(1)血液EOS能否真實(shí)反映COPD患者氣道EOS炎癥程度,誘導(dǎo)痰液細(xì)胞計(jì)數(shù)法是評估氣道EOS炎癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”,血液EOS計(jì)數(shù)與誘導(dǎo)痰液細(xì)胞計(jì)數(shù)在哮喘患者中具有顯著相關(guān)性,但在COPD患者中相關(guān)性仍存在爭議。部分研究表明,血液和痰液EOS之間有很強(qiáng)的相關(guān)性[29]。另有研究則得出相反的結(jié)論[30]。(2)血液EOS水平持續(xù)升高是評估COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)和激素治療反應(yīng)的重要指標(biāo)[31],其穩(wěn)定性決定了血液EOS能否有效應(yīng)用于臨床。OSHAGBEMI等[32]研究提示血液EOS的短期穩(wěn)定性較好,而其他研究卻發(fā)現(xiàn)了與之相反的結(jié)果[33]。

目前的研究多表明,血液EOS作為COPD的一種內(nèi)在表型標(biāo)志物在對預(yù)測AECOPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、指導(dǎo)穩(wěn)定期ICS使用及預(yù)測預(yù)后等多方面都具有重要價(jià)值,這表明血液EOS作為COPD生物標(biāo)志物在指導(dǎo)COPD患者進(jìn)行安全有效的管理和治療方面顯示出巨大潛力,但還需要進(jìn)行更多的臨床研究來證實(shí)。

3.2PCT PCT在臨床上常用來作為生物標(biāo)志物判斷是否有細(xì)菌感染。COPD患者通常在出現(xiàn)呼吸道感染時(shí)發(fā)生急性加重[34],其中細(xì)菌占40%～60%。關(guān)于PCT是否可用于區(qū)分細(xì)菌性與非細(xì)菌性AECOPD仍存在爭議。張艷平等[35]研究顯示PCT可用于細(xì)菌性與非細(xì)菌性AECOPD的鑒別,并可早期識別AECOPD患者病因。DAUBIN等[34]研究表明,盡管PCT水平在細(xì)菌感染引起的嚴(yán)重AECOPD中較高,但PCT區(qū)分細(xì)菌性和非細(xì)菌性感染的準(zhǔn)確性較差。國內(nèi)外均有研究表明,PCT水平升高程度與AECOPD患者疾病感染嚴(yán)重程度密切相關(guān)[36],這或?qū)⒂欣谠缙谧R別危重患者。此外,在PCT指導(dǎo)AECOPD患者抗生素使用方面,一些研究表明,PCT引導(dǎo)的抗生素治療減少了抗生素使用和不良反應(yīng),且臨床療效不變[37],這將有利于減少抗生素濫用情況。但另有研究指出,PCT可能不足以作為開始抗生素治療的獨(dú)立標(biāo)志物[34]。在2020版和2021版的GOLD中,關(guān)于建議使用PCT輔助制訂AECOPD初始抗生素治療方案是不一致和存在爭議的[38-39]?；谀壳耙恍┭芯拷Y(jié)果的不一致,在2022版和2023版GOLD中保持了與2021版一樣的建議,即目前不推薦使用基于PCT的方案來決定對AECOPD患者使用抗生素[1,40]。因此,PCT作為生物標(biāo)志物對COPD的價(jià)值仍需要進(jìn)一步研究。

3.3CRP CRP是一個(gè)由5個(gè)亞單位組成的環(huán)狀五聚體,可由IL-6、IL-1、TNF刺激肝臟細(xì)胞合成,極少部分由腎臟、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生,是機(jī)體在受損、感染等出現(xiàn)的一種非特異性反應(yīng)指標(biāo),在急性炎癥反應(yīng)中增高。CRP水平一般在感染后幾分鐘即可測量,36 h后達(dá)到峰值,目前廣泛用于臨床。國外一項(xiàng)系統(tǒng)薈萃研究評估了61種生物標(biāo)志物指導(dǎo)AECOPD患者使用抗生素的價(jià)值,結(jié)果顯示,血清CRP在區(qū)分細(xì)菌和非細(xì)菌性AECOPD方面最具有潛力[10]。在初級保健機(jī)構(gòu)中,大多數(shù)AECOPD患者被予以抗生素治療,但這些抗生素可能無益,并且可能引起不良反應(yīng)并增加后續(xù)耐藥性感染的風(fēng)險(xiǎn)。FRANCIS等[41]的一項(xiàng)隨機(jī)研究顯示CRP即時(shí)檢測(POCT)診斷策略在不損害COPD患者健康狀況或增加診治成本的情況下,實(shí)現(xiàn)了患者抗生素應(yīng)用的顯著減少。這表明POCT可安全地減少不適當(dāng)?shù)目股厥褂?幫助遏制抗微生物藥物耐藥性并改善患者預(yù)后。CRP可用于輔助診斷AECOPD及指導(dǎo)其抗生素使用,評估COPD患者嚴(yán)重程度及死亡風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示,無論是在穩(wěn)定期還是急性加重期,CRP水平越高,COPD評估測試(CAT)問卷評分越高,二者呈正相關(guān)[42]。此外,PCT和CRP聯(lián)合運(yùn)用對AECOPD的診斷和預(yù)后評估價(jià)值更大[43]。但在最近連續(xù)3年的GOLD指南(2021版、2022版和2023版)中,COPD的生物標(biāo)志物相關(guān)內(nèi)容均未提及在對AECOPD患者需要進(jìn)行抗生素治療時(shí),能否依據(jù)PCT與CRP方案來安全地減少抗生素的使用,因?yàn)樵缙谙嚓P(guān)研究結(jié)果不一致,這有待更多的研究證實(shí)。

3.4IL-6 IL-6主要由單核巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生,是固有免疫系統(tǒng)對損傷和感染最初反應(yīng)所表達(dá)的重要細(xì)胞因子,可介導(dǎo)肝臟產(chǎn)生急性期反應(yīng)物如CRP等[44]。在IL-6與COPD炎癥機(jī)制方面,多數(shù)研究認(rèn)為二者具有一定關(guān)聯(lián)。但也有研究認(rèn)為,IL-6與COPD間無明顯關(guān)系。有學(xué)者在臨床實(shí)踐研究中發(fā)現(xiàn),AECOPD患者血液IL-6水平明顯升高,其與COPD患者急性嚴(yán)重程度成正比,IL-6水平結(jié)合CAT評分能更準(zhǔn)確地評估COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)[45-46]。但WEI等[47]研究表明,COPD患者IL-6水平升高可能與病情嚴(yán)重程度無關(guān)。另有學(xué)者報(bào)道,COPD患者血清IL-6水平較健康受試者升高,急性發(fā)作率與血清IL-6水平呈正相關(guān)[48]。多項(xiàng)研究均顯示,IL-6與COPD患者預(yù)后有諸多聯(lián)系,如CHEN等[49]研究表明,IL-6水平升高預(yù)示COPD患者疾病惡化和死亡的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。此外,HUANG等[50]研究發(fā)現(xiàn),IL-6與COPD患者近1年的急性加重期次數(shù)、CAT評分、改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會呼吸問卷評分呈正相關(guān),與FEV1%pred、FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān),提示IL-6水平升高與COPD預(yù)后不良有關(guān)。

3.5Fbg Fbg是一種由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質(zhì),是凝血級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分,也是一種主要的急性期反應(yīng)物。在急性組織感染或損傷時(shí)及慢性全身性炎癥疾病狀態(tài)下,其水平顯著升高[51]。Fbg是首個(gè)被FDA認(rèn)證為COPD基于臨床證據(jù)的生物標(biāo)志物[52]。我國COPD領(lǐng)域的專家們在共同編寫的《AECOPD高風(fēng)險(xiǎn)患者識別與管理中國專家共識》中推薦,Fbg可作為評估COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)的2A類證據(jù)[53]。盡管血漿Fbg在作為COPD生物標(biāo)志物方面顯示出巨大的潛力,但除COPD外,心血管疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、糖尿病和患有其他炎癥的患者血漿Fbg水平同樣會升高。此外,人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征包括年齡、性別、吸煙狀況和體重指數(shù)等也會影響血漿Fbg水平。因此,該指標(biāo)在輔助臨床診斷方面仍然存在不確定性。

4 其 他

目前,有關(guān)細(xì)胞因子類的血清生物標(biāo)志物,除了上述提到的IL-6,還有IL-8、TNF-α等。研究表明,AECOPD患者IL-8和TNF-α均高于穩(wěn)定型COPD患者[54]。與血細(xì)胞相關(guān)的生物標(biāo)志物除EOS外,中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)也受到了不少關(guān)注。NLR似乎是AECOPD患者死亡率的潛力預(yù)測指標(biāo)[55]。NLR在穩(wěn)定期COPD患者病情嚴(yán)重程度評估、急性加重風(fēng)險(xiǎn)和不良結(jié)局預(yù)測、抗生素使用指導(dǎo)等方面均具有一定價(jià)值[55-57]。COPD患者在低氧狀態(tài)下會激活凝血系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn),AECOPD患者D-二聚體水平較穩(wěn)定期明顯升高[58],在中重度COPD患者中,D-二聚體水平高的患者更容易死亡[59]。這提示D-二聚體或許可用以評估住院患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。有研究提示AECOPD患者肺栓塞發(fā)生率高,D-二聚體可以為COPD合并肺栓塞患者的早期診斷提供價(jià)值,但肺栓塞與AECOPD部分臨床癥狀相似,D-二聚體無法對二者及其合并癥加以區(qū)分,提示D-二聚體對AECOPD的診斷缺乏特異性,不宜單獨(dú)作為疾病的診斷指標(biāo)。研究顯示,隨著COPD嚴(yán)重程度的升高,紅細(xì)胞分布寬度(RDW)水平也隨之升高,其是COPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且AECOPD患者RDW水平較穩(wěn)定期COPD患者更高[60]。一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)顯示,RDW單獨(dú)或與其他參數(shù)結(jié)合使用,可用于穩(wěn)定期COPD和AECOPD患者的診斷和風(fēng)險(xiǎn)分層[61]。吸煙是COPD患者發(fā)病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素,值得注意的是,非吸煙者血液H2S水平遠(yuǎn)高于吸煙者[62]。SUZUKI等[12]研究顯示,穩(wěn)定期COPD患者血液H2S水平較健康組更高,而AECOPD患者血液H2S水平較健康組更低,且穩(wěn)定期和急性加重期患者痰液和血液H2S水平差異完全相反,加重期痰液H2S水平升高,而血清H2S水平降低。此外,SAITO等[11]研究顯示,痰-血H2S比值與COPD病情持續(xù)惡化有關(guān),可反映疾病的發(fā)展及預(yù)后。提示痰-血H2S比值可能成為一個(gè)新的COPD標(biāo)志物。JOLLIFFE等[63]研究表明,在嚴(yán)重缺乏維生素D的COPD患者中,補(bǔ)充維生素D可使其急性發(fā)作次數(shù)和住院率降低50%。因此,建議所有因急性發(fā)作住院的COPD患者都應(yīng)評估和檢查是否存在維生素D嚴(yán)重缺乏癥(<10 ng/mL或<25 nmol/L),可在需要時(shí)補(bǔ)充維生素D[1,39-40]。這提示維生素D缺乏與COPD的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

綜上所述,COPD生物標(biāo)志物對COPD輔助診斷、急性加重的預(yù)測、病情嚴(yán)重程度的評估、臨床治療的指導(dǎo)及預(yù)后的預(yù)測等具有重要的應(yīng)用價(jià)值。盡管目前有關(guān)COPD生物標(biāo)志物的研究非常多,但由于大多數(shù)研究樣本量小、特異性差,部分研究結(jié)果不一致,最終能應(yīng)用于臨床的十分有限。探討多種類型生物標(biāo)志物的聯(lián)合,可能有利于提高生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用價(jià)值,為COPD診治策略的制定提供可靠依據(jù)。