況時祥 況耀鋆

（1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550003；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

重癥肌無力（MG）是較明確的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，免疫系統(tǒng)功能紊亂是疾病發(fā)生及影響預(yù)后的核心和關(guān)鍵，恢復(fù)正常免疫功能是治療的根本。實踐表明，在MG 形成、發(fā)展及轉(zhuǎn)化的不同時期，免疫功能變化各有不同，治療的重點也各不相同，據(jù)此，筆者提出發(fā)揮中西醫(yī)特長優(yōu)勢，4 個階段調(diào)節(jié)免疫治療本病的思路，以期對提高臨床治療水平有所裨益。

1 MG 分期及免疫異常特點

中醫(yī)學(xué)認為，MG 由于稟賦薄弱，正氣虛乏，感受外邪或邪從內(nèi)生，導(dǎo)致臟腑功能失職，氣血陰陽失調(diào)，水津代謝異常，進而臟器虛損，濕毒滋生導(dǎo)致肌肉筋脈受損而成?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，本病主要由乙酰膽堿受體抗體（AchRab）等自身抗體介導(dǎo)、細胞免疫輔助、補體參與所致，非特異免疫功能減弱導(dǎo)致病毒細菌等感染，或各種因素影響機體下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）免疫調(diào)節(jié)功能，為其發(fā)病的重要基礎(chǔ)或條件。MG 發(fā)生后，由于表現(xiàn)類型或致病抗體不同，是否伴隨胸腺病變和其他疾病，治療措施的差異及治療是否規(guī)范等，不同患者的病情發(fā)展變化可能不盡相同，但仍遵循一定規(guī)律。筆者在前期探討基礎(chǔ)上［1］，進一步將本病病情演變過程分為5 個階段（期），每階段免疫功能變化各有特點。

1.1 早期 即首次發(fā)病并尚未進行規(guī)范治療的1～2個月內(nèi)。此時疾病初發(fā)，表現(xiàn)為眼瞼下垂或復(fù)視、肢體無力，或吞咽、咀嚼無力，甚至呼吸費力等癥，以正虛感邪，邪毒浸漬，脾腎受損為主要病理特點。其免疫學(xué)變化表現(xiàn)為輔助性T 淋巴細胞（CD4+細胞）等增加，而抑制性T 細胞（CD8+細胞）及調(diào)節(jié)性T 細胞（Treg 細胞）、致炎性細胞因子γ 干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-17（IL-17）等表達增加而抑炎性因子轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）減少［2-3］，致炎因子/抑炎因子穩(wěn)態(tài)平衡打破，B 細胞活化，大量致病性抗體如AchRab，或肌肉特異性受體酪氨酸激酶（MUSK）抗體等產(chǎn)生［4］。另外，具有輔助B 細胞活化成熟功能的濾泡輔助性T 細胞（Tfh）及其所分泌白細胞介素-21（IL-21）亦見增高［5］，由上可見，特異性免疫系統(tǒng)功能呈現(xiàn)異?；钴S狀態(tài)為本期的顯著特點。

1.2 緩解期 發(fā)病后3～6 個月內(nèi)。多數(shù)患者經(jīng)早期治療，癥狀改善，病情緩解，進入緩解期。此時濕毒明顯減少，正氣漸安，臟腑功能開始恢復(fù)，由于大劑激素及大劑量益氣溫陽藥的應(yīng)用致陰津耗傷，故此期不少患者出現(xiàn)脾腎之氣未復(fù)，又兼陰液虛乏之象。免疫功能檢查，與早期相比，CD4 細胞減少、CD8 細胞增多，CD4/CD8 比值降低，IFN-γ、白細胞介素-4（IL-4）、TNF-α 等明顯減少，AchRab 等抗體滴度明顯降低［6］；CD4+CD25+Tr 細胞顯著增高［7］。此外，MG 患者在激素治療后，外周血中Tfh 細胞表達降低，而有抑制Tfh作用的濾泡調(diào)節(jié)性T 細胞（Tfr）較治療前增多［8］。故見，輔助性T 細胞減少、抑制性及調(diào)節(jié)性T 細胞增加，免疫炎癥減輕，致病抗體顯著減少為此期突出特點。同時，因激素及免疫抑制劑的使用，HPA 軸對免疫功能的調(diào)節(jié)作用及機體非特異免疫功能減弱，也成為此期免疫功能改變的特點之一。

1.3 穩(wěn)定期 發(fā)病半年至兩年左右。多數(shù)患者經(jīng)過緩解期治療，病邪進一步清除，脾腎之氣漸充，臟腑功能漸恢復(fù)，病情趨于穩(wěn)定，但因久用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，耗損陰津及元陽之氣，故臨床多見肺脾氣虛、肝腎陰虛或脾腎氣虛之證。免疫學(xué)變化表現(xiàn)為細胞免疫異常顯著改善，但尚未恢復(fù)穩(wěn)態(tài)平衡。研究表明，MG 患者穩(wěn)定期或經(jīng)胸腺切除治療后，Treg 細胞比例上調(diào)［9］，在病情穩(wěn)定的治療間期患者外周血中Tfr細胞百分比也明顯增加，同時輔助性T 細胞1（Th1）細胞因子（IL-2、IL-12 及IFN-γ）、Th2 細胞因子（IL-4）、Th17 細胞因子（IL-17）濃度仍較高［10］，致炎因子產(chǎn)生仍偏多，如有誘因觸動，仍可能導(dǎo)致病情加重或再次復(fù)發(fā)；此外，此期不少患者尤其老年或體弱患者易患感冒，或常有疲乏、精神倦怠等表現(xiàn)，說明由于糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑較長時間應(yīng)用，患者非特異免疫功能和HPA 軸調(diào)節(jié)功能減弱，系病情復(fù)發(fā)或加重的重要基礎(chǔ)之一。

1.4 恢復(fù)期 發(fā)病3～5 年后。一般患者經(jīng)過穩(wěn)定期的免疫功能強化治療，病情進一步改善，癥狀體征已十分輕微，甚至基本消失，病情很少出現(xiàn)波動反復(fù)，達到美國重癥肌無力基金會（MGFA）MG 干預(yù)后狀態(tài)分級的“微小狀態(tài)”（MMs）標準，提示進入恢復(fù)期，此時多數(shù)患者T、B 淋巴細胞系統(tǒng)基本恢復(fù)其正常功能，非特異免疫功能及HPA 軸調(diào)節(jié)功能通過扶正固本治療也得到顯著改善，部分患者可能白細胞總數(shù)，淋巴細胞絕對值等血液學(xué)指標稍有偏低。中醫(yī)認為，本期多邪毒已除，臟腑功能接近正常，倘予益氣養(yǎng)血和血之劑進一步調(diào)理治療，令氣血陰陽和調(diào)，免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常協(xié)調(diào)狀態(tài)，則病情可愈。

1.5 波動復(fù)發(fā)期 發(fā)病后3 個月至3 年，緩解期、穩(wěn)定期甚至恢復(fù)期患者，因中西藥減停不當，或因情緒、勞累、重感冒等影響，出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或加重，或部分患者需較大量激素甚或配合其他免疫抑制劑始能緩解癥狀，藥物減量病情即加重，歸類于波動復(fù)發(fā)期，多表現(xiàn)為與初發(fā)期基本相同的免疫學(xué)變化。病情多次復(fù)發(fā)后，肌無力癥狀持續(xù)存在、難以改善，胸腺瘤未手術(shù)或術(shù)后病情頻繁復(fù)發(fā)加重，或伴發(fā)疾病多、體質(zhì)孱弱等因素，以致采用常規(guī)方法療效不明顯者，為難治性MG。因病情反復(fù)加重，或反復(fù)使用較大劑量激素，脾腎受損，常出現(xiàn)脾腎陽虛或陽虛兼水濕內(nèi)聚之證，免疫異常表現(xiàn)為Foxp3 和CD4+CD25+降低［11］，AChRAb 等抗體滴度升高［12］，或MUSK 抗體產(chǎn)生；或外周血中CD19+BAFF-R+B 細胞增加［13］。

2 中西醫(yī)結(jié)合免疫調(diào)節(jié)的4 個階段

實踐表明，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在抑制機體異常免疫反應(yīng)，快速控制病情等方面作用顯著，而中醫(yī)在調(diào)節(jié)免疫，強化非特異免疫功能等方面優(yōu)勢明顯。因此，中西結(jié)合，優(yōu)勢互補，能夠針對MG 全病程免疫異常發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，使免疫功能恢復(fù)正常，提高臨床治愈率。結(jié)合MG 不同時期免疫功能變化的特點，筆者將免疫調(diào)節(jié)治療分為4 個階段，另外，復(fù)發(fā)期的免疫改變多與初發(fā)相似，按早期方法處理，反復(fù)復(fù)發(fā)波動、常規(guī)方法療效不佳的難治性MG，作為特殊類型進行討論。

2.1 第一階段：免疫抑制 主要針對早期及波動復(fù)發(fā)期患者。所謂免疫抑制是指采用強力的抑制免疫藥物或措施，抑制T、B 細胞異常活化，清除致炎性細胞因子，抑制免疫炎癥，清除或中和血清中致病抗體，以快速改善癥狀，緩解病情?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)常用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白沖擊、血漿置換等治療，中醫(yī)一般予扶正解毒之劑。通常以現(xiàn)代免疫抑制療法為主，兼配中醫(yī)藥療法，常用措施如下：1）中度全身型、急性暴發(fā)型、遲發(fā)重癥型及肌無力危象或危象前狀態(tài)患者，常規(guī)大劑量激素沖擊，或先予血漿置換或丙種球蛋白沖擊后，再給予較大劑量激素治療；輕度全身型及多次復(fù)發(fā)的眼肌型患者可采用中劑量甲潑尼龍（每日120 mg左右）靜點并逐步遞減。2）甲潑尼龍減至每日80 mg時，可配合硫唑嘌呤，或他克莫司等免疫抑制劑常量服用。3）辨證運用中藥復(fù)方強化免疫抑制效應(yīng)，并固護機體HPA 軸功能及非特異免疫功能，兼配雞內(nèi)金、神曲、山楂等護胃健胃之品；可配合黃芪注射液、參麥或參附注射液靜點，或針灸、穴位貼敷、推拿按摩等治療以提高療效。4）首發(fā)眼肌型尤其兒童型患者，可先用中藥健脾益氣之劑治療2 月左右，療效不佳可配合激素或免疫抑制劑治療。

2.2 第二階段：免疫調(diào)節(jié) 主要用于緩解期患者。免疫調(diào)節(jié)指針對不同類型的免疫失衡進行調(diào)節(jié)或針對機體存在的多種免疫異常進行綜合調(diào)節(jié)，使之恢復(fù)動態(tài)平衡。緩解期既存在細胞免疫仍偏亢進而B 細胞仍處于異?；罨癄顟B(tài)，又存在非特異免疫功能及HPA 軸免疫調(diào)節(jié)功能的弱化，故治療上既要繼續(xù)遏制異常的免疫反應(yīng)，又要強化非特異免疫功能及HPA調(diào)節(jié)功能。研究表明，多數(shù)補益類中藥能增強非特異免疫功能，生地黃、龜板、知母、淫羊藿及巴戟天等有類皮質(zhì)激素作用，補中益氣湯能從多個環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)MG的免疫失衡狀態(tài)［14］?？梢?，中藥有增強西藥免疫抑制和提高機體免疫防御能力的雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)?；颊哌M入緩解期以后，要注重發(fā)揮中藥優(yōu)勢，強調(diào)中西并重。具體措施包括：1）潑尼松從每日60 mg 開始，每半月減5 mg，并逐步遞減至每日5～10 mg 的最小維持劑量，配合常量服用他克莫司或硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑。2）在辨證治療原則基礎(chǔ)上選擇兼具抑制細胞免疫及增強HPA 軸免疫調(diào)節(jié)功能、非特異免疫功能方藥，如補中益氣湯及黃芪、人參、白術(shù)、生地黃、補骨脂、郁金、決明子等；可配合知母、龜板、淫羊藿、巴戟天等發(fā)揮激素替代效應(yīng)；早期可加入土茯苓、青蒿、苦參等有抑制細胞免疫作用的解毒除濕之品，或配北沙參、麥冬、天冬等兼具調(diào)節(jié)細胞及體液免疫異常之品；后期可配入制附子、桂枝、仙茅等以強化HPA 軸免疫調(diào)節(jié)功能及非特異免疫功能。3）常規(guī)配合每月靜滴黃芪、參麥或參附注射液10～15 d；亦可配合針灸、推拿按摩等非藥物療法及氣功、太極拳、八段錦等體育療法，提高免疫調(diào)節(jié)及對癥治療效應(yīng)。

2.3 第三階段：免疫增強 主要用于穩(wěn)定期。所謂免疫增強，是指針對穩(wěn)定期病邪漸清，正氣漸復(fù)，特異性免疫系統(tǒng)功能紊亂明顯改善，而非特異免疫功能及HPA 軸對免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用減弱尚突出的特點，以中醫(yī)藥扶正培本為主，增強機體免疫防御功能，減少病情復(fù)發(fā)或加重機會。同時兼配小劑量免疫抑制劑遏制殘存的免疫炎癥，促進免疫穩(wěn)態(tài)恢復(fù)。具體措施是：1）在中醫(yī)辨證治療基礎(chǔ)上，繼續(xù)配合生地、知母、龜板、淫羊藿、巴戟天、鎖陽等滋腎溫陽藥發(fā)揮激素替代及強化HPA 軸免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)、增強非特異免疫功能，并加用附子、肉桂等溫壯腎陽之品進一步強化其作用；或辨證配用補中益氣丸、六味地黃丸等中成藥提高療效。2）每月常規(guī)予黃芪、參麥或參附注射液等靜滴10～15 d；或配合針灸、推拿按摩等及氣功、太極拳、八段錦等療法。3）配用小劑量免疫抑制劑，如他克莫司1～2 mg/d，或硫唑嘌呤50 mg/d，或嗎替麥考酚酯50～75 mg/d 等；癥狀仍時有波動反復(fù)者，可短期合用潑尼松5～7.5 mg/d 治療。

2.4 第四階段：免疫重建 主要針對恢復(fù)期。免疫重建是指在MG 異常免疫反應(yīng)基本消除，免疫損傷顯著改善，臨床癥狀基本消失基礎(chǔ)上進一步治療使免疫系統(tǒng)重新恢復(fù)正常協(xié)調(diào)狀態(tài)。骨髓是血細胞和免疫細胞的來源處，是正常免疫功能形成和產(chǎn)生的基礎(chǔ)，免疫重建宜以激活增強骨髓造血功能、促進免疫細胞新陳代謝為主，兼顧強化HPA 軸調(diào)節(jié)功能及非特異免疫功能、改善免疫組織功能。中藥益氣藥如黃芪、人參、黨參，滋陰養(yǎng)血藥熟地黃、枸杞、當歸、首烏，溫腎陽藥補骨脂、淫羊藿、冬蟲夏草等都有較好的促進骨髓造血功能及改善免疫功能作用，當歸、首烏、女貞子、淫羊藿等有改善免疫器官功能作用。因此，辨證并參考中藥藥理研究優(yōu)選藥物，是實現(xiàn)MG 免疫重建的理想途徑。具體方法：1）以益氣溫陽、滋陰養(yǎng)血為基礎(chǔ)，精選如黃芪、黨參、當歸、制首烏、白芍、熟地黃、龜板、鹿角膠、淫羊藿、巴戟天等組成基本方，扶正固本，重建正常免疫功能。2）可配合補中益氣丸、歸脾丸、六味地黃丸及氣功、太極拳等療法。

3 特殊類型——難治性MG 的免疫調(diào)節(jié)

難治性MG 在MG 患者中約占10%～15%，其成因多種，免疫功能失調(diào)持續(xù)存在是產(chǎn)生之本，治療關(guān)鍵在糾正免疫異常。針對目前公認的常見成因，可嘗試從如下方面著手：一是病因干預(yù)，如胸腺增生或腫瘤復(fù)發(fā)導(dǎo)致病情頑固難治者，可再行胸腺手術(shù)，MUSK抗體陽性者，除常規(guī)血漿置換、激素治療外，可配合利妥昔單抗等治療；激素依賴型者可嘗試在辨證用藥基礎(chǔ)上配用中藥替代激素治療，用藥如生地黃、知母、僵蠶、牛膝、淫羊藿、巴戟天、肉蓯蓉等。二是采用生物靶向治療，近年來國內(nèi)外研究表明，多種生物靶向藥對MG 具有較好療效，如針對B 細胞的利妥昔單抗，針對補體C5 的依庫珠單抗，針對IL-6R 薩特麗珠單抗、托珠單抗等，都顯示出良好的應(yīng)用前景［15］，值得在難治性患者中觀察使用，同時配合中藥治療可提高療效。三是長程綜合治療。對需長期甚至較大劑量激素維持才能控制病情的患者可嘗試中藥替代治療，但中藥代激素治療一般要3～6 個月才有效，療程越長療效越明顯，故強調(diào)要長程用藥；若同時配合針灸、推拿按摩、食療等方法，綜合改善患者體質(zhì)狀況，增強對常規(guī)免疫療法敏感性，則有助于增強療效。此外，注意了解患者心理狀態(tài)，鼓勵患者保持積極樂觀心態(tài)，消除焦慮抑郁情緒，避免長期緊張忙碌，有效防治各種伴發(fā)疾病等，對于恢復(fù)免疫功能，提高難治性MG 治療水平也大有裨益。

4 免疫調(diào)節(jié)實踐中應(yīng)注意的問題

4.1 調(diào)節(jié)免疫與胸腺、腸道病變治療 胸腺為中樞免疫器官，對維持機體正常免疫功能有重要作用。MG 患者80%左右伴有胸腺異常，包括胸腺增生及胸腺瘤［16］，胸腺異常影響免疫功能，故臨證治療應(yīng)重視針對胸腺病變的處治。胸腺手術(shù)是胸腺瘤及部分胸腺增生患者常用方法，不宜或拒絕手術(shù)治療者，伴胸腺瘤者可配用山慈姑、漏蘆、馬錢子，伴胸腺增生者可配用白芥子、僵蠶、莪術(shù)等。另外，黃芪、人參、首烏、白芍、肉蓯蓉等有胸腺保護及改善胸腺功能作用，各期治療中選擇使用有助于治療水平的提高。腸道病變大多表現(xiàn)為腹瀉、便秘或腹脹等癥，MG 由于本身疾病的影響，或治療上大劑量使用黃芪、黨參、生地黃等補益藥，以及激素、免疫抑制劑、膽堿酯酶抑制劑的使用都會影響胃腸功能，出現(xiàn)腹瀉、便溏或腹脹、納差、便秘等癥。長期或反復(fù)腹瀉、便秘，會導(dǎo)致或加重腸道微生態(tài)異常，損傷腸黏膜免疫屏障，導(dǎo)致或加重免疫異常［17］，腸道微生態(tài)異?？赡茉贛G 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［18］；在MG 治療中，重視改善腸道功能，重視腸道病變的防治，伴隨便溏或腹瀉者兼配山藥、薏苡仁、扁豆，伴便秘者適量配用制大黃、紫菀，日常用藥中酌情加用炒谷芽、炒麥芽、山楂、砂仁等，促進腸胃功能改善，對于恢復(fù)免疫功能正常，加速疾病痊愈具有積極作用。

4.2 調(diào)節(jié)免疫與整體治療 免疫抑制劑不能代替癥狀治療，尤其是吞咽、咀嚼、肢體無力等癥的快速改善須配用膽堿酯酶抑制劑；對患者常見睡眠障礙、焦慮抑郁等癥，應(yīng)積極干預(yù)治療，以免影響免疫功能恢復(fù)；此外，伴隨其他自身免疫病如甲狀腺病變、干燥綜合征等，必須兼顧伴發(fā)病的處理，調(diào)整激素或免疫抑制用量或種類；對伴有高血壓病、糖尿病、冠心病或腦卒中后遺癥者，要重視伴發(fā)病的干預(yù)控制，防范其影響MG 的治療和康復(fù)。

4.3 調(diào)節(jié)免疫與疾病管理 患者隨意減停激素等免疫抑制劑，生活不規(guī)律，長期處于疲勞或緊張狀態(tài)，不良情緒，經(jīng)常感冒等，都會影響免疫功能，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)或加重。故在免疫調(diào)節(jié)治療過程中，注重對患者的管理十分必要。采用定期電話隨訪，利用微信指導(dǎo)，或舉辦健康講座等形式，指導(dǎo)患者規(guī)范合理用藥，鼓勵其保持積極樂觀心態(tài)，重視飲食營養(yǎng)，注意勞逸結(jié)合，適度鍛煉，防范感冒等，對防范各類不良因素對免疫系統(tǒng)的干擾影響，保障免疫功能逐步回歸平衡協(xié)調(diào)狀態(tài)，爭取臨床治愈也具有積極意義。