藥用植物內(nèi)生菌促藥效成分生物合成的研究進(jìn)展

曹際釗，都曉偉，李倩，國立東，于丹（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱 150040）

植物內(nèi)生菌是指存活于植物內(nèi)部，又不會引發(fā)宿主植物表現(xiàn)出明顯感染癥狀的微生物類群，主要為真菌、細(xì)菌和放線菌[1]。藥用植物內(nèi)生菌不僅能夠促進(jìn)寄主植物的生長，增強(qiáng)寄主植物對各種病原菌和環(huán)境脅迫的抗性，還能促進(jìn)宿主植物化學(xué)成分的合成或產(chǎn)生與宿主相同或相似的化學(xué)成分[2]，或者對化學(xué)成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，增強(qiáng)其藥理活性[3]。1993年，Stierle等[4]首次從短葉紫杉的樹皮中分離得到一株能夠產(chǎn)生抗腫瘤活性物質(zhì)紫杉醇的內(nèi)生真菌安德氏紫杉霉（Taxomyces andreanae），這為生產(chǎn)紫杉醇提供了途徑，從而引發(fā)了藥用植物內(nèi)生菌的研究熱潮。藥用植物內(nèi)生菌現(xiàn)已成為獲取活性成分的新寶庫[5]。

本文歸納總結(jié)了現(xiàn)已報道的藥用植物內(nèi)生菌種類及其促進(jìn)藥用植物活性成分生物合成的途徑，包括直接合成生物活性物質(zhì)、誘導(dǎo)子效應(yīng)和生物轉(zhuǎn)化作用，為促進(jìn)藥用植物內(nèi)生菌的應(yīng)用和提升生藥材質(zhì)量提供參考。

1 藥用植物內(nèi)生菌種類

內(nèi)生菌與宿主植物長期進(jìn)化、共生，形成了穩(wěn)定的互利關(guān)系[6]。來源于內(nèi)生細(xì)菌、內(nèi)生真菌和內(nèi)生放線菌的許多菌種均具有代謝產(chǎn)生與宿主相同或相似的活性成分，或促進(jìn)宿主植物活性成分生物合成，或?qū)λ拗髦参锘瘜W(xué)成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的作用。

1.1 內(nèi)生真菌

藥用植物內(nèi)生真菌多來源于雙核菌門子囊菌亞門中的核菌綱、盤菌綱和腔菌綱[7]。根據(jù)內(nèi)生真菌與宿主間的專一性分析，自然界至少有100多萬種內(nèi)生真菌[8]。研究人員總結(jié)了國內(nèi)外藥用植物內(nèi)生真菌的種類，從83科212種藥用植物的根、莖、葉、花、果實和葉柄中分離得到的內(nèi)生真菌多達(dá)376屬，涉及子囊菌、擔(dān)子菌和無孢類群等。其中子囊菌為植物內(nèi)生真菌的優(yōu)勢種群，有372屬，例如鐮刀菌屬、鏈格孢屬、青霉菌屬、毛殼菌屬、木霉屬和擬莖點霉屬等，以鐮刀菌屬真菌的數(shù)量最多，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其寄生于100余種藥用植物中[9]。從盾葉薯蕷中分離獲得的一株內(nèi)生尖孢鐮刀菌（Fusariumoxysporum），利用其滅活菌絲處理盾葉薯蕷的無菌苗可以提高薯蕷皂苷元的含量[10]。來自于鏈格孢屬真菌的植物內(nèi)生真菌也較為多見，從黃芪中分離獲得的一株內(nèi)生鏈格孢菌Alternariaeureka20131E1BL1可以修飾環(huán)黃芪醇和黃芪醇的結(jié)構(gòu)，生成具有端粒酶抑制作用的新化合物[11]。Kaur等[12]研究發(fā)現(xiàn)牛角瓜內(nèi)生真菌Allternariadestruens代謝生成的酚類化合物AF1和AF2，既可以抗菌又可以抑制α-葡萄糖苷酶的活性，這使其可能在糖尿病的治療中獲得應(yīng)用。

1.2 內(nèi)生細(xì)菌

藥用植物內(nèi)生細(xì)菌主要來源于芽孢桿菌目、腸桿菌目和假單胞菌目，在這些目中，又以來源于芽孢桿菌屬、泛菌屬和假單胞菌屬的細(xì)菌最為常見[13]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)藥用植物內(nèi)生細(xì)菌可以促進(jìn)枯草菌脂肽鈉、伊枯草菌素、豐原素等的生物合成[14]。周佳宇[15]研究顯示，內(nèi)生細(xì)菌熒光假單胞菌（P.fluorescens）侵染茅蒼術(shù)后，茅蒼術(shù)體內(nèi)含氧倍半萜含量增加，揮發(fā)性成分蒼術(shù)醇、β-桉葉醇和蒼術(shù)酮的積累也顯著提升。不動桿菌（Acinetobacter）是分離自蒼術(shù)的另一種內(nèi)生細(xì)菌，其可以通過誘導(dǎo)植物內(nèi)源激素分子的合成，促進(jìn)蒼術(shù)揮發(fā)油的積累，蒼術(shù)醇、蒼術(shù)酮和蒼術(shù)素等主要揮發(fā)性化學(xué)成分的含量均有所提高[16]。Song等[17]研究發(fā)現(xiàn)人參內(nèi)生細(xì)菌芽孢桿菌屬LB5-3誘導(dǎo)人參不定根6 d后，人參總皂苷的含量增加了3倍。

1.3 內(nèi)生放線菌

在內(nèi)生菌研究初期，有關(guān)內(nèi)生放線菌的研究較少，直到1999年Caruso等[18]從歐洲紅豆杉（TaxusbaccataL.）中分離得到多株能夠自主產(chǎn)生紫杉烷類物質(zhì)的內(nèi)生放線菌菌株，尤其是北里孢菌（Kitasatospora），可以完全依靠自身產(chǎn)生紫杉醇，這一發(fā)現(xiàn)使得內(nèi)生放線菌備受關(guān)注。

迄今為止，已從藥用植物中發(fā)現(xiàn)了140多個放線菌屬，主要為鏈霉菌屬（Streptomyces）、鏈輪絲菌屬（Streptoverticillum）、游動放線菌屬（Antinoplanes）、鏈孢子囊菌屬（Streptosporangium）、諾氏卡菌屬（Nocardia）、擬諾卡氏菌屬（Nocardiopsis）和小單胞菌屬（Micromonospora）等[19]。藥用植物內(nèi)生放線菌能產(chǎn)生包括多肽、有機(jī)酸、生物堿、醌、萜類等在內(nèi)的多種次級代謝產(chǎn)物[20-21]。

內(nèi)生放線菌還可以促進(jìn)宿主植物生成活性成分。Li等[22]發(fā)現(xiàn)一株黃花蒿內(nèi)生放線菌假諾卡氏菌屬（Pseudonocardia）YIM 63111，其可以通過上調(diào)黃花蒿中編碼紫穗槐二烯氧化酶（CYP71AV1）和細(xì)胞色素P450還原酶（CPR）基因的表達(dá)，從而提高黃花蒿中青蒿素的產(chǎn)量。Zhou等[23]從益智中分離出一株放線菌鏈霉菌屬YIM66017，發(fā)現(xiàn)其可顯著提高宿主中2，6-二甲氧基對苯二甲酸、cyclo（Gly-Trp）和具有較強(qiáng)抗氧化性的α-羥基乙酰香草酮的含量。

代表性促進(jìn)活性成分合成的藥用植物內(nèi)生真菌，內(nèi)生細(xì)菌及內(nèi)生放線菌見表1。

表1 代表性促進(jìn)活性成分合成的藥用植物內(nèi)生菌Tab 1 Representative endophytes from medicinal plants in promoting the biosynthesis of active substances

2 藥用植物內(nèi)生菌促活性成分生物合成途徑

藥用植物內(nèi)生菌促活性成分生物合成的途徑主要包括：① 內(nèi)生菌直接合成與宿主植物相同的活性成分；② 通過誘導(dǎo)子效應(yīng)改變宿主植物的基因表達(dá)和代謝途徑；③ 通過生物轉(zhuǎn)化作用對植物化學(xué)成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與改造或提高活性成分的含量。

2.1 內(nèi)生菌直接合成活性成分或其前體物質(zhì)

目前已有報道，內(nèi)生菌能通過自身代謝生成紫杉醇[25]、喜樹堿[32]等多種活性化合物，或者以合成的次生代謝產(chǎn)物作為前體物再通過宿主植物的合成酶系催化生成活性成分，進(jìn)而影響宿主的次生代謝積累[68]。研究表明，可直接合成活性成分的藥用植物內(nèi)生菌基本都可以在僅提供菌體生存必要成分的培養(yǎng)基中產(chǎn)生活性成分，并且不必依賴于宿主植物的存在，但若想提高產(chǎn)量還需要增加碳源氮源以及與宿主植物中相同的一些前體物質(zhì)等[32，69]。

2.1.1 內(nèi)生真菌直接合成活性成分 可直接合成藥用植物活性成分的內(nèi)生真菌常見于鐮刀菌屬、鏈格孢屬、曲霉屬等。Kumar等[25]從紅豆杉中分離到可產(chǎn)生紫杉醇的內(nèi)生煙曲霉（Aspergillus fumigatus），其液體培養(yǎng)基中的紫杉醇含量可達(dá)1.6 g·L－1，是目前能夠代謝生成紫杉醇的微生物中最高的。從喜樹中分離篩選得到的一株內(nèi)生鏈格孢屬Alternariasp.菌株，其發(fā)酵液中喜樹堿含量可達(dá)227 μg·L－1[70]。從柴龍樹中分離得到的內(nèi)生真菌FusariumsolaniMTCC9667和MTCC9668，兩者均能產(chǎn)生喜樹堿，并且還可以產(chǎn)生9-甲氧基喜樹堿和10-羥喜樹堿[32]。研究人員從千層塔中分離到一株可產(chǎn)生石杉堿甲的內(nèi)生真菌膠孢炭疽菌，基因組和轉(zhuǎn)錄組分析顯示該菌株的聚酮合酶相關(guān)基因?qū)κ級A甲的積累有重要作用[30]。

某些內(nèi)生真菌活性成分的生成必須依賴于宿主植物。例如，從喜樹樹皮組織中分離出的一株腐皮鐮孢菌（Fusariumsolani），在體外培養(yǎng)條件下其產(chǎn)生喜樹堿的能力隨著傳代次數(shù)增加而逐漸下降，優(yōu)化發(fā)酵條件和添加前體物質(zhì)均不能恢復(fù)其合成喜樹堿的能力，但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這株內(nèi)生真菌能夠自行合成喜樹堿的前體物質(zhì)β-吲哚基乙胺，然后借助宿主植物中的異胡豆苷合成酶合成喜樹堿[68]。

2.1.2 內(nèi)生細(xì)菌直接合成活性成分 目前，有關(guān)內(nèi)生細(xì)菌直接合成皂苷類化合物的研究相對較多，如三萜皂苷、甾體皂苷等。例如，分離自人參的一株內(nèi)生嗜氣芽孢桿菌（Bacillusaerophilus）PD17-15，其可通過自身代謝產(chǎn)生稀有人參皂苷F2[69]。同樣分離自人參的一株內(nèi)生細(xì)菌農(nóng)桿菌屬（Agrobacterium）PDA-2，其液體培養(yǎng)基中的稀有人參皂苷Rg3和Rh2含量分別達(dá)到62.20 mg·L－1和18.60 mg·L－1[71]。金護(hù)定[72]從人參中分離得到81種人參內(nèi)生菌，從中篩選得到3株具有較強(qiáng)產(chǎn)皂苷能力的菌株，分別為2株節(jié)桿菌屬（Arthrobactersp.）LB-2和R2A-2，以及1株毛根農(nóng)桿菌（Agrobacteriumrhizogenes）PDA-2，其中菌株LB-2可以產(chǎn)生人參皂苷F2、人參皂苷Rh2和原人參二醇PPD，而菌株R2A-2除了可以產(chǎn)生上述三種人參皂苷外，還可以產(chǎn)生人參皂苷Rb1，菌株P(guān)DA-2可以產(chǎn)生人參皂苷F2、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg3、人參皂苷Rh2和原人參二醇PPD。

重樓甾體皂苷具有顯著的抗腫瘤活性，趙明等[47]從華重樓中分離到的內(nèi)生細(xì)菌西地西菌屬（Cedeceadavisae）SS01和類芽孢桿菌屬（Paenibacillusdaejeonensis）SS02均能產(chǎn)生重樓甾體皂苷類化學(xué)成分。甾體皂苷是襄麥冬的主要活性成分之一，余海忠等[73]從不同生長時期的襄麥冬塊根和須根中分離獲得50株內(nèi)生細(xì)菌，后經(jīng)純培技術(shù)篩選出3株具有明顯產(chǎn)甾體皂苷能力的內(nèi)生細(xì)菌，分別為墨西哥假黃單胞菌（Pseudoxanthomonasmexicana）、山羊葡萄球菌（Staphylococcuscaprae）和磚紅色微桿菌（Microbacteriumtestaceum）。

2.1.3 內(nèi)生放線菌直接合成活性成分 與內(nèi)生真菌和內(nèi)生細(xì)菌相似，內(nèi)生放線菌也具有產(chǎn)生與宿主植物相同活性成分的能力，但研究報道相對較少。Caruso等[18]從歐洲紅豆杉中分離得到多株能夠自主產(chǎn)生紫杉烷類物質(zhì)的內(nèi)生放線菌菌株，其中北里孢菌（Kitasatospora）自身就能夠合成紫杉醇。分離自銀樺的內(nèi)生放線菌Streptomycessp.NRRL 30566可代謝生成kakadumycin，其是一種多肽抗菌藥物，對革蘭氏陽性菌具有很強(qiáng)的抗菌活性，同時對RNA合成酶也表現(xiàn)出抑制活性[74]。

2.2 內(nèi)生菌介導(dǎo)的誘導(dǎo)子效應(yīng)

誘導(dǎo)子是能夠誘導(dǎo)植物細(xì)胞出現(xiàn)一種或幾種反應(yīng)，并激發(fā)植物特征性自身防御反應(yīng)的分子。植物能夠通過化學(xué)識別系統(tǒng)檢測到誘導(dǎo)子，觸發(fā)自身產(chǎn)生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而引起反應(yīng)應(yīng)答，導(dǎo)致某些次生代謝物的積累[75]。內(nèi)生菌作為藥用植物環(huán)境的重要組成部分，可起到誘導(dǎo)子的作用，與藥用植物形成長期穩(wěn)定、互惠互利的共生關(guān)系[15，76]。內(nèi)生菌誘導(dǎo)子幾乎全部為內(nèi)生真菌，可以快速、特異地誘導(dǎo)藥用植物中特定基因的表達(dá)，從而激活一系列特定的次生代謝途徑，促使有效成分的積累。目前內(nèi)生真菌誘導(dǎo)子的研究主要有菌體和代謝物兩種形式，其中菌體又包括活細(xì)胞和菌絲體提取物兩個方面。

2.2.1 內(nèi)生菌菌體作為誘導(dǎo)子 通常通過直接接種內(nèi)生菌活細(xì)胞于宿主植物組培苗和無菌苗等組織培養(yǎng)基中，以研究內(nèi)生菌活細(xì)胞的誘導(dǎo)子效應(yīng)對宿主植物的誘導(dǎo)作用。Yuan等[76]通過對蒼術(shù)的生根試管苗接種內(nèi)生真菌，發(fā)現(xiàn)蒼術(shù)的內(nèi)生真菌Gilmaniellasp.AL12能夠上調(diào)與初級代謝（碳固定，碳水化合物代謝和能量代謝）相關(guān)的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)，并且AL12還上調(diào)了參與萜烯骨架生物合成的編碼β-farnesene synthase和β-caryophyllene synthase基因的表達(dá)，這說明內(nèi)生菌與植物締合可以通過增加能量來源，調(diào)控糖酵解、三羧酸循環(huán)和增強(qiáng)代謝通量來提高生物活性物質(zhì)含量，同時發(fā)現(xiàn)AL12還可以上調(diào)蒼術(shù)中編碼L-蘋果酸脫氫酶（MDH）和丙酮酸脫氫酶（PDHE）基因的表達(dá)，MDH可以促進(jìn)蘋果酸與草酰乙酸之間的可逆轉(zhuǎn)化提高草酰乙酸的含量，然后經(jīng)過檸檬酸丙酮酸循環(huán)將乙酰輔酶A從線粒體中轉(zhuǎn)運到胞液中，使得丙酮酸和乙酰輔酶A含量升高，表明有更多的前體物質(zhì)和能量可用于萜類化學(xué)成分的生物合成[77]。Li等[37]將石斛內(nèi)生真菌Mycenasp.MF23接種到石斛組織培養(yǎng)苗中，其可通過調(diào)節(jié)甲羥戊酸（MVA）途徑相關(guān)基因的表達(dá)來提高石斛中石斛堿的含量。周佳宇[15]研究顯示熒光假單胞菌（Pseudomonasfluorescens）侵染茅蒼術(shù)后誘導(dǎo)茅蒼術(shù)體內(nèi)活性氧（ROS）迸發(fā)，同時將不含氧倍半萜氧化成含氧倍半萜。

將宿主植物愈傷組織等置于附有菌絲體提取物誘導(dǎo)子的培養(yǎng)基質(zhì)中培養(yǎng)已成為提高植物次生代謝物產(chǎn)率的有效策略之一。江曙等[78]從4個產(chǎn)地的明黨參植株中共分離到8屬116株內(nèi)生真菌，其中使用內(nèi)生真菌Fusariumsp.菌絲提取物處理的明黨參細(xì)胞生長量和多糖含量較非處理組分別提高了31.86%和38.01%。Xu等[36]從丹參中分離得到一株內(nèi)生真菌易脆毛霉（Mucorfragilis），將丹參毛狀根置于添加該菌絲體提取物的液體培養(yǎng)基中培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)毛狀根中編碼乙酰輔酶A硫解酶（AACT）、香葉基二磷酸合成酶（GGPPS）和苯丙氨酸解氨酶（PAL）的基因表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而使得丹酚酸、迷迭香酸、硬脂酸和油酸等初級和次級代謝物增多。

目前，利用懸浮細(xì)胞培養(yǎng)是快速獲取藥用植物有效成分的途徑之一，而內(nèi)生菌菌絲體提取物可在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高原有活性物質(zhì)含量，甚至誘導(dǎo)產(chǎn)生新的代謝產(chǎn)物。有研究發(fā)現(xiàn)，在蒼術(shù)懸浮細(xì)胞中只能檢測到β-桉葉醇，但是蒼術(shù)內(nèi)生小克銀桿孢菌（Cunninghamellasp.）AL4的滅活菌絲體作為誘導(dǎo)子可以誘導(dǎo)蒼術(shù)懸浮細(xì)胞產(chǎn)生揮發(fā)油，主要包括蒼術(shù)醇、蒼術(shù)酮和蒼術(shù)素，同時β-桉葉醇的含量也顯著提高，是同期對照組的2.22倍[79-80]。

2.2.2 內(nèi)生菌代謝物作為誘導(dǎo)子 藥用植物內(nèi)生菌代謝物能夠誘導(dǎo)促進(jìn)寄主植物中活性物質(zhì)的生物合成。內(nèi)生菌和宿主植物的關(guān)系可以被視為一種靈活的、動態(tài)的相互作用，內(nèi)生菌可根據(jù)寄主植物的生長變化適應(yīng)性地改變宿主植物的基因表達(dá)或代謝物生成，反之亦然。周佳宇[15]研究發(fā)現(xiàn)熒光假單胞菌（Pseudomonasfluorescens）產(chǎn)生的胞外蛋白、胞外多糖及揮發(fā)性化合物苯甲醛對蒼術(shù)揮發(fā)油成分的積累具有促進(jìn)作用，其中苯甲醛可促進(jìn)蒼術(shù)醇、β-桉葉醇和蒼術(shù)酮的積累，胞外多糖可促進(jìn)β-桉葉醇和蒼術(shù)酮的積累，胞外蛋白能促進(jìn)蒼術(shù)醇的積累。夏偉等[81]使用地黃內(nèi)生真菌草酸青霉（Penicilliumoxalicum）的滅菌發(fā)酵液對地黃組培苗進(jìn)行誘導(dǎo)處理，與對照組相比，經(jīng)發(fā)酵液誘導(dǎo)的地黃組培苗中梓醇和毛蕊花糖苷的含量分別提高了36%和68.2%。

2.3 內(nèi)生菌的生物轉(zhuǎn)化作用

微生物繁殖速度快，擁有大量的酶系。藥用植物內(nèi)生菌可利用其產(chǎn)生的胞內(nèi)或胞外酶對宿主中的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，提高生物活性物質(zhì)的含量或者通過結(jié)構(gòu)修飾及改造生成新的活性物質(zhì)[82-83]。

2.3.1 內(nèi)生真菌的生物轉(zhuǎn)化作用 研究表明，內(nèi)生真菌可以對宿主植物的活性成分進(jìn)行羥基化、去糖苷化等修飾。甘草次酸因其水溶性差且長期服用會引起類醛固酮增多癥等問題，大大限制了其臨床應(yīng)用，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾是解決該問題的有效途徑。研究發(fā)現(xiàn)甘草次酸可被其內(nèi)生短刺小克銀漢霉（CunninghamellablakesleeanaLendner）生物轉(zhuǎn)化成3-酮基-7β，15α-二羥基-18β-甘草次酸、7β-羥基-18β-甘草次酸和15α-二羥基-18β-甘草次酸等5個已知產(chǎn)物和1個新化合物（3-酮基-15β-二羥基-18β-甘草次酸）[84]。該轉(zhuǎn)化過程表現(xiàn)出短刺小克銀漢霉對甘草次酸的羥基化作用，在減輕甘草次酸不良反應(yīng)的同時還改善了甘草次酸的溶解性。武倫鵬等[46]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)生真菌Fungalsp.GH26能夠高效地將人參皂苷Rb1轉(zhuǎn)化為藥理活性更強(qiáng)的稀有人參皂苷CK，轉(zhuǎn)化率高達(dá)76.6%。

2.3.2 內(nèi)生細(xì)菌的生物轉(zhuǎn)化作用 內(nèi)生細(xì)菌對藥用植物活性成分進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化多與其糖苷水解酶相關(guān)。比如，陳賀等[44]通過巴氏醋酸桿菌（Acetobacterpasteurianus）發(fā)酵人參，發(fā)現(xiàn)發(fā)酵物中人參皂苷Rb1、Rb2、Rd和Rg1的含量顯著減少，而稀有人參皂苷CK的含量顯著升高，推測該菌株可以將人參中的人參皂苷Rb1等常量皂苷水解成稀有人參皂苷CK。李粟琳等[55]應(yīng)用保加利亞乳桿菌（Lactobacillusbulgaricus）、鼠李糖乳桿菌（Lactobacillusrhamnosus）等菌種成功水解了三七、人參和西洋參中皂苷類成分的糖苷鍵，將常量人參皂苷轉(zhuǎn)化為稀有人參皂苷Rh1及CK等。Siddiqi等[85]對人參皂苷乳桿菌（Lactobacillus ginsenosidimutans）EMML 3041T菌株進(jìn)行了全基因組測序，共鑒定出12組糖苷鍵水解酶，其中重組酶（GST-BglL.gin-952）顯示出良好的將人參皂苷Rg1轉(zhuǎn)化成人參皂苷Rg3（S）的能力。

2.3.3 內(nèi)生放線菌的生物轉(zhuǎn)化作用 鬼臼毒素是從鬼臼類植物（如桃兒七、山荷葉等）中分離獲得的具有抗腫瘤活性的化合物，但其強(qiáng)烈的毒副作用限制了其臨床應(yīng)用。曹松等[86]從桃兒七根莖中分離篩選出一株可將鬼臼毒素轉(zhuǎn)化為4'-去甲基表鬼臼毒素的內(nèi)生放線菌Streptomycessp.，推測該內(nèi)生放線菌可能含有O-去甲基化酶和異構(gòu)化酶。相較于鬼臼毒素，4'-去甲基表鬼臼毒素的毒性減弱、抗腫瘤活性增強(qiáng)，且其抗腫瘤機(jī)制也有所不同，因此4'-去甲基表鬼臼毒素更具有開發(fā)前景。

3 展望

藥用植物內(nèi)生菌為提升藥材質(zhì)量，獲取生物活性成分提供了新途徑。首先，可利用內(nèi)生菌介導(dǎo)的誘導(dǎo)子效應(yīng)調(diào)控植物生長來生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)藥材；其次，利用內(nèi)生菌可代謝產(chǎn)生與宿主植物相同的活性成分特性直接生產(chǎn)藥效物質(zhì)，提高活性成分的生產(chǎn)效率，解決自然資源不足的現(xiàn)狀；第三，也可利用藥用植物內(nèi)生菌的生物轉(zhuǎn)化作用，通過發(fā)酵藥材來獲取藥效物質(zhì)。內(nèi)生菌也為篩選具有藥用價值的活性物質(zhì)或新型化合物提供了新的源泉。然而，現(xiàn)有研究大部分集中在內(nèi)生真菌上，在內(nèi)生細(xì)菌和內(nèi)生放線菌方面仍有很大空白需要填補。同時，內(nèi)生菌可以產(chǎn)生與寄主藥用植物相似或相同的活性成分，有必要明確區(qū)分活性成分是由寄主植物產(chǎn)生，還是由內(nèi)生菌產(chǎn)生，或者是兩者聯(lián)合產(chǎn)生，這將為探索藥效物質(zhì)合成機(jī)制提供幫助?？傊?，藥用植物內(nèi)生菌具有廣闊的應(yīng)用及開發(fā)前景，藥用植物作為內(nèi)生菌活動的重要場所，是寶貴的內(nèi)生菌資源庫，其中蘊含的大量具有潛在應(yīng)用價值的內(nèi)生菌亟待挖掘。