姜黃素與抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究進(jìn)展

劉文清,楊莎,劉明松,徐志棟

(河北科技大學(xué) 化學(xué)與制藥工程學(xué)院,河北省藥用分子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,河北 石家莊 050018)

在臨床上,單一用藥有時(shí)不能完全治療疾病,存在一些缺陷.為此,臨床上會(huì)采用聯(lián)合用藥的策略達(dá)到治療目的.聯(lián)合用藥是指為達(dá)到治療效果而采用2種或2種以上的藥物同時(shí)或先后使用的用藥策略[1].由于許多疾病涉及多種復(fù)雜發(fā)病機(jī)制,聯(lián)合用藥可以通過多條途徑、多個(gè)靶點(diǎn)治療疾病,有明顯的療效優(yōu)勢(shì)[2].目前,聯(lián)合用藥方案是感染性疾病、消化性疾病、心血管疾病以及腫瘤等多個(gè)系統(tǒng)的常用治療模式.采用聯(lián)合用藥的策略,在臨床中通?？蛇_(dá)到以下治療效果:其一,對(duì)抗耐藥性[3],如將鏈霉素、異煙肼和利福霉素三者聯(lián)合使用,可有效防止單藥產(chǎn)生耐藥性,改善治療效果.其二,增強(qiáng)療效,如將硫酸鎂和硝苯地平聯(lián)合用藥能降低妊娠患者高血壓,減小并發(fā)癥的發(fā)生率,提高療效[4].其三,減輕不良反應(yīng),如克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑的三聯(lián)法已成為幽門螺桿菌感染治療的一線療法[5],可顯著降低克拉霉素導(dǎo)致的副作用. 2021年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》[6]提出,不同形式的聯(lián)合用藥方案是抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方向.

聯(lián)合用藥往往會(huì)在體外和體內(nèi)發(fā)生藥物的相互作用.藥物在體外直接配伍使用時(shí),所發(fā)生的相互作用稱為配伍禁忌,其結(jié)果可影響藥物療效,應(yīng)注意避免.藥物在體內(nèi)發(fā)生的相互作用是藥效學(xué)的結(jié)果,主要表現(xiàn)為協(xié)同或拮抗作用.1984年美國(guó)學(xué)者Chou和Talalay[7-8]建立了用于評(píng)價(jià)藥物聯(lián)合應(yīng)用的中效原理(Chou-Talalay聯(lián)合指數(shù)法).根據(jù)此原理對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用軟件繪制指數(shù)曲線,得到聯(lián)合用藥的聯(lián)合指數(shù)(combination index,CI),用于評(píng)價(jià)藥物之間的相互作用方式.當(dāng)CI<1,兩藥合用為協(xié)同作用;CI=1,兩藥合用為相加作用;CI>1,兩藥合用為拮抗作用[9].聯(lián)合指數(shù)法已廣泛應(yīng)用于抗癌藥物的聯(lián)合治療中.姜黃素(curcumin,CUR)是一種從中藥姜黃中提取的天然抗腫瘤活性成分[10-11](圖1),已被美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(National Cancer Institute, NCI)列為第3代癌化學(xué)預(yù)防藥[12-13].姜黃素的抗腫瘤作用機(jī)制主要包括抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻斷信息傳導(dǎo)通路和增強(qiáng)化療敏感性等[14-15].盡管姜黃素具有良好的抗癌前景,但由于其水溶性差[16]、生物利用度低、半衰期短以及不能通過血腦屏障等缺點(diǎn),限制了姜黃素在臨床中的應(yīng)用.姜黃素在溶液中是以酮和烯醇的互變異構(gòu)體形式存在,烯醇式是其快速降解的主要原因,導(dǎo)致姜黃素在生理?xiàng)l件下的化學(xué)穩(wěn)定性較差,不能充分發(fā)揮其藥理活性.為提高姜黃素的治療效果,科研人員對(duì)姜黃素與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行了大量研究,并取得了可喜的成果.本文對(duì)姜黃素與其他抗腫瘤藥物在不同癌癥中聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行了綜述.

圖1 姜黃素的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of curcumin

1 姜黃素與生物烷化劑抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用

順鉑(cisplatin,CDDP)是最早應(yīng)用于臨床的一種生物烷化劑類抗腫瘤藥物[17],可抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制,阻礙細(xì)胞的分裂[18].1978年,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration, FDA)批準(zhǔn)順鉑用于臨床治療膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、睪丸癌、頭頸部癌、惡性淋巴癌和乳腺癌等[19-20].該藥物的主要不良反應(yīng)有腎、胃腸道毒性,耳毒性及神經(jīng)毒性,長(zhǎng)期使用還會(huì)產(chǎn)生耐藥性.

姜黃素與順鉑聯(lián)合使用對(duì)肺癌A549細(xì)胞增殖生長(zhǎng)有抑制效果[21].作用24 h后,姜黃素(5～40 μmol/L)對(duì)A549細(xì)胞的增殖抑制率為6.5%～27.93%;順鉑(1～4 mg/L)對(duì)A549細(xì)胞的增殖抑制率為7.12%～26.88%;姜黃素(20 μmol/L)與順鉑(1 mg/L)聯(lián)用對(duì)A549細(xì)胞的增殖抑制率可達(dá)到28.37%.由此可見,姜黃素與順鉑聯(lián)用對(duì)肺癌細(xì)胞的增殖抑制率明顯高于單藥組,并且聯(lián)用濃度低于單藥使用濃度.研究發(fā)現(xiàn):以反相微乳液聯(lián)合膜分散的方法制備的脂質(zhì)體作為載體,將姜黃素和順鉑按(物質(zhì)的量比8∶1)同時(shí)遞送至病灶部位,其對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞的IC50值為(0.62±0.72) μmol/L,順鉑和姜黃素單獨(dú)用藥時(shí)的IC50值分別為(2.56±0.58) μmol/L和(20.33±0.68) μmol/L相比,順鉑和姜黃素聯(lián)用對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞的作用較強(qiáng),能夠協(xié)同增強(qiáng)抗癌療效,如圖2[22].在大鼠卵巢癌模型中,也證實(shí)了采用離子凝膠法將姜黃素負(fù)載到殼聚糖-三聚磷酸鈉中制備的納米姜黃素與順鉑聯(lián)用能增加順鉑治療卵巢癌的敏感活性,可在一定程度上抑制卵巢腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖,達(dá)到協(xié)同抗癌效果[23].近年來(lái),乳腺癌大鼠模型的研究數(shù)據(jù)表明[24],姜黃素可通過減少炎癥標(biāo)志物、增加過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)的表達(dá)以及降低乳腺腫瘤中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá),增強(qiáng)順鉑的抗腫瘤活性,減輕其腎毒性.

圖2 在HepG2細(xì)胞上處理不同比例的CDDP和CUR后的聯(lián)合指數(shù)與分?jǐn)?shù)影響(FA)曲線Fig.2 Combination index vs. Fraction affected (FA) curve of different proportions of CDDP and CUR on HepG2 cells

綜上所述,姜黃素和順鉑聯(lián)合用藥在細(xì)胞及動(dòng)物模型中均表現(xiàn)出對(duì)多種癌細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖有協(xié)同抑制效果,其作用機(jī)制可能與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的信號(hào)通路有關(guān),但具體機(jī)制目前還不是十分清楚,仍需進(jìn)一步深入研究.姜黃素和順鉑聯(lián)用,能夠降低順鉑劑量,減輕順鉑的細(xì)胞毒性以及提高藥效.同時(shí),新的姜黃素遞送系統(tǒng)如共負(fù)載脂質(zhì)體及納米粒的應(yīng)用也提高了姜黃素的生物利用度.

2 姜黃素與抗代謝抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用

5-氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)是一種半衰期短的抗代謝抗腫瘤藥物[25].5-氟尿嘧啶是通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑,從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡.5-氟尿嘧啶是臨床上常用的化療藥物,對(duì)肝癌、食管癌、胃癌、腸癌、胰腺癌及乳腺癌療效較好.但5-氟尿嘧啶在臨床應(yīng)用中有嚴(yán)重的副作用,如胃腸道毒性、神經(jīng)毒性、心臟毒性及骨髓抑制等[26-27].

已有的研究表明[13]:姜黃素和5-氟尿嘧啶聯(lián)用對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞株HT-29生長(zhǎng)增殖有明顯的抑制作用.在較高劑量下,姜黃素和5-氟尿嘧啶二者聯(lián)合使用可以定量觀察到對(duì)HT-29細(xì)胞的協(xié)同抑制效果.此外,姜黃素是一種選擇性環(huán)氧化酶(COX-2)抑制劑,與5-氟尿嘧啶組合應(yīng)用可使COX-2蛋白的表達(dá)水平明顯降低.二者聯(lián)合應(yīng)用可協(xié)同抑制HT-29細(xì)胞的增殖及HT-29細(xì)胞內(nèi)COX-2的表達(dá).另外,姜黃素和5-氟尿嘧啶分別作用48 h后,姜黃素對(duì)肝癌SMMC-7721細(xì)胞和Bel-7402細(xì)胞的IC50值為(89.06±11.85) μmol/L和(94.74±4.03) μmol/L;5-氟尿嘧啶對(duì)2種細(xì)胞的IC50值分別為(21.90±1.54) μmol/L和(38.48±2.27) μmol/L;當(dāng)兩者聯(lián)用(物質(zhì)的量比為1∶1)時(shí),其對(duì)肝癌SMMC-7721和Bel-7402細(xì)胞IC50值分別是(4.95±1.20) μmol/L和(19.30±2.29) μmol/L[28].由此可見,姜黃素和5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用在一定程度上可降低藥物劑量,增強(qiáng)療效.除此之外,二者合用干預(yù),還能抑制食管癌細(xì)胞EC-9706和EC-109的細(xì)胞活性,并增加5-氟尿嘧啶對(duì)該類細(xì)胞的化學(xué)敏感性及殺傷力,如圖3[29].同時(shí),研究者還發(fā)現(xiàn),與單獨(dú)使用5-氟尿嘧啶相比,姜黃素和5-氟尿嘧啶聯(lián)用還能夠顯著抑制食管鱗狀細(xì)胞癌TE-1細(xì)胞、TE-8細(xì)胞和KY-5細(xì)胞的增殖[30].

與0 μmol/L姜黃素組比較,**P<0.01

由此可見,姜黃素與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移,誘導(dǎo)其凋亡,有協(xié)同抗癌作用.同時(shí),姜黃素還能增強(qiáng)5-氟尿嘧啶對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的化學(xué)敏感性,并降低癌細(xì)胞活性,其作用機(jī)制可能與蛋白表達(dá)及抑制腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān).與此同時(shí),姜黃素和5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用,能減少5-氟尿嘧啶長(zhǎng)期使用引起的胃腸道和血液系統(tǒng)的毒副作用及耐藥性,為臨床使用提供了初步的實(shí)驗(yàn)依據(jù),但仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證.

3 姜黃素與抗生素抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用

阿霉素(doxorubicin)是一種常用的抗腫瘤蒽環(huán)類抗生素[31-32].阿霉素是通過嵌入DNA堿基對(duì),干擾轉(zhuǎn)錄過程,阻止mRNA的合成,從而殺滅多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抗癌效果[33].阿霉素作為廣譜抗腫瘤藥物,臨床上主要用于急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌和肝癌等腫瘤的治療.阿霉素有較強(qiáng)的副作用,如心臟毒性、性腺毒性和腎毒性[34].

姜黃素(16 μmol/L)與低濃度阿霉素(0.16 μmol/L)合用,對(duì)人白血病細(xì)胞株HL-60的細(xì)胞抑制率可達(dá)99.0%.二者聯(lián)用的作用機(jī)制可能是與兩藥合用增加HL-60細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性、下調(diào)生存蛋白(survivin)和X-相關(guān)凋亡抑制蛋白(XIAP)的表達(dá)水平有關(guān),從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[35].相關(guān)研究表明,利用薄膜法制備的姜黃素脂質(zhì)體和阿霉素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)人乳腺癌阿霉素耐藥株MCF-7細(xì)胞的抑制有協(xié)同增效作用(CI<1)(表1)[36].姜黃素脂質(zhì)體能在一定程度上逆轉(zhuǎn)人乳腺癌對(duì)阿霉素的耐藥性,其分子作用機(jī)制可能是通過調(diào)控miRNA的表達(dá)來(lái)影響相關(guān)信號(hào)通路,進(jìn)而增強(qiáng)人乳腺癌細(xì)胞對(duì)阿霉素藥物的敏感性.采用親水性聚合物凝聚法,以高分子納米材料mPEG-b-P(Glu-co-Phe)為載體,將阿霉素和姜黃素制備成納米顆粒(L-阿霉素+姜黃素)共同遞送至細(xì)胞內(nèi),與單獨(dú)用姜黃素和阿霉素相比,L-阿霉素+姜黃素納米顆粒對(duì)侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞的毒性更大,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡率增高,能夠提高療效并具有協(xié)同作用.同時(shí),L-阿霉素+姜黃素還具有表觀遺傳效應(yīng),可能是通過下調(diào)miR21和miR-199a,上調(diào)miR-98和miR-200c,進(jìn)而有利影響miRNA水平[37].研究發(fā)現(xiàn)[38],在小鼠體內(nèi)共同釋放利用高壓微流體方法制備的阿霉素/姜黃素脂質(zhì)納米顆粒與阿霉素/姜黃素相比,前者IC50值是0.42 μg/mL,后者IC50值為1.26 μg/mL.因此,阿霉素/姜黃素納米顆粒對(duì)抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的作用更強(qiáng).

表1 不同組別中阿霉素對(duì)MCF-7/ADR的IC50值[36]

綜上所述,姜黃素與阿霉素在低劑量下合用,以及新型納米材料和脂質(zhì)體所承載的姜黃素和阿霉素聯(lián)合應(yīng)用,不僅能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,還能降低阿霉素自身的細(xì)胞毒副作用,這可能是通過降低蛋白表達(dá)水平及調(diào)控miRNA途徑來(lái)發(fā)揮抗腫瘤活性.因此,姜黃素和阿霉素聯(lián)用的新劑型更加有利于對(duì)癌癥的治療,是未來(lái)的研究方向之一.

4 姜黃素與天然抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用

紫杉醇(paclitaxel)是從紅豆杉科屬植物中分離出的一種具有手性的二萜烯類天然抗腫瘤藥物[39-40].手性藥物是指分子結(jié)構(gòu)中存在手性中心的藥物[41],其空間立體結(jié)構(gòu)的差異會(huì)對(duì)藥物的理化性質(zhì)、藥理活性產(chǎn)生影響.人們開始認(rèn)識(shí)到手性在藥物中的重要性,可能源于沙利度胺“反應(yīng)?！笔录?其R-異構(gòu)體有鎮(zhèn)靜作用,而S-異構(gòu)體有較強(qiáng)的致畸作用.紫杉醇側(cè)鏈結(jié)構(gòu)中的手性單元是其發(fā)揮藥效的重要組成部分.紫杉醇是通過打破微管和微管蛋白二聚體之間的動(dòng)態(tài)平衡,誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白聚合,使其不能形成紡錘體,抑制細(xì)胞的有絲分裂而使細(xì)胞阻滯于G2/M期,從而發(fā)揮抗腫瘤作用.紫杉醇是臨床治療卵巢癌和乳腺癌的一線藥物,對(duì)其他實(shí)體瘤也有一定療效[42].

姜黃素(3.9～62.5 μmol/L)單獨(dú)處理卵巢癌細(xì)胞系OC3,可明顯抑制OC3細(xì)胞的生長(zhǎng),抑制率為9.3%～47.2%[43].將半量血藥質(zhì)量濃度為50 μg/mL的紫杉醇分別與15.625、7.8125、3.9 μmol/L的姜黃素聯(lián)用,OC3細(xì)胞的抑制率分別可達(dá)到75.3%、76.3%和78.8%.由此可見,二者聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生的效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用姜黃素.姜黃素和紫杉醇聯(lián)用制備為納米乳,能有效提高藥物的口服生物利用度,進(jìn)而顯著抑制卵巢癌細(xì)胞生長(zhǎng),起到延長(zhǎng)患者壽命、增強(qiáng)療效的作用[44].相關(guān)研究表明[45],姜黃素35 μmol/L、紫杉醇1 μmol/L以及聯(lián)合使用作用于人舌鱗癌CAL27細(xì)胞48 h,抑制率分別是(51.40±2.98)%、(50.70±2.42)%和(77.30±3.41)%.因此,姜黃素和紫杉醇聯(lián)用與單一用藥相比,聯(lián)用對(duì)CAL27細(xì)胞有較強(qiáng)的協(xié)同抑制和促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的作用.二者合用的機(jī)制可能與下調(diào)抗凋亡蛋白(Bcl-2)的表達(dá)和Bcl-2/促凋亡蛋白(Bax)的表達(dá)比例,上調(diào)Bax和活性半胱天冬酶(caspase-3)的表達(dá)有關(guān).在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中[46],通過乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的遷移距離評(píng)估,紫杉醇組(69.45±14.63) μm、姜黃素組(50.89±13.22) μm以及姜黃素/紫杉醇聯(lián)用組(38.10±15.21) μm相比較,聯(lián)合用藥組具有更強(qiáng)的降低乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞遷移浸潤(rùn)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)蛋白表達(dá)的能力.此外,還有研究發(fā)現(xiàn):姜黃素和紫杉醇兩藥聯(lián)用還可能是通過降低轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的表達(dá),促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡,發(fā)揮抗腫瘤效果[47].

綜上所述,手性藥物的對(duì)映體在藥理活性上往往有所差異.手性藥物在今后藥學(xué)研究中的作用會(huì)越來(lái)越大,對(duì)提高藥物的活性和降低藥物的毒副作用非常有利.姜黃素和紫杉醇聯(lián)合用藥比單一用藥有更加顯著的抗癌效果,其作用機(jī)制可能是通過降低MMP-9蛋白、NF-κB表達(dá)以及Bcl-2/Bax的表達(dá)比例,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和促進(jìn)其凋亡.姜黃素除具有抗癌效果外,還具有抗氧化和清除自由基的作用,從而有利于保護(hù)身體器官,減少紫杉醇的副作用.此外,若采用納米乳給藥,還可以提高姜黃素的口服生物利用度,是未來(lái)的研究熱點(diǎn)之一.

5 姜黃素與新型靶向抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用

腫瘤靶向藥物是一類通過調(diào)控以細(xì)胞分子水平為靶點(diǎn),抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,造成腫瘤細(xì)胞特異性死亡,但不影響周圍正常細(xì)胞組織的藥物[48].靶向藥物具有不良反應(yīng)小、毒副作用低及療效顯著等特點(diǎn).

靶向抗腫瘤藥物主要包括抗體藥物和小分子抑制劑2類.小分子抑制劑是以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中關(guān)鍵激酶為靶點(diǎn)的藥物,代表藥物有索拉非尼(sorafenib)和吉非替尼(gefitinib)等[49].索拉非尼是一種多激酶抑制劑,被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療晚期肝癌[50].吉非替尼是表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑,主要用于治療局部晚期或非小細(xì)胞肺癌[51].相關(guān)研究表明[52],針對(duì)肝癌細(xì)胞株MHCCLM3,姜黃素納米粒單藥組的凋亡率為(17.40±0.18)%,索拉非尼單藥組為(15.39±0.14)%,而兩藥聯(lián)合組為(22.85±0.25)%,顯示出較強(qiáng)的協(xié)同抑制作用.進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),姜黃素納米粒與索拉非尼聯(lián)合應(yīng)用是通過抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)磷酸化,下調(diào)MMP-9表達(dá),從而發(fā)揮抗腫瘤協(xié)同作用.采用包埋技術(shù)制備的脂質(zhì)體姜黃素(10 μmol/L)和索拉非尼(0.1 μmol/L)聯(lián)用作用于人肝癌Huh7細(xì)胞,顯示出比單藥組更強(qiáng)的協(xié)同抑制效果,如圖4[53].另外,還有研究表明[54],對(duì)肝癌HepG-2細(xì)胞,姜黃素和索拉非尼兩藥聯(lián)用比二者單獨(dú)使用,誘導(dǎo)晚期細(xì)胞凋亡更加顯著,并呈現(xiàn)細(xì)胞周期G1、G2期阻滯作用,從而明顯增強(qiáng)抑制效果.近來(lái),研究人員還發(fā)現(xiàn)姜黃素(10 ng/mL)聯(lián)合吉非替尼(0.1 mol/L)對(duì)耐藥肺癌NCI-H1975細(xì)胞系的增殖能力表現(xiàn)出更顯著的協(xié)同抑制效果(相對(duì)細(xì)胞增殖≈0.2%)[55].二者共同治療的作用機(jī)制可能是通過降低表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)下游通路蛋白磷酸化而實(shí)現(xiàn)的.此外,姜黃素也能逆轉(zhuǎn)非小細(xì)胞肺癌對(duì)吉非替尼的耐藥作用,引起癌細(xì)胞自噬誘導(dǎo)和凋亡,從而顯著降低EGFR活性[56].

NC: 陰性對(duì)照組,與陰性對(duì)照組相比*P<0.05;與索拉非尼組相比#P<0.05

由此可見,新型抗腫瘤靶向藥物具有對(duì)靶點(diǎn)針對(duì)性更強(qiáng)、更安全、更有效的治療優(yōu)勢(shì),成為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)之一.姜黃素和新型抗腫瘤靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用可能是通過調(diào)節(jié)蛋白激酶磷酸化以及降低NF-κB表達(dá),抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移,逆轉(zhuǎn)抗腫瘤藥物的耐藥性,從而達(dá)到協(xié)同抗癌作用.盡管姜黃素與新型抗腫瘤藥物聯(lián)用有很大的優(yōu)勢(shì),但靶向藥物還面臨諸如成本較高、治療范圍有限等問題.相信隨著科技的不斷進(jìn)步,未來(lái)姜黃素和新型抗腫瘤藥物聯(lián)用將為臨床應(yīng)用提供更加可行的治療方案.

因此,姜黃素與生物烷化劑、抗代謝藥物、抗生素藥物、天然抗腫瘤藥物以及新型靶向抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用,可在一定程度上降低化療藥物的毒性,對(duì)多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生協(xié)同抑制作用(表2).

表2 姜黃素與抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用總結(jié)

6 總結(jié)與展望

世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020年全球最新癌癥數(shù)據(jù)顯示,中國(guó)癌癥新發(fā)病例數(shù)和死亡人數(shù)均位列全球第一.化療是目前惡性腫瘤治療的三大療法之一.單一化療藥物可能因只能阻斷某一信號(hào)通路而易產(chǎn)生耐藥性,導(dǎo)致治療效果下降.采用聯(lián)合用藥的方法,將2種或2種以上的抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用,發(fā)揮多種藥物殺傷癌細(xì)胞的協(xié)同作用,減少耐藥性,降低毒性,具有重要意義.大量研究表明,姜黃素和臨床抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用能抑制多種癌細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖、促進(jìn)其凋亡,具有協(xié)同療效.兩者合用的作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)細(xì)胞通路、降低蛋白表達(dá)、作用于轉(zhuǎn)錄因子、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及凋亡的相關(guān)基因等有關(guān).今后對(duì)于姜黃素與抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥的研究,需要重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面:

1)抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用能提高療效,擴(kuò)大化療范圍,但由于聯(lián)合用藥也存在如藥物之間的配伍禁忌以及藥物相互作用等潛在風(fēng)險(xiǎn),因此要遵從聯(lián)合用藥的合理性原則.

2)盡管姜黃素的抗腫瘤活性備受科學(xué)家的青睞,但其水溶性差,生物利用度低,制約了姜黃素在臨床上的應(yīng)用.除對(duì)姜黃素進(jìn)行化學(xué)分子結(jié)構(gòu)修飾和改造外,還可以采用新型的制劑技術(shù)手段進(jìn)行載藥,如制備納米粒子、脂質(zhì)體、膠束和納米乳劑等,促進(jìn)姜黃素更好地在體內(nèi)釋放,進(jìn)而提高其水溶性和生物利用度.

3)目前有關(guān)姜黃素與臨床化療藥物聯(lián)用的大量實(shí)驗(yàn)是在體外細(xì)胞和動(dòng)物模型上進(jìn)行的,盡管研究結(jié)果顯示其具有良好的臨床治療前景,但實(shí)際應(yīng)用還需更詳實(shí)更全面的臨床數(shù)據(jù),以充分證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同機(jī)制.

綜上所述,對(duì)姜黃素與抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥進(jìn)行更加系統(tǒng)且全面地深入研究,以期實(shí)現(xiàn)其在臨床中的廣泛應(yīng)用,將是未來(lái)的重要研究方向之一.