楊明明 綜述,周 瑜 審校

(重慶市中醫(yī)院兒科,重慶 400021)

哮喘是兒童期常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病,已成為全球公共衛(wèi)生問(wèn)題。2020年關(guān)于中國(guó)哮喘的流行病學(xué)評(píng)估研究顯示,近30年來(lái),我國(guó)0～14歲兒童哮喘患病率呈上升趨勢(shì)[1]。其中難治性哮喘約占5%,因其急診就診率及住院率10倍于普通哮喘,且嚴(yán)重影響兒童肺功能及生活質(zhì)量而受到醫(yī)學(xué)界和社會(huì)的廣泛關(guān)注[2]。因此,探究對(duì)兒童難治性哮喘的影響因素從而提高對(duì)兒童難治性哮喘的診療水平顯得尤為重要。近年來(lái),關(guān)于兒童哮喘基因、環(huán)境及社會(huì)心理因素對(duì)兒童難治性哮喘的研究取得了快速發(fā)展?，F(xiàn)從以上方面進(jìn)行綜述,以期對(duì)兒童難治性哮喘的精準(zhǔn)化治療及防控提供新的思路。

1 哮喘基因?qū)和y治性哮喘的影響及機(jī)制

1.1難治性哮喘的基因多態(tài)性 哮喘是一種多基因遺傳疾病,涉及多個(gè)基因與環(huán)境因素的交互作用,遺傳因素在哮喘發(fā)病中占重要地位[3]。β2受體及糖皮質(zhì)激素受體基因皆存在遺傳多態(tài)性,而遺傳變異會(huì)影響哮喘患兒對(duì)糖皮質(zhì)激素及β2受體激動(dòng)劑的反應(yīng)[4-5]。HECKER等[6]研究表明,位于4p14上的 PGM2和8p22 上的FGF20與兒童哮喘的易感性和發(fā)病率有關(guān),ADRB2基因編碼的β2腎上腺素能受體在支氣管平滑肌細(xì)胞中發(fā)揮著重要作用從而影響對(duì)支氣管擴(kuò)張劑的反應(yīng)。我國(guó)學(xué)者通過(guò)對(duì)難治性哮喘兒童研究發(fā)現(xiàn),趨化因子配體12、基質(zhì)金屬肽酶9、無(wú)翼型MMTV整合位點(diǎn)家族成員2、鐵代謝相關(guān)基因——SLC40A1等基因的遺傳多態(tài)性與兒童哮喘的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[7-8]。

1.2難治性哮喘的氣道炎癥 Th2升高型哮喘與非Th2升高型哮喘需不同的治療策略[9]。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外許多學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)致力于尋找哮喘內(nèi)表型對(duì)應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物,通過(guò)檢測(cè)生物標(biāo)志物評(píng)估及監(jiān)測(cè)難治性及嚴(yán)重性哮喘,并研發(fā)針對(duì)特定呼吸道炎癥的靶向生物療法,以期達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的[10-12]。研究發(fā)現(xiàn),具有難治性哮喘的兒童傾向于表現(xiàn)出更高的IL-5、IL-8、IL-13等生物標(biāo)志物水平,同時(shí),也存在氣道炎癥和可逆性梗阻,通過(guò)對(duì)尿酸、IL-13和氮氧化物等生物指標(biāo)監(jiān)測(cè)可早期準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)難治性哮喘[13]。SMOLNIKOVA等[14]發(fā)現(xiàn),難治性哮喘患兒支氣管黏膜中Th2細(xì)胞數(shù)量明顯降低,血清IL-1β水平顯著升高,通過(guò)抑制IL-1β可快速恢復(fù)難治性哮喘兒童Th2細(xì)胞數(shù)量,被視為一種潛在的治療策略。JACKSON等[15]研究表明,部分難治性哮喘患兒上皮細(xì)胞中表達(dá)了精氨酸加壓素受體1B,可刺激哮喘相關(guān)基因的表達(dá),并促進(jìn)上皮細(xì)胞分泌IL-6等細(xì)胞因子,可能會(huì)加劇氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性。

1.3難治性哮喘生物學(xué)特征 多種生物學(xué)過(guò)程和分子機(jī)制參與了兒童難治性哮喘的發(fā)展過(guò)程,包括呼吸道上皮層損傷、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、氣道重構(gòu)、肺血管功能異常等[16-17]:(1)呼吸道上皮層損傷是兒童難治性哮喘的一個(gè)重要特征。上皮細(xì)胞在哮喘發(fā)展中具有關(guān)鍵作用。受刺激后上皮細(xì)胞釋放多種化學(xué)介質(zhì),如IL-25、IL-33等,這些介質(zhì)可激活免疫系統(tǒng)并促進(jìn)氣道炎癥[18]。(3)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)也是兒童難治性哮喘的另一個(gè)特征。哮喘發(fā)作時(shí)氣道內(nèi)會(huì)出現(xiàn)大量的嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞。這些細(xì)胞通過(guò)釋放細(xì)胞因子和趨化因子等介質(zhì)進(jìn)一步加劇氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性。(3)氣道重構(gòu)是兒童難治性哮喘的另一個(gè)主要特征。在哮喘發(fā)展過(guò)程中氣道內(nèi)的支氣管平滑肌細(xì)胞和基質(zhì)成分會(huì)發(fā)生改變,導(dǎo)致氣道壁厚度增加和彈性下降。這些改變進(jìn)一步加劇了氣道狹窄和氣道高反應(yīng)性。(4)肺血管功能異常也可能與兒童難治性哮喘有關(guān)。

總之,遺傳因素在兒童難治性哮喘中扮演著重要角色,許多基因位點(diǎn)和通路與哮喘的發(fā)病和嚴(yán)重程度有關(guān)。通過(guò)生物指標(biāo)的監(jiān)測(cè)早期識(shí)別難治性哮喘并對(duì)不同表型的難治性哮喘提供精準(zhǔn)的靶向治療成為難治性哮喘新的治療思路。這些研究為深入研究哮喘的遺傳機(jī)制提供了新的線(xiàn)索和可能的治療靶點(diǎn)和策略。

2 環(huán)境因素對(duì)兒童難治性哮喘的影響及機(jī)制

2.1過(guò)敏原 持續(xù)的過(guò)敏原暴露已被確定為兒童難治性哮喘發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素。最近研究揭示了過(guò)敏原,如屋塵螨、寵物和真菌等誘發(fā)哮喘的分子機(jī)制[19]。有研究發(fā)現(xiàn),過(guò)敏原,如屋塵螨、寵物和真菌等可通過(guò)多個(gè)通路激發(fā)免疫細(xì)胞的反應(yīng)而引起哮喘,主要的通路包括T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)和炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)等[20]。此外有研究還揭示了過(guò)敏原與致炎細(xì)胞、免疫因子、趨化因子、氧化應(yīng)激等放大炎癥反應(yīng),并有助于支氣管收縮和氣道重塑[21]。過(guò)敏原暴露的持續(xù)性維持了這種炎癥環(huán)境,導(dǎo)致哮喘的慢性和難治性[22]。因此,有效的過(guò)敏原識(shí)別、避免措施和旨在調(diào)節(jié)過(guò)敏原特異性免疫反應(yīng)的靶向治療有望治療兒童難治性哮喘。

2.2室內(nèi)外空氣污染 持續(xù)暴露于煙草煙霧、空氣污染和刺激物會(huì)加劇氣道炎癥,促進(jìn)氣道重塑,從而發(fā)展為難治性哮喘。煙草煙霧含有許多有毒成分,這些成分會(huì)直接損害氣道上皮細(xì)胞并損害肺功能。此外暴露于環(huán)境空氣污染物,如細(xì)顆粒物、二氧化氮和臭氧會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激、氣道炎癥和免疫失調(diào)。這些環(huán)境污染物激活炎癥信號(hào)通路,包括核因子κB和絲裂原活化蛋白激酶,從而使慢性氣道炎癥永久存在,并導(dǎo)致難治性哮喘[23]。室內(nèi)環(huán)境中存在的刺激物,包括空氣清新劑和清潔劑會(huì)引發(fā)氣道高反應(yīng)性,并使易感兒童的哮喘癥狀?lèi)夯痆24]。

2.3病原微生物 病原微生物感染會(huì)進(jìn)一步加劇兒童難治性哮喘。病毒,如鼻病毒、呼吸道合胞病毒與氣道上皮細(xì)胞及免疫細(xì)胞相互作用,誘導(dǎo)免疫反應(yīng)失調(diào)。這些感染導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生增加,炎癥細(xì)胞的募集,以及氣道上皮完整性的破壞。此外病毒感染與過(guò)敏原暴露協(xié)同作用,放大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),促進(jìn)嚴(yán)重急性哮喘發(fā)作[25]。肺炎支原體和肺炎衣原體也與難治性哮喘的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。這些特殊病原體會(huì)誘發(fā)氣道炎癥,加劇先前存在的哮喘癥狀,并導(dǎo)致哮喘控制不佳和肺功能下降。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在控制與這些感染相關(guān)的難治性哮喘方面顯示出了前景[26]。

總之,持續(xù)性過(guò)敏因素,加上非致敏環(huán)境因素和病原微生物感染在兒童難治性哮喘的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。了解這些環(huán)境影響的復(fù)雜機(jī)制對(duì)采取有針對(duì)性的干預(yù)措施預(yù)防和管理難治性哮喘至關(guān)重要。應(yīng)將工作重點(diǎn)放在過(guò)敏原識(shí)別、有效地避免措施、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和減少接觸非致敏環(huán)境因素方面。對(duì)哮喘患兒使用高效過(guò)濾器的空氣凈化器、定期清潔房間、避免寵物近距離接觸、減少家庭里的濕度、盡量避免室內(nèi)吸煙和避免使用含有刺激性氣味的清潔劑和化妝品等措施可有效減少哮喘發(fā)作,提高哮喘控制率。

3 社會(huì)心理因素對(duì)兒童難治性哮喘的影響

3.1社會(huì)心理因素對(duì)兒童難治性哮喘影響機(jī)制 社會(huì)心理因素,包括壓力、焦慮和抑郁已被確定為兒童難治性哮喘發(fā)病機(jī)制的重要因素。LIRA等[27]最近一項(xiàng)研究表明,暴露在更高水平逆境中的兒童,如家庭功能障礙和慢性壓力患難治性哮喘的風(fēng)險(xiǎn)更大。其潛在機(jī)制涉及下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活,導(dǎo)致應(yīng)激激素和促炎性細(xì)胞因子的釋放。這種神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)促進(jìn)氣道炎癥和高反應(yīng)性,最終導(dǎo)致難治性哮喘的發(fā)展。

3.2對(duì)療效的影響 社會(huì)心理因素對(duì)兒童哮喘控制率有很大影響。不遵守治療方案是難治性哮喘兒童的常見(jiàn)問(wèn)題,通常是由社會(huì)心理因素引起的,如健忘、對(duì)不良反應(yīng)的恐懼和對(duì)藥物的抵抗。MCGOVERN等[28]最近的一項(xiàng)薈萃分析研究了心理干預(yù)對(duì)難治性哮喘兒童治療依從性和哮喘控制的影響,結(jié)果顯示,認(rèn)知行為療法和哮喘教育計(jì)劃顯著提高了治療依從性和自我管理技能,從而改善了療效,提高了哮喘控制率。這些針對(duì)焦慮和恐懼等心理障礙的干預(yù)措施提高了藥物依從性和療效。

3.3對(duì)預(yù)后的影響 社會(huì)心理因素對(duì)難治性哮喘兒童的長(zhǎng)期預(yù)后具有深遠(yuǎn)的影響。焦慮和抑郁往往與哮喘發(fā)病率增加和生活質(zhì)量下降有關(guān)。WEINSTEIN等[29]的一項(xiàng)隨機(jī)研究調(diào)查了社會(huì)心理因素與難治性哮喘兒童結(jié)局的關(guān)系,結(jié)果顯示,與沒(méi)有心理合并疾病的兒童比較,合并心理障礙兒童經(jīng)歷了更頻繁的病情惡化、住院人次增加和肺功能受損。社會(huì)心理因素也會(huì)使哮喘相關(guān)的焦慮和恐懼循環(huán)持續(xù)下去,導(dǎo)致癥狀感知增強(qiáng),生活質(zhì)量下降。正如該研究所強(qiáng)調(diào)的,早期識(shí)別和干預(yù)社會(huì)心理因素對(duì)改善難治性哮喘兒童的長(zhǎng)期預(yù)后和整體健康至關(guān)重要。

總之,社會(huì)心理因素對(duì)兒童難治性哮喘的發(fā)病機(jī)制、療效和預(yù)后均具有顯著影響。應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員對(duì)社會(huì)心理因素與兒童哮喘之間的復(fù)雜相互作用的了解,以便為患兒制定個(gè)體化干預(yù)措施,以改善難治性哮喘患兒的預(yù)后。

4 遺傳、環(huán)境與社會(huì)心理因素的交互影響

遺傳、環(huán)境和社會(huì)心理因素的相互作用形成了難治性哮喘的復(fù)雜因果關(guān)系網(wǎng)。與炎癥和氣道重塑相關(guān)的基因變異可能與環(huán)境觸發(fā)因素相互作用,從而影響哮喘的嚴(yán)重程度,如對(duì)IL-4和IL-13多態(tài)性具有遺傳易感性的兒童在暴露于過(guò)敏原或污染物時(shí)可能會(huì)經(jīng)歷氣道炎癥加劇,從而導(dǎo)致難治性哮喘表型。同樣在存在心理壓力或不堅(jiān)持藥物治療方案的情況下,與皮質(zhì)類(lèi)固醇代謝相關(guān)的特定基因變異的存在可能會(huì)影響治療反應(yīng)。ZHANG等[30]研究表明,只有當(dāng)暴露于高水平的室內(nèi)過(guò)敏原時(shí)IL-4和IL-13基因具有特定遺傳變異的兒童才會(huì)表現(xiàn)出哮喘嚴(yán)重程度增加和肺功能下降,提示難治性哮喘的基因-環(huán)境相互作用。

5 兒童難治性哮喘的治療

兒童難治性哮喘的治療為醫(yī)師帶來(lái)了很大的挑戰(zhàn)。雖然目前尚無(wú)完美的治療方法來(lái)治療兒童難治性哮喘,但通過(guò)了解不同類(lèi)型哮喘的發(fā)病機(jī)制和特征可以為制定個(gè)性化的治療方案提供指導(dǎo)。在臨床實(shí)踐中醫(yī)師需根據(jù)不同的情況采用不同的藥物和治療方案,以取得更好的療效:(1)對(duì)Th2型哮喘來(lái)說(shuō),免疫抑制劑可能是一個(gè)有效的治療措施。此外口服或吸入糖皮質(zhì)激素也是該類(lèi)型哮喘的主要治療手段之一。(2)對(duì)非Th2型哮喘來(lái)說(shuō),應(yīng)根據(jù)具體類(lèi)型選擇相應(yīng)的藥物進(jìn)行治療,如基于致敏因素、氣道平滑肌收縮和炎癥的神經(jīng)介導(dǎo)型哮喘,以及由肺泡毛細(xì)血管擴(kuò)張引起的哮喘等需分別采用針對(duì)不同機(jī)制的治療方案。(3)生物制劑也成為治療兒童難治性哮喘的新方法。生物制劑與傳統(tǒng)的藥物不同,通過(guò)改變機(jī)體內(nèi)部的免疫反應(yīng)、氣道炎癥等因素從而對(duì)哮喘進(jìn)行防治。常見(jiàn)的生物制劑包括白細(xì)胞介素受體拮抗劑、抗IL-5 抗體和抗IL-13抗體等。(4)對(duì)兒童難治性哮喘進(jìn)行個(gè)性化治療是非常關(guān)鍵的。針對(duì)每例患者的表型和內(nèi)型特征可選擇相應(yīng)的藥物或治療方案。此外定期對(duì)患者的哮喘狀況進(jìn)行評(píng)估也是必要的,以便及時(shí)調(diào)整治療方案。

6 小 結(jié)

基因變異、環(huán)境因素、社會(huì)心理因素及其交互作用共同導(dǎo)致兒童難治性哮喘。在對(duì)哮喘兒童進(jìn)行初始治療評(píng)估時(shí)除進(jìn)行常規(guī)肺功能測(cè)定外,還可開(kāi)展生物指標(biāo)檢測(cè)及基因檢測(cè)以加強(qiáng)對(duì)難治性哮喘的篩查和個(gè)體化評(píng)估。依據(jù)不同哮喘的內(nèi)在表型提供個(gè)體化的治療措施。此外通過(guò)對(duì)過(guò)敏原、室內(nèi)外空氣污染的回避,以及減少病原微生物的感染可減少炎癥刺激從而減少發(fā)展為難治性哮喘的概率。

社會(huì)心理因素的干預(yù)可提高治療依從性和控制率。為實(shí)現(xiàn)兒童嚴(yán)重難治性哮喘的持續(xù)控制根據(jù)每例患兒獨(dú)特的情況制定具體的診療計(jì)劃,優(yōu)化現(xiàn)有的醫(yī)療資源以更好地滿(mǎn)足其需要,并建議加強(qiáng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作,包括兒科呼吸科醫(yī)師、過(guò)敏免疫學(xué)家、睡眠專(zhuān)家和心理學(xué)家等,以確保各個(gè)治療方面的協(xié)調(diào)一致性。當(dāng)然由于目前對(duì)兒童難治性哮喘的具體機(jī)制尚未完全清楚,目前的評(píng)估體系可能不足以準(zhǔn)確反映難治性哮喘兒童的具體情況,期待對(duì)兒童難治性哮喘進(jìn)行更深入研究,以便提供更有效的治療方案。