顧航燁，呂 晴，陳亞輕，吳君琳，陳 永

（廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510000）

GLOBOCAN 2020 統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020年約有220萬肺癌新發(fā)病例和180萬肺癌死亡病例，約占全球新發(fā)癌癥病例的11.4%和癌癥死亡病例的18%［1］。肺癌患者中，約85%被診斷為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），表皮生長因子受體（EGFR）突變是NSCLC 最常見的驅(qū)動突變，占比達(dá)50%［2］。目前，在EGFR 突變晚期NSCLC 患者的一線治療中已發(fā)展到第3 代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR - TKIs），臨床需考慮其有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，給予不同患者最合適的個體化治療方案?？焖傩l(wèi)生技術(shù)評估（rHTA）可將已有證據(jù)迅速整合，精簡了系統(tǒng)評價的繁雜流程，可在較短時間內(nèi)匯總現(xiàn)有真實(shí)世界的數(shù)據(jù)和相關(guān)文獻(xiàn)資料，以此評估目標(biāo)治療方案的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性［3］。達(dá)可替尼是一種不可逆的第2 代EGFR -TKIs，于2018年9月獲美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)作為EGFR 外顯子19 缺失（19Del）及21 L858R 置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的一線治療方案上市；于2019年5月在我國上市，2022年1月1日正式進(jìn)入醫(yī)保乙類報銷范圍，可及性極大提高。為此，本研究中基于現(xiàn)有最佳證據(jù)對達(dá)可替尼進(jìn)行了rHTA，以期為EGFR 突變晚期NSCLC患者的用藥決策提供依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為ⅢB 期/ Ⅳ期的EGFR 突變NSCLC；干預(yù)措施為達(dá)可替尼單藥，劑量及療程不限；對照措施為其他EGFR-TKIs 或常規(guī)治療方案；結(jié)局指標(biāo)包括有效性指標(biāo)無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR），安全性指標(biāo)包括腹瀉、皮疹、口腔炎、間質(zhì)性肺炎、肝毒性等發(fā)生率及3 級及以上不良事件（AE）發(fā)生率；文獻(xiàn)類型為Meta 分析、系統(tǒng)評價及經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：研究類型不符；無相關(guān)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；無法獲取全文；對照措施不符及重復(fù)研究。

1.2 檢索策略

以“dacomitinib AND（Meta analysis OR systematic review OR economic OR cost）”為檢索式，對Embase 和PubMed 數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索；以“dacomitinib”為主題詞，對The Cochrane Library 和NHS EED 數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索；以“（達(dá)可替尼OR 達(dá)克替尼）AND［（Meta 分析OR 薈萃分析OR 系統(tǒng)評價）OR（經(jīng)濟(jì)OR 成本OR 費(fèi)用）］”為檢索式，對中國知網(wǎng)、萬方、CBM 等中文數(shù)據(jù)庫及各國衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA）數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。檢索時限為自建庫起至2023年3月30日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2位評價者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立完成文獻(xiàn)收集、文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取，若出現(xiàn)分歧則通過討論解決或咨詢第3位評價者。

1.4 質(zhì)量評價

采用系統(tǒng)評價評估測量工具（AMSTAR-2）量表對Meta 分析進(jìn)行質(zhì)量評價［4］，采用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價報告標(biāo)準(zhǔn)（CHEERS 2022）量表對經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)行質(zhì)量評價［5］。

1.5 數(shù)據(jù)分析

根據(jù)納入研究的基本特征及數(shù)據(jù)，采用定性描述的方法進(jìn)行全面、綜合分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

獲得相關(guān)文獻(xiàn)258 篇，最終納入文獻(xiàn)18 篇［6-23］，包括11 篇Meta 分析和7 篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征與質(zhì)量評價

納入評估的Meta分析及經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征見表1和表2。AMSTAR-2量表的16個條目中，納入的11篇Meta 分析達(dá)到要求的條目均超過14 條，質(zhì)量均較高；CHEERS 2022 量表的28 個條目中，納入的7 篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究符合要求的條目均超過25 條，其中3 篇［17，19，22］為全部符合，文獻(xiàn)質(zhì)量總體良好。

表2 納入經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征Tab.2 Basic characteristics of the included economics studies

2.3 有效性評價

PFS：共9 篇Meta 分析［6-14］報道了PFS。與吉非替尼［HR= 0.59，95%CI（0.47，0.75）］，厄洛替尼［HR=0.65，95%CI（0.48，0.87）］，?？颂婺幔跦R= 0.52，95%CI（0.31，0.86）］，阿法替尼［HR= 0.70，95%CI（0.52，0.95）］［10］相比，9 篇Meta 分析報道的結(jié)論大致相符，達(dá)可替尼可顯著延長EGFR 突變晚期NSCLC 患者的PFS。與奧希替尼相比，納入文獻(xiàn)存在結(jié)論不一致的情況。1）5 篇［7-8，10-11，13］Meta 分析結(jié)果顯示，相較于奧希替尼，達(dá)可替尼的PFS 無改善趨勢［HR= 0.74，95%CI（0.55，1.00）］［10］；2）另一篇Meta 分析結(jié)果顯示，與奧希替尼相比，達(dá)可替尼的PFS 有改善趨勢［HR=1.14，95%CI（0.41，3.17）］［9］，但無統(tǒng)計學(xué)差異，故本評價未將其作為PFS分析的主要證據(jù)來源。

OS：9 篇［6-14］Meta 分析報道了OS。對于總體人群，相比于奧希替尼［HR= 0.84，95%CI（0.57，1.19）］，達(dá)可替尼不具有延長OS 的優(yōu)勢［7-11］；相較于吉非替尼［HR=1.3，95%CI（1.01，1.72）］，達(dá)可替尼表現(xiàn)出顯著的OS 獲益；與厄洛替尼［HR= 1.27，95%CI（0.93，1.8）］和阿法替尼［HR= 1.13，95%CI（0.83，1.59）］相比，達(dá)可替尼具有OS 改善趨勢［7］。在亞組分析中，對于EGFR 19Del 的NSCLC 患者，分析結(jié)果與總體人群一致；而對于外顯子21 L858R 突變的NSCLC 患者［10，12-13］，達(dá)可替尼較包括奧希替尼在內(nèi)的EGFR -TKIs 均表現(xiàn)出了OS 獲益［HR= 0.71，95%CI（0.33，1.52）］［13］。

ORR：5 篇Meta 分析［6-7，9-11］報道了ORR。與化學(xué)治療相比，所有EGFR - TKIs 的ORR 均顯著改善；EGFR-TKIs間相互比較時，ORR無顯著差異［9］。

2.4 安全性評價

腹瀉、皮疹、口腔炎：與吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷W希替尼相比，達(dá)可替尼的腹瀉、皮疹和口腔炎發(fā)生率均顯著升高［7，10，16］?；? 種治療方案累積排序概率曲線下面積（SUCRA）的相對概率排序，阿法替尼發(fā)生腹瀉、皮疹和口腔炎的概率（SUCRA=0.99，0.94，0.96）均高于達(dá)可替尼（SUCRA=0.83，0.75，0.72）［16］。

間質(zhì)性肺炎：與EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、達(dá)可替尼、奧希替尼）相比，奧希替尼引起間質(zhì)性肺炎的可能性最高（SUCRA=0.82），其次為吉非替尼和達(dá)可替尼（SUCRA=0.62）［16］。

肝毒性：1 篇Meta［15］分析比較了4 種EGFR - TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、達(dá)可替尼）治療NSCLC 的肝毒性風(fēng)險，結(jié)果顯示，與達(dá)可替尼［RR=2.60，95%CI（1.30，5.20）］相比，使用吉非替尼后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高的風(fēng)險顯著增加，其他無顯著差異；使用厄洛替尼或吉非替尼治療患者的天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高風(fēng)險高于阿法替尼和達(dá)可替尼；SUCRA值顯示，與其他3 種EGFR-TKIs 相比，吉非替尼表現(xiàn)出最高的ALT和AST升高風(fēng)險。

3 級及以上AE：3 篇Meta 分析［9-10，12］顯示，相比于其他EGFR-TKIs，達(dá)可替尼3級及以上AE發(fā)生率均無顯著差異。達(dá)可替尼vs阿法替尼［OR= 1.48，95%CI（0.19，11.73）］；達(dá)可替尼vs奧希替尼［OR= 0.25，95%CI（0.02，2.80）］；達(dá)可替尼vs吉非替尼［OR=0.35，95%CI（0.06，1.97）］；達(dá)可替尼vs厄洛替尼［OR=0.46，95%CI（0.06，3.36）］［9］。

2.5 經(jīng)濟(jì)性評價

國外研究：NILSSON 等［17］利用分區(qū)生存模型從瑞典醫(yī)保支付方的角度評估了EGFR 突變晚期NSCLC 患者接受第2 代、第3 代EGFR -TKIs 治療15年的成本-效果。結(jié)果顯示，與阿法替尼、奧希替尼相比，達(dá)可替尼的增量成本- 效果比（ICER）分別為461 556 瑞典克朗/質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）和負(fù)值，均低于該研究中設(shè)定的支付意愿閾值（WTP），提示達(dá)可替尼具有成本- 效果優(yōu)勢。ZHANG 等［18］和AGUILAR - SERRA等［19］分別基于美國醫(yī)保支付方和西班牙衛(wèi)生體系的角度，利用分區(qū)生存模型比較了達(dá)可替尼與吉非替尼作為EGFR 突變晚期NSCLC 患者一線治療藥物的成本-效果。結(jié)果顯示，相比于吉非替尼，達(dá)可替尼的ICER 分別為329 120.85 美元/ QALY 和111 048 歐元/ QALY，均高于研究中設(shè)定的WTP，提示達(dá)可替尼在美國和西班牙均不具有成本-效果優(yōu)勢。

國內(nèi)研究：趙婧雨等［20］從中國全社會的角度，利用分區(qū)生存模型評估了EGFR 突變晚期NSCLC 患者接受6 種一線治療方案15年的成本-效用。結(jié)果顯示，相比于厄洛替尼和吉非替尼，達(dá)可替尼的增量成本-效用比（ICUR）分別為157 773元/QALY和194 042元/QALY，均高于WTP，提示達(dá)可替尼不具有成本-效用優(yōu)勢；與?？颂婺岷桶⒎ㄌ婺嵯啾龋_(dá)可替尼的ICUR 分別為65 692 元/ QALY 和72 597 元/ QALY，均低于WTP，提示達(dá)可替尼具有成本-效用優(yōu)勢；與奧希替尼相比，達(dá)可替尼增加了0.317 8 QALY，而ICUR 低于0，提示達(dá)可替尼較奧希替尼具有成本- 效用絕對優(yōu)勢。黃仁杰等［21］通過建立分區(qū)生存模型，從中國衛(wèi)生體系的角度模擬計算了10年生存期內(nèi)使用達(dá)可替尼或吉非替尼作為EGFR 突變晚期NSCLC/ 轉(zhuǎn)移性NSCLC 治療藥物的成本- 效果。結(jié)果顯示，與吉非替尼相比，達(dá)可替尼的ICER 為303 033.2 元/QALY，低于北京、上海等經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的WTP，但高于全國的WTP，提示達(dá)可替尼僅在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的人群范圍中具有成本-效果優(yōu)勢。YU等［22］建立了分區(qū)生存模型，從中國醫(yī)保支付方的角度評估了15年內(nèi)達(dá)可替尼與吉非替尼治療EGFR 突變晚期NSCLC的成本- 效果。結(jié)果顯示，與吉非替尼相比，達(dá)可替尼的ICER 為58 947 元/ QALY，低于該研究的WTP，提示達(dá)可替尼具有成本-效果優(yōu)勢。洪望龍等［23］在2022年新版醫(yī)保目錄實(shí)施的背景下，基于中國衛(wèi)生體系建立了Markov 模型，評估降價后的達(dá)可替尼與吉非替尼作為EGFR 突變晚期NSCLC 一線治療藥物的經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果顯示，與吉非替尼相比，達(dá)可替尼的ICER 為129 763.86元/QALY，低于該研究的WTP，提示達(dá)可替尼具有成本-效果優(yōu)勢。醫(yī)保政策的變化在很大程度上會影響達(dá)可替尼在同類藥物中的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果，而趙婧雨等［20］、黃仁杰等［21］、YU 等［22］均是達(dá)可替尼納入新版醫(yī)保目錄降價前的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，不具有時效性；僅洪望龍等［23］的經(jīng)濟(jì)性研究在達(dá)可替尼進(jìn)入新版醫(yī)保目錄降價后開展的，故將該研究作為評價國內(nèi)達(dá)可替尼對比吉非替尼經(jīng)濟(jì)性的主要證據(jù)來源。

3 討論

根據(jù)《（中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南2023》推薦，達(dá)可替尼與奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺峋鶠镋GFR 突變晚期NSCLC 患者的一線治療方案；NCCNGuidelines?Non-Small Cell Lung Cancer Version.3 2023中推薦達(dá)可替尼與奧希替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、厄洛替尼+雷莫蘆單抗、厄洛替尼+貝伐珠單抗同為EGFR 突變晚期NSCLC 患者的一線治療方案。第3 代EGFR-TKIs 原則上是一線首選藥物，但藥物的可及性受國家、地區(qū)及醫(yī)療機(jī)構(gòu)的影響，患者可能無法較好獲得第3 代EGFR-TKIs。此外，患者的經(jīng)濟(jì)狀況、身體狀況等也是選擇藥物的重要因素，當(dāng)患者出現(xiàn)3級及以上或不可耐受的AE 時，可能需換用另1種EGFRTKIs。因此，基于現(xiàn)有最佳證據(jù)對達(dá)可替尼進(jìn)行rHTA是有必要的，可滿足臨床對權(quán)衡達(dá)可替尼有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性的需求。

有效性方面，本研究結(jié)果顯示，EGFR - TKIs 的ORR 無顯著差異；與第1 代、第2 代EGFR-TKIs 相比，達(dá)可替尼可顯著延長PFS 和OS；與第3 代奧希替尼相比，達(dá)可替尼的PFS 和OS 均無改善趨勢，但對于EGFR外顯子21 L858R 突變的NSCLC 患者表現(xiàn)出了OS 獲益的趨勢?！吨袊?7 屆肺癌高峰論壇專家共識》［24］、《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2021年版）》［25］中均將達(dá)可替尼作為EGFR 外顯子21 L858R 突變的NSCLC患者一線治療的優(yōu)先推薦方案。可見，達(dá)可替尼在一線EGFR突變晚期NSCLC的治療中擁有較好的療效。

安全性方面，本研究結(jié)果顯示，達(dá)可替尼的腹瀉、皮疹和口腔炎的發(fā)生率顯著高于第1代、第3代EGFRTKIs，但低于阿法替尼；達(dá)可替尼出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的概率低于奧希替尼；達(dá)可替尼引起相關(guān)肝毒性的風(fēng)險顯著低于吉非替尼、厄洛替尼；達(dá)可替尼3級及以上AE發(fā)生率與其他EGFR-TKIs相比無顯著差異。

經(jīng)濟(jì)性方面，本研究結(jié)果顯示，在瑞典，與阿法替尼和奧希替尼相比，達(dá)可替尼是EGFR 突變晚期NSCLC一線治療具有成本- 效果優(yōu)勢的替代方案；在美國和西班牙，與吉非替尼相比，達(dá)可替尼不具有成本-效果優(yōu)勢；在中國，其中納入的3 篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究發(fā)表于2022年前，而達(dá)可替尼于2022年1月1日進(jìn)入醫(yī)保乙類報銷范圍后降價幅度高達(dá)83.6%，導(dǎo)致研究結(jié)果發(fā)生較大改變，故本研究中僅評價洪望龍等［23］的經(jīng)濟(jì)性研究，結(jié)果顯示，與吉非替尼相比，納入醫(yī)保目錄降價后的達(dá)可替尼具有成本-效果優(yōu)勢，但暫無相比其他EGFR-TKIs的經(jīng)濟(jì)性證據(jù)，故不予以評價。

綜上所述，達(dá)可替尼治療EGFR 突變晚期NSCLC的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性良好。