睡眠呼吸暫停與輕型急性缺血性腦卒中早期認(rèn)知障礙的相關(guān)性分析*

劉文宇 左妍妍 杜曉偉 張登科 杜敢琴

(河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院·河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 洛陽 471003)

睡眠呼吸暫停是最常見的慢性疾病之一,影響著全球約10億人,是一個(gè)重要的公共健康問題[1]。急性缺血性腦卒中患者在我國呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)[2],卒中后認(rèn)知障礙是導(dǎo)致卒中后生活質(zhì)量差的常見因素之一[3]。目前研究表明,20%～80%的卒中患者會(huì)經(jīng)歷卒中后認(rèn)知障礙[4],導(dǎo)致其失去就業(yè)和社會(huì)能力。卒中后認(rèn)知損害的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括:高齡、低教育水平、高血壓、糖尿病、腦白質(zhì)高信號(hào)等。據(jù)研究顯示超過一半的卒中患者會(huì)出現(xiàn)睡眠呼吸暫停[5],盡管睡眠呼吸暫停在卒中患者很常見,可能是影響卒中預(yù)后不良的重要因素,但其與卒中后認(rèn)知功能障礙的關(guān)系研究較少[6]。由于輕型急性缺血性腦卒中患者肢體、語言等神經(jīng)功能缺損癥狀往往較輕,認(rèn)知功能變化易被忽視。本研究旨在探討輕型急性缺血性腦卒中患者早期認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素,包括睡眠呼吸暫停因素,以期為早期診治睡眠呼吸暫停及預(yù)防認(rèn)知障礙提示臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年8月—2022年8月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的首發(fā)輕型急性缺血性腦卒中141例。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國急性缺血性腦卒中診療指南2018》中所確定的急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7],并經(jīng)頭顱核磁共振彌散加權(quán)成像掃描證實(shí)的首發(fā)急性缺血性腦卒中,且美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)≤5分。②年齡18～80歲。③發(fā)病1周內(nèi)。④能夠完成睡眠呼吸監(jiān)測(cè)和認(rèn)知功能評(píng)估。⑤患者及家屬知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血患者。②既往確診的神經(jīng)系統(tǒng)疾病史,如阿爾茨海默病、帕金森病等。③存在嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者(如顱內(nèi)腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全等疾病)。④有明確的精神疾病病史患者(如精神分裂癥、譫妄等)。⑤發(fā)病2周內(nèi)有嚴(yán)重意識(shí)障礙、失語、嚴(yán)重構(gòu)音障礙、嚴(yán)重視力障礙和嚴(yán)重耳聾而無法完成認(rèn)知評(píng)估者。⑥參加其他臨床試驗(yàn)。參照既往研究結(jié)果[8],根據(jù)受教育程度將認(rèn)知障礙的劃界分為小學(xué)組≤19分,中學(xué)組≤22分,大學(xué)組≤24分。得分低于劃界分值的研究對(duì)象為認(rèn)知損害組88例,反之為認(rèn)知正常組53例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理號(hào):2022-03-B127)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集所有研究對(duì)象的一般人口學(xué)資料,包括:年齡、性別、身高、體重、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、受教育程度;吸煙史 、飲酒史;既往高血壓、糖尿病、冠心病等病史。所有研究對(duì)象住院后首次空腹血液學(xué)指標(biāo),包括:血小板(PLT)、總膽固醇(TCHO)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、同型半胱氨酸(HCY)、尿酸(UA)、血肌酐(SCR)。所有研究對(duì)象均完成頭顱磁共振平掃+彌散加權(quán)成像,收集急性梗死病灶的分布半球位置、腦白質(zhì)病變的側(cè)腦室旁評(píng)分(Periventricular hyperintensities,PVH)和深部腦白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分(Deep white matter hyperintensities,DWMH)、全腦皮質(zhì)萎縮(Global cortical atrophy,GCA)評(píng)分、內(nèi)側(cè)顳葉萎縮(Medial temporal atrophy,MTA)評(píng)分、腔隙性梗死(Lacunar infarction,LI)分級(jí)、擴(kuò)大的血管周圍間隙(Enlarged perivascular space,EPVS)分級(jí)。

1.2.2 睡眠呼吸監(jiān)測(cè) 在輕型急性缺血性腦卒中患者入院1周內(nèi)使用Alice Nightone完成睡眠呼吸監(jiān)測(cè),該設(shè)備用于睡眠呼吸暫停的診斷已在幾項(xiàng)研究中得到了驗(yàn)證[9-10],記錄的數(shù)據(jù)首先通過軟件自動(dòng)分析,然后由睡眠專職醫(yī)師根據(jù)美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)睡眠及相關(guān)事件判讀手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行人工分析。睡眠呼吸監(jiān)測(cè)參數(shù)包括呼吸暫停指數(shù)(Apnoea index,AI)、中樞型呼吸暫停指數(shù)(Central apnea index,CAI)、阻塞型呼吸暫停指數(shù)(Obstructive apnea index,OAI)、混合型呼吸暫停指數(shù)(Mixed apnea index,MAI)、低通氣指數(shù)(Hypopnoea index,HI)、呼吸暫停-低通氣指數(shù)(Apnoea-hypopnoea index,AHI)、氧降指數(shù)(Oxygen desaturation index,ODI)。L-SaO2(%):最低的血氧飽和度;T90:血氧飽和度<90%的時(shí)間;T90%:血氧飽和度<90%的時(shí)間占總監(jiān)測(cè)時(shí)間的比例。其中,AHI是指每小時(shí)記錄的呼吸暫停和低呼吸事件的次數(shù),AHI<5為非睡眠呼吸暫停;AHI≥5為睡眠呼吸暫停。

1.2.3 量表評(píng)估 ①研究對(duì)象入院時(shí)采用NIHSS評(píng)估神經(jīng)功能。②入院1周內(nèi)采用老年認(rèn)知功能減退知情者問卷(Informant question naireon cognitive decline in the elderly,IQCODE)評(píng)估患者卒中前的認(rèn)知狀態(tài),進(jìn)一步排除卒中前認(rèn)知損害患者。采用郭起浩編制的蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估基礎(chǔ)量表(Montreal Cognitive Assessment Basic,MoCA-B)評(píng)估患者認(rèn)知功能[11]。③采用漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety rating scale,HAMA)和漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression rating scale,HAMD)評(píng)估患者精神心理狀態(tài),排除患者焦慮或抑郁狀態(tài)。上述測(cè)評(píng)均由兩位神經(jīng)心理測(cè)評(píng)醫(yī)師完成。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 141例患者中男性92例,女性49例,年齡20～79歲,平均(58.48±10.74)歲;受教育年限0～19年,平均(8.96±4.14)年;睡眠呼吸暫?；颊?05例(74.47%)。其中認(rèn)知損害者88例(62.41%),認(rèn)知正常者53例(37.59%)。與認(rèn)知正常組相比,認(rèn)知損害組年齡較高、受教育年限較低和BMI指數(shù)較大(P<0.05)。兩組間在性別、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng),入院NIHSS、IQCODE、HAMA、HAMD評(píng)分及是否溶栓治療等一般臨床資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組睡眠呼吸監(jiān)測(cè)參數(shù)比較 認(rèn)知損害組AI、OAI、HI、AHI、ODI顯著高于認(rèn)知正常組(P<0.05),兩組間在CAI、MAI、L-SaO2、T90、T90%差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者睡眠呼吸監(jiān)測(cè)參數(shù)比較[M(P25, P75)]

2.3 兩組血液學(xué)指標(biāo)比較 認(rèn)知損害組UA、SCR水平低于認(rèn)知正常組(P<0.05),兩組間在PLT、TCHO、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1C、TBIL、DBIL、HCY差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)比較

2.4 兩組影像學(xué)表現(xiàn)比較 認(rèn)知損害組PVH得分及EPVS分級(jí)高于認(rèn)知正常組(P<0.05),DWMH評(píng)分、GCA評(píng)分、MTA評(píng)分、LI分級(jí)及急性梗死病灶是否在優(yōu)勢(shì)半球比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者影像學(xué)表現(xiàn)比較[M(P25,P75),n(×10-2)]

2.5 輕型急性缺血性腦卒中早期認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素(包括睡眠呼吸暫停)的二元Logistic回歸分析 對(duì)表1～4中兩組間P<0.05的年齡、BMI、教育水平、AI、OAI、HI、AHI、ODI、UA、SCR、PVH評(píng)分及EPVS分級(jí)進(jìn)行單因素回歸分析,對(duì)單因素P<0.10的均納入多因素回歸分析,結(jié)果顯示年齡、受教育年限、PVH評(píng)分、AHI、ODI在兩組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明高齡、低教育水平、高AHI、高ODI及較高的PVH評(píng)分是輕型急性缺血性腦卒中早期認(rèn)知損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表5。

表5 認(rèn)知損害患者危險(xiǎn)因素的二元Logistic回歸分析

3 討論

睡眠呼吸暫停是一種與睡眠相關(guān)的呼吸障礙,其特征是在睡眠中反復(fù)出現(xiàn)完全呼吸暫停或不完全呼吸暫停伴氣流停止。Seiler等[1]的meta分析顯示71%的缺血性腦卒中患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停( AHI≥5次/h),30%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的睡眠呼吸暫停(AHI≥30次/h)。缺血性腦卒中事件可通過不同的機(jī)制引起或惡化已存在的睡眠呼吸暫停,如腦干呼吸中樞損傷、舌下神經(jīng)功能障礙、上呼吸道協(xié)調(diào)功能障礙和癱瘓側(cè)胸部自主運(yùn)動(dòng)減少等。目前研究認(rèn)為睡眠呼吸暫停不僅僅是卒中的結(jié)果,相反,它可能是一個(gè)先決條件,可能的病理生理機(jī)制是睡眠呼吸暫停相關(guān)的低氧血癥對(duì)腦梗死周圍的“缺血性半暗帶”產(chǎn)生關(guān)鍵影響,并導(dǎo)致神經(jīng)損傷的擴(kuò)大;另一種的機(jī)制是,在睡眠呼吸暫停期間發(fā)生的大幅度血壓波動(dòng)會(huì)對(duì)腦血流量產(chǎn)生影響,并可能是卒中后恢復(fù)不良的原因[12]。

越來越多的證據(jù)表明,睡眠呼吸暫停在缺血性腦卒中患者中很常見,預(yù)示著較差的神經(jīng)功能恢復(fù)、較高的依賴程度和增加的死亡率。一項(xiàng)前瞻性觀察隊(duì)列研究顯示睡眠呼吸暫停與缺血性腦卒中后90 d認(rèn)知障礙具有相關(guān)性[13],而目前對(duì)睡眠呼吸暫停與輕型急性缺血性腦卒中早期認(rèn)知障礙的關(guān)系研究較少,認(rèn)識(shí)不足。本研究顯示,輕型急性缺血性腦卒中早期認(rèn)知障礙發(fā)生率高(62.41%),且睡眠呼吸暫?；疾÷矢?74.47%),睡眠呼吸監(jiān)測(cè)中的高AHI指數(shù)、高ODI指數(shù)和高齡、低教育水平、高PVH評(píng)分是輕型急性缺血性腦卒中早期認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

既往研究顯示,高齡、低教育水平、高PVH評(píng)分是輕型急性缺血性腦卒中早期認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素[14-16]。高齡患者更容易出現(xiàn)卒中后早期認(rèn)知障礙,可能與高齡患者大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)老化及突觸密度減少有關(guān),卒中事件加劇了大腦皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)改變,導(dǎo)致患者記憶力、執(zhí)行功能、注意力等認(rèn)知功能快速下降[16]。良好的教育水平對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)起著積極性作用,大量的知識(shí)儲(chǔ)備減慢了被試者認(rèn)知受損的程度,從而提高了認(rèn)知障礙分界值以上的認(rèn)知能力[17]。高PVH評(píng)分說明早期認(rèn)知障礙患者側(cè)腦室旁腦白質(zhì)高信號(hào)改變較重,多項(xiàng)研究表明腦白質(zhì)病變與認(rèn)知功能下降的關(guān)系密切,腦白質(zhì)病變與腦卒中有很多共同的危險(xiǎn)因素,包括高血壓、糖尿病和吸煙等,關(guān)于睡眠呼吸暫停與腦白質(zhì)病變的研究有限[18],一項(xiàng)橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn),中度至重度阻塞型睡眠呼吸暫停患者是普通人群腦白質(zhì)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。利用彌散張量成像的神經(jīng)影像學(xué)試點(diǎn)研究顯示,睡眠呼吸暫停導(dǎo)致腦血流區(qū)域的慢性缺氧缺血可能促進(jìn)了腦白質(zhì)病變的發(fā)展[20],另一項(xiàng)試點(diǎn)研究發(fā)現(xiàn)AHI和ODI都與側(cè)腦室旁的腦白質(zhì)病變負(fù)擔(dān)相關(guān)[21]。

AHI是衡量睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)之一,反映了睡眠過程中每小時(shí)發(fā)生呼吸暫停和低通氣的次數(shù)。ODI是指血氧飽和度下降≥3%的次數(shù)×60/監(jiān)測(cè)時(shí)間,反映了睡眠過程中低氧發(fā)生的頻率[22]。在診斷睡眠呼吸暫停方面,ODI與AHI值存在相關(guān)性,且ODI對(duì)夜間低氧血癥的具體情況更靈敏。AHI僅測(cè)量呼吸暫停和低通氣的頻率,不能提供呼吸事件持續(xù)時(shí)間的信息,ODI納入低氧血癥程度可能提供更多的信息[23]。急性缺血性腦卒中可影響睡眠呼吸抑制,可能通過各種潛在機(jī)制間接導(dǎo)致上氣道通暢性的減少,引起睡眠時(shí)呼吸不穩(wěn)定,改變睡眠深度和睡眠片段,進(jìn)而影響卒中早期康復(fù)。通過近紅外光譜測(cè)量[24],由于睡眠呼吸暫停導(dǎo)致的血液動(dòng)力學(xué)改變可能導(dǎo)致腦內(nèi)含氧血紅蛋白減少和脫氧血紅蛋白增加,從而對(duì)腦卒中恢復(fù)產(chǎn)生不利影響。此外,睡眠呼吸暫停與認(rèn)知受損有關(guān)[25],包括注意力和執(zhí)行功能下降,學(xué)習(xí)和記憶能力下降。在動(dòng)物模型中,利用自發(fā)性高血壓卒中傾向的大鼠模型,在氣管中長期植入一個(gè)氣球,遠(yuǎn)程充氣,在睡眠周期的8 h內(nèi),每小時(shí)產(chǎn)生60次呼吸暫停,相當(dāng)于人類的重度睡眠呼吸暫停。結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡眠呼吸暫停導(dǎo)致了大鼠模型中收縮壓升高、血腦屏障破壞、小膠質(zhì)細(xì)胞激活和認(rèn)知障礙[26]。睡眠呼吸暫停是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病,雖然目前的研究尚不能證實(shí)睡眠呼吸暫停與卒中后認(rèn)知障礙存在因果關(guān)系,但本研究驗(yàn)證了在輕型急性缺血性腦卒中患者中,高AHI及ODI指數(shù)與早期認(rèn)知障礙具有相關(guān)性。

對(duì)于輕型急性缺血性腦卒中患者有必要對(duì)其進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測(cè),以評(píng)估其是否存在睡眠呼吸暫停及AHI和ODI指數(shù)的大小,同時(shí)進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估, 對(duì)于合并睡眠呼吸暫停的患者應(yīng)加強(qiáng)認(rèn)知功能隨訪, 動(dòng)態(tài)觀察認(rèn)知功能變化,必要時(shí)早期治療睡眠呼吸暫停,間接改善卒中認(rèn)知功能情況。伴有睡眠呼吸暫停的腦卒中患者予以持續(xù)性正壓通氣治療可改善主觀幸福感,減輕抑郁癥狀,降低心腦血管事件的發(fā)生率和死亡率[27]。未來研究可通過持續(xù)性正壓通氣來治療睡眠呼吸暫停,評(píng)估該療法對(duì)改善患者認(rèn)知功能的作用,以期達(dá)到降低輕型卒中后認(rèn)知障礙的患病率,從而提高輕型卒中患者回歸工作和社會(huì)的能力。

4 結(jié)論

輕型急性缺血性腦卒中早期認(rèn)知障礙發(fā)生率高,且睡眠呼吸暫停患病率高,睡眠呼吸監(jiān)測(cè)中的高AHI指數(shù)、高ODI指數(shù)和高齡、低教育水平、高PVH評(píng)分是輕型急性缺血性腦卒中早期認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。