王 洋,史 蕾,孟 雪,鄭浩杰

(石家莊市第五醫(yī)院,河北 石家莊 050000)

慢性乙型病毒性肝炎(慢性乙型肝炎)是一個全球性的健康問題,全世界約有2.5億人感染乙型肝炎病毒,尤其以亞洲和撒哈拉以南非洲發(fā)病率高[1]。器官纖維化是慢性炎癥性疾病進展的特征,在全世界全因死亡率中占45%[2]。肝纖維化患者存在不同程度的肝臟微循環(huán)障礙,且與肝功能相關(guān),是肝硬化和肝細胞癌發(fā)生的主要危險因素[3]。恩替卡韋是一種有效的、選擇性抑制乙型肝炎病毒復制,降低血清病毒DNA水平的脫氧鳥嘌呤核苷類似物,可改善肝硬化和肝纖維化,但其并無直接的抗肝臟纖維化作用,長期應(yīng)用可發(fā)生耐藥[4]。且有報道部分患者在服用恩替卡韋后會出現(xiàn)乏力感、惡心、頭痛等不良反應(yīng)[5]。而復方中藥在阻斷和逆轉(zhuǎn)肝纖維化方面呈現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。中醫(yī)學認為肝血瘀阻、肝氣郁滯、脾虛是肝纖維化的病機特點[6]。軟肝化堅顆粒為石家莊市第五醫(yī)院院內(nèi)制劑,具有清熱、解毒、化瘀的作用,已有研究表明其抗肝纖維化和改善肝功能作用顯著[7-8]。近年來隨醫(yī)療科技的進步,生物信息紅外肝病治療儀逐漸引起關(guān)注,其用于肝硬化代償期患者的治療可明顯改善肝臟微循環(huán)[9]。但生物信息紅外肝病治療儀聯(lián)合軟肝化堅顆?？垢卫w維化治療尚缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù),故本研究進行了相關(guān)研究,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標準 符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[10]中乙型肝炎肝硬化的診斷標準,具有乏力、納差、腹脹、肝區(qū)疼痛等表現(xiàn);臨床資料完整;年齡40～75歲;無相關(guān)藥物禁忌證、過敏史;治療依從性良好,無精神病史。

1.2排除標準 伴有心、腎等重要臟器功能障礙者;合并自身免疫系統(tǒng)疾病、代謝性肝病者;非乙型肝炎病毒感染引發(fā)的肝硬化者;對本研究所用藥物過敏者。

1.3一般資料 選取2020年1月—2021年12月石家莊市第五醫(yī)院診治的慢性乙型肝炎肝纖維化患者84例,按照治療方案不同分為對照組和觀察組各42例。對照組男28例,女14例;年齡46～65(54.3±4.8)歲;體重49～86(65.52±4.39)kg;病程2～13(7.50±2.38)年。觀察組男30例,女12例;年齡44～70(56.7±5.3)歲;體重44～83 (63.19±5.72)kg;病程2～12(7.20±2.06)年。2組患者一般資料相比差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05),具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》及相關(guān)倫理要求,且患者對研究內(nèi)容知情并簽署知情同意書。

1.4治療方法 2組均予常規(guī)保肝、飲食指導、保持水電解質(zhì)平穩(wěn)等對癥支持治療。對照組給予恩替卡韋(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司,國藥準字H20100019,規(guī)格：0.5 mg/片)口服,0.5 mg/次,1次/d;軟肝化堅顆粒(冀藥制字Z20051044,批號：090318)口服,15 g/次,3次/d,療程1個月。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用生物信息紅外肝病治療儀(大力神肝康保醫(yī)療器械有限公司,DSG-Ⅲ型)治療,距肝區(qū)表皮20 cm左右進行局部照射,30 min/次,2次/d,療程1個月。

1.5觀察指標

1.5.1臨床癥狀改善情況 觀察2組患者治療1個月后乏力、納差、腹脹和肝區(qū)疼痛改善情況。

1.5.2肝臟硬度 分別于治療前及治療1個月后采用Fibroscan測定儀(法國Echosens公司)進行瞬時肝彈性測定。檢測方法：囑患者空腹取仰臥位,充分暴露右側(cè)胸部,以右腋前線至腋中線7,8,9肋間為檢測點,維持探頭垂直且固定于掃查部位,連續(xù)有效檢測10次,選取中位數(shù)為該患者肝臟硬度值(LSM)。

1.5.3血清肝纖維化標志物水平 分別于治療前及治療1個月后取患者空腹肘靜脈血,放射免疫法檢測透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)水平,檢測試劑盒購自南京百世金生物技術(shù)有限公司。

1.5.4肝功能指標水平 分別于治療前及治療1個月后取患者空腹肘靜脈血采用Olympus AU-400全自動生化檢測儀(日本)測定谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)水平。

1.5.5臨床療效 治療1個月后參考文獻[11]療效評定標準評估2組臨床療效。顯效：癥狀消失,ALT、AST、TBil復常,肝纖維化指標基本正常;好轉(zhuǎn)：癥狀減輕,ALT、AST、TBil及肝纖維化指標比原值下降50%。無效：癥狀稍改善,ALT、AST、TBil無變化或繼續(xù)上升,肝纖維化指標無改善?？傆行室燥@效+有效計算。

1.5.6不良反應(yīng) 觀察患者治療期間的口干、惡心、皮膚瘙癢不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1臨床癥狀改善情況比較 治療1個月后,2組乏力、納差、腹脹及肝區(qū)疼痛癥狀均有減輕(P均<0.05),且觀察組各癥狀減輕更明顯(P均<0.05)。見表1。

表1 2組慢性乙型肝炎肝纖維化患者治療前后臨床癥狀比較 例(%)

2.2肝臟硬度比較 治療1個月后,2組肝臟硬度均下降(P均<0.05),且觀察組肝臟硬度明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組慢性乙型肝炎肝纖維化患者治療前后肝臟硬度比較

2.3血清肝纖維化標志物水平比較 治療1個月后,2組血清HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平均明顯低于治療前(P均<0.05),且觀察組HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組慢性乙型肝炎肝纖維化患者治療前后血清肝纖維化標志物比較

2.4肝功能指標水平比較 治療1個月后,2組ALT、AST、TBil水平均低于治療前(P均<0.05),且觀察組ALT、AST、TBil水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組慢性乙型肝炎肝纖維化患者治療前后血清肝功能指標比較

2.5臨床療效比較 治療1個月后,觀察組總有效率為88.10%,明顯高于對照組的73.81%(P<0.05)。見表5。

表5 2組慢性乙型肝炎肝纖維化患者治療1個月后臨床療效比較 例(%)

2.6不良反應(yīng)比較 治療期間,2組均未出現(xiàn)嚴重器官功能損害,其中對照組出現(xiàn)口干2例,惡心3例,皮膚瘙癢2例,不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.67% (7/42);觀察組出現(xiàn)口干2例,惡心2例,皮膚瘙癢2例,不良反應(yīng)總發(fā)生率為14.28% (6/42)。2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

乙型肝炎病毒具有嗜肝性,可使肝臟繼發(fā)不同程度炎癥壞死和(或)纖維化,長期乙型肝炎病毒感染可導致肝硬化、肝癌。在慢性肝損傷向纖維化的進展過程中,大多數(shù)肝細胞,包括實質(zhì)細胞和非實質(zhì)細胞,都會發(fā)生特異性變化。肝纖維化是肝臟對急性或慢性肝損傷的普遍反應(yīng)的縮影,也是各種慢性肝炎發(fā)展為肝硬化必須經(jīng)歷的病理生理階段之一[12]。肝纖維化進展是一個動態(tài)過程,實質(zhì)細胞通過再生反應(yīng)逐漸失效,導致肝纖維化的細胞外基質(zhì)逐漸替代肝細胞。肝纖維化在臨床早期階段可以通過不同干預措施逆轉(zhuǎn),因此臨床及早對肝臟纖維化的病理改變進行治療,預防其進一步發(fā)展為嚴重的肝硬化具有重要意義。研究證實肌成纖維細胞的收縮與微循環(huán)障礙在肝纖維化病理改變的形成和發(fā)展過程中有重要作用[13]。嚴重的肝臟微循環(huán)障礙,導致流入肝臟的血液減少,影響肝細胞的營養(yǎng)供給和新陳代謝,導致肝細胞變性壞死。因此基于肝臟微循環(huán)的血液特點,改善肝臟微循環(huán),有利于肝臟功能的恢復,防止和延緩肝纖維化和肝硬化的形成,是抗肝纖維化治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一,對于逆轉(zhuǎn)肝纖維化具有重要的臨床意義。西藥恩替卡韋主要是通過抑制病毒復制,進而一定程度抑制及逆轉(zhuǎn)肝纖維化,修復肝損傷。但部分患者長期服用恩替卡韋后會出現(xiàn)不良反應(yīng)如乏力感、腹痛和肝區(qū)不適等,影響患者的治療效果和預后[5]。

自20世紀80年代初起,以王寶恩、王玉潤和劉平教授為代表的全國中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合專家針對肝纖維化進行了深入的中醫(yī)病因病機和治療學研究?！陡卫w維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南(2019年版)》[10]提出：肝纖維化的基本病機為虛損生積、正虛血瘀,化屬中醫(yī)脅痛、黃疸、虛勞、瘀積、臌脹病范疇。其本質(zhì)上是肝臟形質(zhì)損傷,陰精虧損,無以化氣為用,以致氣血不行,凝血蘊里不散而成積[14]。因此活血化瘀是抗肝纖維化的基本治療法則,此法與西醫(yī)中通過改善肝纖維化患者微循環(huán)障礙的觀點不謀而合。本研究所用軟肝化堅顆粒由活血化瘀及益氣健脾兩大類藥物組成,具有顯著抗肝纖維化和改善肝功能作用[7-8,15-17]。本研究結(jié)果表明,對照組經(jīng)恩替卡韋及軟肝化堅顆粒治療1個月后臨床癥狀減輕,肝纖維化情況及肝功能得到改善,肯定了上述2種藥物聯(lián)用的臨床效果。

生物信息紅外肝病治療儀通過物理方法改善肝臟微循環(huán)障礙,具有操作方便、簡單且安全無創(chuàng)等優(yōu)點。其原理為應(yīng)用脈動生物信息技術(shù),通過獲取患者的心臟搏動節(jié)律信號,發(fā)出與患者心率節(jié)律相同的脈動紅外波,通過將光能轉(zhuǎn)化為化學能,促肝組織對能量的吸收,以改善肝臟微循環(huán),促進肝細胞損傷修復,調(diào)節(jié)免疫狀態(tài),改善患者預后[18]。近年的研究表明,生物信息紅外肝病治療儀可顯著增加肝臟的單位時間血流量,血管反射性擴張充血,血管活性物質(zhì)增加,從而達到促進肝臟新陳代謝,改善微循環(huán)障礙狀態(tài)的功效;同時充分激活人體血液中的免疫細胞并增強其免疫吞噬能力,從而修復肝細胞損傷,恢復肝功能[9,19-20]。

肝臟纖維化程度的降低伴隨著實驗室參數(shù)的正常化和病毒復制的消失。LSM值與肝纖維化程度等級呈正相關(guān),當LSM值>17.5 kPa時,基本可診斷為肝硬化。血清肝纖維化四項為臨床肝硬化確診的非創(chuàng)傷性權(quán)威性指標,其中HA是目前反映肝纖維化敏感度最高的指標;LN是診斷早期肝纖維化的有效指標;PC-Ⅲ在肝纖維化早期合成活躍,也是肝纖維化的早期標志之一;Ⅳ-C是膠原增生過程中最先增生的膠原[21]。此外肝功能是反映肝臟生理功能,評估肝臟損傷程度的重要指標,其中ALT主要分布在肝細胞漿, 在肝臟中存儲量是血清中含量的1 000～5 000倍;當損傷因素導致肝細胞膜通透性增加時,即使無壞死,肝細胞內(nèi)ALT亦可泄漏入血中,因此ALT是最能反映肝細胞損害的指標。AST以心肌細胞含量最高,其次是肝臟細胞,血清中含量極少,因此AST是反映肝病變敏感的指標之一。當肝臟發(fā)生病變時,肝臟轉(zhuǎn)換膽紅素能力下降,血清TBil亦升高[22-23]。本研究中觀察組總有效率高于對照組,臨床癥狀、肝臟硬度值、肝纖維化指標和肝功能指標改善更明顯,提示生物信息紅外肝病治療儀聯(lián)合軟肝化堅顆粒治療慢性乙型肝炎肝纖維化,可通過活血化瘀、益氣健脾,促進肝臟新陳代謝,改善微循環(huán)障礙,修復肝細胞損傷,恢復肝功能。

綜上,恩替卡韋、生物信息紅外肝病治療儀聯(lián)合軟肝化堅顆粒治療慢性乙型肝炎肝纖維化,療效具有疊加效應(yīng),不僅可明顯改善患者臨床癥狀,而且可明顯改善肝臟硬度、肝功能,一定程度上逆轉(zhuǎn)肝纖維化,且安全性良好。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。