李 磊，孫秀蘭

南京醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)保護(hù)藥物研究重點實驗室，江蘇省神經(jīng)退行性疾病重點實驗室，江蘇 南京 211166

小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦固有的免疫細(xì)胞，其可作為第一道免疫防線響應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的改變。小膠質(zhì)細(xì)胞具有多重免疫功能，例如分泌神經(jīng)保護(hù)因子、炎癥因子，修剪發(fā)育異常的神經(jīng)突觸，以及吞噬凋亡細(xì)胞碎片等。在接收到炎癥信號后，小膠質(zhì)細(xì)胞通過多種復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)迅速發(fā)生形態(tài)及表型的轉(zhuǎn)變并遷移至炎癥病灶周圍，通過多種免疫作用調(diào)控神經(jīng)炎癥的發(fā)生與發(fā)展。近年來，關(guān)于免疫細(xì)胞功能和其代謝狀態(tài)之間聯(lián)系的研究引發(fā)了免疫代謝領(lǐng)域的關(guān)注。例如，T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等能夠不斷適應(yīng)炎癥狀態(tài)下的代謝環(huán)境，并做出代謝的適應(yīng)性轉(zhuǎn)變從而改變其相關(guān)的免疫功能。新近研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)多種能源底物代謝通路的關(guān)鍵基因，并且具有免疫代謝靈活性的特征，小膠質(zhì)細(xì)胞在不同炎癥環(huán)境下亦具有不同的代謝特征，而重塑小膠質(zhì)細(xì)胞代謝亦可改變其免疫功能，甚至可影響神經(jīng)炎性疾病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。因此，本綜述重點揭示小膠質(zhì)細(xì)胞代謝靈活性的特征，闡明不同環(huán)境下小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝表型及參與代謝重塑的重要機(jī)制，并總結(jié)關(guān)于調(diào)控代謝重塑對小膠質(zhì)細(xì)胞功能的影響及機(jī)制。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝靈活性

代謝靈活性是指細(xì)胞在應(yīng)對微環(huán)境發(fā)生變化時改變其利用和代謝營養(yǎng)物質(zhì)的能力。這種適應(yīng)性的改變對于維持細(xì)胞功能至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞、樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等外周免疫細(xì)胞，在固有的營養(yǎng)物質(zhì)含量發(fā)生變化時會積極改變它們的代謝模式，尤其是對糖酵解、谷氨酰胺分解或脂肪酸氧化的依賴［1-4］。神經(jīng)細(xì)胞的活動是一個高代謝需求的過程。人類大腦雖然僅占體重的2%左右，但卻消耗約20%的葡萄糖和氧氣［5-6］，這表征了大腦微環(huán)境的代謝具有獨特性。例如，因血腦屏障的存在，葡萄糖無法自由進(jìn)入腦實質(zhì)，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性地通過葡萄糖轉(zhuǎn)運體蛋白轉(zhuǎn)運血液來源的葡萄糖，以供神經(jīng)細(xì)胞的使用［7］。有研究認(rèn)為，脂肪酸可通過擴(kuò)散作用穿過血腦屏障進(jìn)入腦實質(zhì)，但亦有研究提出脂肪酸進(jìn)入大腦有嚴(yán)格的轉(zhuǎn)運蛋白的介導(dǎo)［8］。氨基酸及其相關(guān)衍生物，如谷氨酸、甘氨酸和4-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）等被可介導(dǎo)神經(jīng)元之間的突觸通信，大腦同樣存在關(guān)于氨基酸代謝的嚴(yán)格調(diào)控機(jī)制［9］。已有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)細(xì)胞可通過調(diào)控自身代謝發(fā)揮相關(guān)的作用。例如，星形膠質(zhì)細(xì)胞可利用、代謝糖原產(chǎn)生乳酸，從而為神經(jīng)元供能［10］。但關(guān)于各類神經(jīng)細(xì)胞的固有代謝特征、應(yīng)對應(yīng)激作出的代謝模式轉(zhuǎn)變，以及不同代謝模式與神經(jīng)細(xì)胞的特定功能的相關(guān)性仍缺乏研究。長期以來，人們認(rèn)為葡萄糖及其氧化代謝是大腦神經(jīng)細(xì)胞能量產(chǎn)生的基礎(chǔ)。但新近研究發(fā)現(xiàn)，在特定情況下，神經(jīng)細(xì)胞也具有代謝靈活性的特征，例如，神經(jīng)元利用丙酮酸或酮體［11］、星形膠質(zhì)細(xì)胞代謝谷氨酸［12］，從而維持自身的形態(tài)和功能的相對穩(wěn)態(tài)。

1.1 小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)多類營養(yǎng)物質(zhì)代謝途徑的關(guān)鍵基因

小膠質(zhì)細(xì)胞積極參與機(jī)體多項生物過程的調(diào)控，包括血管發(fā)芽、神經(jīng)前體細(xì)胞增殖、突觸的形成和清除等［6，9，13］。為動態(tài)監(jiān)測腦部微環(huán)境的變化，小膠質(zhì)細(xì)胞通過連續(xù)的能量依賴的細(xì)胞骨架重排，從而驅(qū)動自身增殖、遷移和形態(tài)的變化，這一系列過程需要大量三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的支持［14］。但小膠質(zhì)細(xì)胞如何滿足自身的高能量需求，目前尚無定論。已有大量文獻(xiàn)報道了外周巨噬細(xì)胞的代謝重編程和免疫功能之間的聯(lián)系，有趣的是，小膠質(zhì)細(xì)胞可以攝取并代謝不同的能源物質(zhì)，提示小膠質(zhì)細(xì)胞可能與外周巨噬細(xì)胞具有相似的代謝靈活性［15］。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)結(jié)果顯示了小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)多種營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運蛋白及代謝通路的關(guān)鍵酶［16-17］，提示小膠質(zhì)細(xì)胞可能同時具有代謝葡萄糖、氨基酸和脂肪酸的可能。小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)多種葡萄糖轉(zhuǎn)運體蛋白如葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白3（glucose transporter 3，Glut3）、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白5（glucose transporter 5，Glut5），Glut5是特異性轉(zhuǎn)運果糖的轉(zhuǎn)運體蛋白，在神經(jīng)系統(tǒng)中特異性地表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞中［7］；Glut5 對果糖具有較高的親和力，而對葡萄糖親和力較低，而果糖在大腦中含量低，目前尚不明確Glut5介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞代謝特征及其介導(dǎo)的相關(guān)功能。研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過單羧酸轉(zhuǎn)運體1（monocarboxylic transporters，MCT1）和單羧酸轉(zhuǎn)運體2（monocarboxylic transporters，MCT2）轉(zhuǎn)運酮體和乳酸［18］。小膠質(zhì)細(xì)胞上谷氨酰胺轉(zhuǎn)運蛋白1（sodium-coupledneutralaminoacidtransporter，SNAT1）的基因轉(zhuǎn)錄水平很高，并且在原代小膠質(zhì)細(xì)胞中也檢測到SNAT1的蛋白表達(dá)［19］。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)介導(dǎo)脂肪酸攝取的脂肪酸轉(zhuǎn)位酶CD36；但研究指出，小膠質(zhì)細(xì)胞缺乏介導(dǎo)脂肪酸轉(zhuǎn)運至線粒體的關(guān)鍵酶肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶1A（carnitine palmitoyl transferase 1A，CPT1A），提示脂肪酸可能不是靜息態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞攝取和代謝的主要能源物質(zhì)［20］。最近關(guān)于小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)的結(jié)果顯示，靜息態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)糖酵解和氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）代謝途徑的絕大部分基因，提示小膠質(zhì)細(xì)胞可能主要依賴于葡萄糖的氧化糖酵解代謝［15］。

1.2 不同微環(huán)境中小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝變化

目前，尚無法精準(zhǔn)繪制靜息態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝譜。通過不同代謝檢測手段研究小膠質(zhì)細(xì)胞代謝特征的研究結(jié)果顯示，靜息態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝依賴氧化糖酵解。在不同的培養(yǎng)環(huán)境下，小膠質(zhì)細(xì)胞具有顯著的代謝、基因轉(zhuǎn)錄以及表型的差異。例如，在富含葡萄糖的培養(yǎng)環(huán)境中小膠質(zhì)細(xì)胞具有高糖酵解率；而在培養(yǎng)環(huán)境中僅含谷氨酰胺、丙酮酸、乳酸或酮體時，小膠質(zhì)細(xì)胞同樣表現(xiàn)出維持氧化代謝能力［15］。其中，谷氨酰胺在能源物質(zhì)缺乏情況下維持小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)及功能穩(wěn)態(tài)的能力最強(qiáng)，即使在無葡萄糖的培養(yǎng)環(huán)境下，谷氨酰胺仍然可以維持小膠質(zhì)細(xì)胞活力以及穩(wěn)定線粒體功能，并且可以維持小膠質(zhì)細(xì)胞正常的吞噬功能和增殖速率［15］。小膠質(zhì)細(xì)胞可攝取谷氨酰胺，并將谷氨酰胺分解轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸以介導(dǎo)三羧酸循環(huán)代謝，從而在低糖環(huán)境下維持小膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體氧化呼吸［15］，揭示了谷氨酰胺對于維持小膠質(zhì)細(xì)胞代謝及功能穩(wěn)態(tài)的重要性。此外，還有證據(jù)表明乳酸被攝入小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)乳酸脫氫酶B 氧化為丙酮酸，為三羧酸循環(huán)提供燃料，從而維持能量需求及控制細(xì)胞增殖、遷移和吞噬的功能［21-23］。以上研究表明小膠質(zhì)細(xì)胞具有靈活調(diào)節(jié)其代謝途徑的特征。

2 小膠質(zhì)細(xì)胞極化與其代謝特征

2.1 小膠質(zhì)細(xì)胞極化

小膠質(zhì)細(xì)胞的極化主要分為兩種功能類別，其中，M1 型為經(jīng)典促炎性激活型，M2 型則是促修復(fù)和免疫抑制型［24］（目前認(rèn)為，這種分類過度簡化了復(fù)雜的小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫狀態(tài)）。已有足夠的證據(jù)表明，小膠質(zhì)細(xì)胞可通過轉(zhuǎn)變表型來響應(yīng)大腦穩(wěn)態(tài)的變化，而且每一種表型的轉(zhuǎn)變都會影響神經(jīng)炎癥的發(fā)展和疾病的進(jìn)程。在神經(jīng)炎癥環(huán)境下，大腦中上調(diào)的白介素、細(xì)胞因子、趨化因子和損傷模式相關(guān)分子（damage associated molecular pattern，DAMP）介導(dǎo)的活化Toll 受體信號會啟動小膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄，從而誘導(dǎo)表型的轉(zhuǎn)換和功能的改變［24］。這些促炎介質(zhì)或信號通路一般會導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞往M1表型轉(zhuǎn)化，并影響其增殖、遷移和吞噬行為。而白介素（interleukin，IL）-4 和IL-10 的處理則會誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞M2 表型的轉(zhuǎn)變，以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用［25-26］。研究發(fā)現(xiàn)，以上介質(zhì)在誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變的過程中，會同時影響其相關(guān)代謝的改變，而這種代謝的改變并不是瞬時的變化，這提示代謝的改變與小膠質(zhì)細(xì)胞的極化過程有關(guān)。

2.2 不同極化狀態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝轉(zhuǎn)變

暴露于促炎介質(zhì)后的小膠質(zhì)細(xì)胞可能由OXPHOS轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒獯x的特征。例如，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）處理后的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞，在M1型表型轉(zhuǎn)變的過程會增加乳酸的產(chǎn)生、減少ATP的產(chǎn)生［27］；LPS 處理后的原代小膠質(zhì)細(xì)胞展現(xiàn)出高水平的糖酵解活性和低水平的OXPHOS活性。由LPS和γ干擾素（interferon γ，IFN-γ）同時處理的小膠質(zhì)細(xì)胞增加了葡萄糖的攝取、上調(diào)了糖酵解關(guān)鍵酶的活性［28］。而由促炎介質(zhì)IL-1β和IFN-γ同時處理上調(diào)了小膠質(zhì)細(xì)胞葡萄糖和谷氨酰胺分解的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄水平［27-28］。在腦片培養(yǎng)過程中，LPS 的處理縮短了原位小膠質(zhì)細(xì)胞NADH 熒光的平均壽命，表明LPS誘導(dǎo)原位小膠質(zhì)細(xì)胞的糖酵解活性［15］。線粒體質(zhì)量與OXPHOS 代謝活性密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)LPS 處理導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞線粒體過度分裂，從而負(fù)向調(diào)控線粒體呼吸［29］。以上的研究結(jié)果提示，與癌細(xì)胞中出現(xiàn)的Warburg 效應(yīng)相似的是，炎癥環(huán)境下小膠質(zhì)細(xì)胞呈現(xiàn)出糖酵解活性增強(qiáng)的特點。

在小膠質(zhì)細(xì)胞M2 型轉(zhuǎn)變過程中往往伴隨高水平的OXPHOS 代謝活性。例如，IL-4 或IL-10 處理后的小膠質(zhì)細(xì)胞在表現(xiàn)出顯著的抗炎表型的同時，會降低對葡萄糖的消耗并增加脂肪酸代謝和OXPHOS。

綜上所述，小膠質(zhì)細(xì)胞的極化過程伴隨代謝重編程，這種特征可以概括為促炎表型小膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解代謝活性上調(diào)，抗炎表型小膠質(zhì)細(xì)胞OXPHOS和脂肪酸氧化活性增強(qiáng)。

3 小膠質(zhì)細(xì)胞代謝重編程的調(diào)控及作用

不同激活狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞伴隨著不同的糖、脂和氨基酸代謝的改變，重塑小膠質(zhì)細(xì)胞代謝可影響小膠質(zhì)細(xì)胞的活化狀態(tài)及免疫功能，進(jìn)而影響神經(jīng)炎癥進(jìn)展及疾病病理。

3.1 糖代謝

調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞葡萄糖的攝取是最初被發(fā)現(xiàn)的可影響小膠質(zhì)細(xì)胞免疫功能的干預(yù)策略之一。例如，敲低GLUT-1 或者使用葡萄糖轉(zhuǎn)運體抑制劑2-脫氧-D-葡萄糖（2-deoxy-G-glucose，2-DG）和STF31處理的干預(yù)策略均可通過減少葡萄糖的攝取以下調(diào)糖酵解代謝，進(jìn)而抑制LPS 誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化及其促炎因子的產(chǎn)生［30-33］；這種干預(yù)策略在LPS以及1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）誘導(dǎo)的帕金森癥模型和圍手術(shù)期認(rèn)知障礙（perioperative neurocognitive disorder，PND）小鼠模型得到進(jìn)一步的驗證，發(fā)現(xiàn)2-DG可抑制模型小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和神經(jīng)炎癥，并減少神經(jīng)元的死亡［30，32］。

糖酵解代謝的關(guān)鍵酶被證實具有調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)及神經(jīng)炎癥的作用。己糖激酶2（hexokinase2，HK2）是催化己糖使之磷酸化的酶，是糖酵解途徑的限速酶。在多種神經(jīng)炎性疾病模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞均會上調(diào)HK2 的表達(dá)，HK2 可通過上調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解以驅(qū)動其本身的活化和神經(jīng)炎癥的進(jìn)展；而下調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞HK2的表達(dá)可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，提高其吞噬功能，并減輕神經(jīng)炎癥以及改善相關(guān)的神經(jīng)病理［30，33-35］。丙酮酸激酶2 型（pyruvate kinase 2，PKM2）是糖酵解代謝的另一個關(guān)鍵酶，研究發(fā)現(xiàn)PKM2 可通過不同的機(jī)制驅(qū)動病理情況下小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。首先，PKM2 可作為核轉(zhuǎn)錄因子在入核后與NF-κB 結(jié)合，進(jìn)而直接增加促炎因子IL-1α和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）的轉(zhuǎn)錄［36］；其次，PKM2 在入核后可與激活轉(zhuǎn)錄因子（activating transcription factor 2，ATF2）結(jié)合，一方面直接調(diào)控糖酵解代謝，另一方面加速小膠質(zhì)細(xì)胞的焦亡［37］，以驅(qū)動小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎性活化和神經(jīng)炎癥；此外，PKM2通過驅(qū)動糖酵解代謝所產(chǎn)生大量乳酸可誘導(dǎo)核蛋白的乳酸化修飾，進(jìn)而增加小膠質(zhì)細(xì)胞關(guān)于PKM2、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogen，LDH）和低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而形成小膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解—神經(jīng)炎癥的正反饋級聯(lián)效應(yīng)［38］。而通過抑制PKM2 入核以及減少PKM2的表達(dá)均被證實可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎性活化，增加其吞噬功能，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［36-38］。

已有初步證據(jù)表明線粒體動力學(xué)與小膠質(zhì)細(xì)胞糖代謝密切相關(guān)。線粒體的形態(tài)學(xué)變化包括分裂與融合。其中，分裂可以清除功能失調(diào)的線粒體，并使細(xì)胞能夠適應(yīng)增加的糖酵解的需求，而線粒體融合可增加OXPHOS 和脂肪酸氧化反應(yīng)所需的線粒體嵴的數(shù)量［39-40］。因此，線粒體分裂可誘導(dǎo)糖酵解，而線粒體融合可下調(diào)糖酵解、促進(jìn)OXPHOS。在LPS 誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞促炎性激活過程，出現(xiàn)大量點狀、短棒狀線粒體以及上調(diào)分裂相關(guān)蛋白-1（dynamin related protein 1）DRP-1的表達(dá)；而使用Mdivi-1（線粒體分裂抑制劑）可抑制線粒體分裂，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解代謝，并減輕小膠質(zhì)細(xì)胞促炎性活化［29，41］。

3.2 脂質(zhì)代謝

研究指出脂代謝異常是驅(qū)動小膠質(zhì)細(xì)胞促炎性活化及神經(jīng)炎癥的機(jī)制之一。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞往往會改變脂質(zhì)、脂蛋白代謝等相關(guān)基因的表達(dá)變化，而干預(yù)小膠質(zhì)細(xì)胞脂質(zhì)代謝可調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)并影響其免疫功能［42-44］。脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）是運輸、傳遞和利用甘油三酯的關(guān)鍵酶之一，高碳水及高脂肪飲食增加小膠質(zhì)細(xì)胞LPL 的表達(dá)，特異性下調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞LPL造成小膠質(zhì)細(xì)胞低效攝取、利用脂質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞線粒體形態(tài)異常、ATP 供應(yīng)不足以及負(fù)向調(diào)控其吞噬功能；在阿爾茨海默病中，上調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞LPL 的表達(dá)會通過增加脂肪酸代謝，從而減輕小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)并促進(jìn)其吞噬淀粉樣蛋白（amyloid β，Aβ），進(jìn)而減輕Aβ 相關(guān)病理改變，減輕神經(jīng)炎癥［34-45］。?；o酶A合成酶長鏈家族成員4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）是多不飽和脂肪酸代謝中的一種重要同工酶，小膠質(zhì)細(xì)胞在LPS刺激下會上調(diào)ACSL4的表達(dá)，ACSL4 主要通過增加相關(guān)脂質(zhì)介質(zhì)的合成和活化NF-κB 信號通路激活小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，而下調(diào)ACSL4的表達(dá)可以減少LPS刺激下小膠質(zhì)細(xì)胞脂質(zhì)的合成以及炎癥因子的分泌［46］。

同時，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞會合成大量與炎癥相關(guān)的脂質(zhì)介質(zhì)，例如，多不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸等，這些物質(zhì)被證實可直接參與驅(qū)動小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，并且改變小膠質(zhì)細(xì)胞的相關(guān)免疫功能。其中，ω-3 多不飽和脂肪酸被證實可直接調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞抑炎型表型轉(zhuǎn)化、促進(jìn)其吞噬作用［47］；二十二碳五烯酸（elcosapentaenoic acid，EPA）或二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）的處理在增加小膠質(zhì)細(xì)胞CD206、氨基酸代謝關(guān)鍵酶精氨酸酶-1（arginase-1，Arg-1）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPAR-γ）等抗炎基因表達(dá)的同時會下調(diào)促炎相關(guān)基因的表達(dá)，顯著減輕多發(fā)性硬化過程的脫髓鞘病理改變并改善相關(guān)的神經(jīng)缺陷行為［48］。

3.3 氨基酸代謝

氨基酸代謝重編程對小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)和免疫功能的影響的研究并不多，但已有證據(jù)表明小膠質(zhì)細(xì)胞活化過程伴隨氨基酸代謝的變化。例如：促炎性活化的小膠質(zhì)細(xì)胞往往會增加谷氨酸的產(chǎn)生，谷氨酸可通過三羧酸循環(huán)產(chǎn)生大量琥珀酸，而琥珀酸的升高已被證實是促炎性小膠質(zhì)細(xì)胞的典型特征［49］；而抑炎性小膠質(zhì)細(xì)胞往往會上調(diào)Arg-1的表達(dá)，盡管具體的作用尚不清楚，但高豐度的Arg-1往往和小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬功能、神經(jīng)保護(hù)作用以及組織修復(fù)增加等密切相關(guān)［50］。

氨基酸代謝的重編程亦被證實可實現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥表型及其免疫功能的改變。一方面，調(diào)控氨基酸代謝關(guān)鍵酶活性可影響小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AAT）是調(diào)控精氨酸琥珀酸分流中的關(guān)鍵酶之一，而抑制AAT 酶活性可減少小膠質(zhì)細(xì)胞一氧化氮（nitric oxide，NO）和IL-6等促炎因子的產(chǎn)生［51］；一氧化氮合成酶（NO synthase，NOS）可將L-精氨酸轉(zhuǎn)化為L-瓜氨酸，而抑制NOS酶活性可減少小膠質(zhì)細(xì)胞毒性NO 的產(chǎn)生［52］。另一方面，谷氨酰胺可作為小膠質(zhì)細(xì)胞的一種替代性的能源物質(zhì)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。在缺糖環(huán)境下，小膠質(zhì)細(xì)胞可靈活地攝取谷氨酰胺，以維持其正常的形態(tài)及免疫功能［15］；通過增加小膠質(zhì)細(xì)胞對谷氨酰胺的攝取可上調(diào)谷氨酰胺分解代謝，增加小膠質(zhì)細(xì)胞ATP 的產(chǎn)生，從而促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬中性粒細(xì)胞以減輕缺血性腦卒中后神經(jīng)炎癥［53］。

4 小膠質(zhì)細(xì)胞代謝重編程對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的調(diào)節(jié)

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，小膠質(zhì)細(xì)胞會因基因損傷、Aβ斑塊、Tau纏結(jié)和α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）聚集體等病理刺激發(fā)生代謝重編程。這種代謝轉(zhuǎn)變的特點是從OXPHOS 向糖酵解的轉(zhuǎn)變，葡萄糖攝取增加，乳酸、脂質(zhì)和琥珀酸的產(chǎn)生增加，以及糖酵解酶的上調(diào)。這些代謝適應(yīng)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)或吞噬等能力變化，進(jìn)而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

4.1 缺血性腦卒中

腦卒中是由于腦部血管突然破裂或血管內(nèi)阻塞導(dǎo)致血液不能正常流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，其中缺血性腦卒中占75%以上。缺血性腦卒中最主要的病理改變是氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元的死亡以及血管再生障礙等［54-55］。當(dāng)發(fā)生缺血缺氧時，小膠質(zhì)細(xì)胞迅速增殖、活化并遷移至半影區(qū)和梗死灶內(nèi)，呈現(xiàn)混合的促炎/抗炎激活表型［56］，在隨后的疾病進(jìn)展過程中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［57］。且這種混合激活狀態(tài)有利于受損細(xì)胞和碎片的清除，以及促進(jìn)組織修復(fù)和血管生成［58］。

缺血性腦卒中后，小膠質(zhì)細(xì)胞會發(fā)生代謝的適應(yīng)性變化，主要體現(xiàn)在代謝酶表達(dá)的變化以及代謝物含量的變化，這些代謝改變與小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥調(diào)控和吞噬作用密切相關(guān)［59］。例如，在永久性大腦中動脈閉塞小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞中，與糖酵解和OXPHOS 相關(guān)的基因在缺血急性期24 h 內(nèi)顯著上調(diào)，而乳酸脫氫酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）和PKM2 的表達(dá)增加可持續(xù)到72 h［60］。與之相類似，在體外缺氧情況下也發(fā)現(xiàn)糖酵解重編程與小膠質(zhì)細(xì)胞促炎癥激活同步發(fā)生，且HK2的敲低可降低糖酵解通量和ATP的產(chǎn)生，并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞自我更新的速率以減少局灶損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞遷移，并在體內(nèi)具有神經(jīng)保護(hù)作用［33］。除糖代謝外，脂肪酸代謝重編程也參與了缺血后小膠質(zhì)細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)變，尤其是多不飽和脂肪酸。體內(nèi)研究表明，ω-3脂肪酸受體GPR120在腦缺血損傷后的小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，其激活通過抑制炎癥和細(xì)胞凋亡來減輕局灶性腦缺血損傷［61］。此外有研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中的急性期小鼠中，其循環(huán)脂肪細(xì)胞脂肪酸結(jié)合蛋白和腦脂肪細(xì)胞脂肪酸結(jié)合蛋白均增加，且該蛋白的主要來源是小膠質(zhì)細(xì)胞［62］。以上研究證實小膠質(zhì)細(xì)胞的糖脂代謝參與缺血性腦卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。

小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝轉(zhuǎn)變不僅參與調(diào)解腦卒中后的神經(jīng)炎癥，還與卒中后白質(zhì)損傷程度及認(rèn)知功能有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，特異性敲除小膠質(zhì)細(xì)胞Na/H交換體可上調(diào)三羧酸循環(huán)和OXPHOS 代謝酶、吞噬相關(guān)基因和小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)基因等的轉(zhuǎn)錄水平，并增強(qiáng)與組織重塑和中風(fēng)后認(rèn)知功能恢復(fù)相關(guān)的吞噬功能［63］。綜上所述，小膠質(zhì)細(xì)胞通過代謝重編程調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞表型和功能，而調(diào)控代謝重編程可改變小膠質(zhì)細(xì)胞功能并影響腦卒中的疾病進(jìn)展。

4.2 阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）

AD 是一種常見的致死性神經(jīng)退行性病變，患者主要的臨床表現(xiàn)是認(rèn)知和記憶功能的不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。AD 主要的病理特征是Aβ蛋白異常蓄積形成的淀粉樣斑塊沉積，Tau 蛋白異常磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，神經(jīng)元丟失和神經(jīng)炎性反應(yīng)等［64］。

小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬功能障礙是腦內(nèi)Aβ斑塊異常聚集的關(guān)鍵病理因素之一，近年來，AD 進(jìn)展過程中小膠質(zhì)細(xì)胞代謝重編程引起了越來越多的關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)AD 發(fā)生時小膠質(zhì)細(xì)胞伴隨顯著的代謝變化［65-66］。體外研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ和Aβ的共同刺激會誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解，這與HK2、PFKFB3和HIF-1α的表達(dá)水平增加有關(guān)［67］。而當(dāng)Aβ誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞急性活化時，會上調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解并激活mTOR/HIF1-α信號通路；但Aβ的持續(xù)處理會降低小膠質(zhì)細(xì)胞的糖酵解［68］。體內(nèi)研究揭示，從APP/PS1小鼠分選的小膠質(zhì)細(xì)胞不僅表現(xiàn)出向糖酵解和鐵保留的代謝轉(zhuǎn)變［67］。利用AD患者腦組織進(jìn)行大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)分析后也證實小膠質(zhì)細(xì)胞糖代謝紊亂可能是AD發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制［66］。而調(diào)控糖代謝，例如抑制小膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解、促進(jìn)其氧化磷酸化，可提高小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ的能力，減緩認(rèn)知功能障礙［69］。糖酵解過程中的產(chǎn)物及限速酶在小膠質(zhì)細(xì)胞重編程中也被證實在清除病理性的Aβ聚合物和斑塊沉積的過程中發(fā)揮了重要作用。乳酸是糖酵解的終產(chǎn)物，研究發(fā)現(xiàn)乳酸通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞乳酸化修飾，形成糖酵解/H4K12la/PKM2 正反饋循環(huán)，促進(jìn)相關(guān)糖酵解基因的轉(zhuǎn)錄，加重AD進(jìn)程中小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)［38］。HK2 是糖酵解過程中的關(guān)鍵限速酶，研究發(fā)現(xiàn)抑制HK2 信號導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)脂蛋白脂肪酶表達(dá)上調(diào)，從而觸發(fā)脂肪酸代謝，迅速提升胞內(nèi)的ATP 水平、促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ。此外，HK2 的兩種下游代謝物葡萄糖-6-磷酸和果糖-6-磷酸可通過磷酸戊糖途徑調(diào)節(jié)NADPH水平影響小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬功能［34］。

機(jī)制上，骨髓細(xì)胞上表達(dá)的觸發(fā)受體2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）對調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞在Aβ周圍的積聚及吞噬至關(guān)重要［43，70-71］。研究發(fā)現(xiàn)TREM2 缺陷的AD 小鼠中，小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大量自噬囊泡，表明其能量代謝存在缺陷［72］。在TREM2 缺陷的小膠質(zhì)細(xì)胞中也顯示出糖酵解、ATP 水平、合成代謝和mTOR 激活的障礙［73］。從外，具有AD 相關(guān)變異TREM2-R47H 的小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的代謝缺陷，線粒體呼吸能力降低進(jìn)而難以產(chǎn)生ATP［74］。因此，TREM2缺失的小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ的應(yīng)激反應(yīng)與代謝缺陷有關(guān)。除TREM2 在小膠質(zhì)細(xì)胞代謝重編程中的關(guān)鍵作用，研究發(fā)現(xiàn)炎癥小體也可通過影響小膠質(zhì)細(xì)胞代謝參與AD病理進(jìn)程［75］。小膠質(zhì)細(xì)胞中NLRP3 炎癥小體的激活會導(dǎo)致炎癥因子IL-1β和IL-18的釋放，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷［76］。而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的糖酵解可改善Aβ誘導(dǎo)的NLRP3 炎癥小體激活［77］。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞中以活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生增加為特征的線粒體功能障礙也可以觸發(fā)NLRP3炎癥小體的激活，加劇AD相關(guān)病理［78］。

總之，小膠質(zhì)細(xì)胞代謝重編程過程在AD 的發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要，它顯著影響小膠質(zhì)細(xì)胞的表型和功能。因此，針對小膠質(zhì)細(xì)胞中的炎癥小體和相關(guān)代謝變化可能代表一種潛在的AD治療方法。

4.3 帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）

PD 是一種常見的與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，其特征是黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元受損。PD 的關(guān)鍵致病機(jī)制包括α-syn 錯誤折疊和聚集、蛋白質(zhì)清除受損、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥［79］。

在體外和體內(nèi)PD 模型中均注意到小膠質(zhì)細(xì)胞代謝變化，小膠質(zhì)細(xì)胞代謝重編程的故障導(dǎo)致PD小鼠模型中α-syn 的內(nèi)化功能障礙［80］。最初在MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出糖酵解標(biāo)記物增加和OXPHOS 標(biāo)記物減少［16］。小膠質(zhì)細(xì)胞的這種代謝變化與細(xì)胞因子和趨化因子等促炎介質(zhì)的釋放有關(guān)，可能導(dǎo)致PD 中多巴胺能神經(jīng)元的喪失［81］。而通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解，可減少ROS的產(chǎn)生，并保護(hù)LPS誘導(dǎo)的大鼠PD模型中多巴胺神經(jīng)元的丟失［82］。另一項研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞中α-syn增強(qiáng)的NADPH氧化酶2介導(dǎo)的ROS產(chǎn)生會導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)毒性［83］。小膠質(zhì)細(xì)胞線粒體功能受損也可能在PD 的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞線粒體功能障礙導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子釋放并放大α-syn誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元毒性［84］。小膠質(zhì)細(xì)胞中α-syn的存在已被證明會引起代謝變化，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和多巴胺能神經(jīng)元的退化。細(xì)胞外α-syn 原纖維觸發(fā)原代小膠質(zhì)細(xì)胞的糖酵解轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和ROS 產(chǎn)生增加［27］。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞中NLRP3、炎癥小體的激活已被證明與代謝改變密切相關(guān)。研究證明小膠質(zhì)細(xì)胞中α-syn誘導(dǎo)的NLRP3炎性體激活依賴于糖酵解重編程，從而增加乳酸產(chǎn)量和糖酵解酶表達(dá)［85］。α-syn 激活小膠質(zhì)細(xì)胞中的NLRP3炎癥小體，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的釋放和多巴胺能神經(jīng)元的損傷［86］。研究發(fā)現(xiàn)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中的糖酵解可以減弱α-syn誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體激活和隨后的神經(jīng)炎癥，這表明針對糖酵解重編程可能是PD 的潛在治療策略［87］。此外，代謝重編程導(dǎo)致的小膠質(zhì)細(xì)胞線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激也可以激活NLRP3 炎癥小體，進(jìn)一步促進(jìn)PD 中的神經(jīng)炎癥和多巴胺能神經(jīng)元損傷［88］。

小膠質(zhì)細(xì)胞代謝變化也可能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的其他細(xì)胞類型，進(jìn)一步促進(jìn)PD 的進(jìn)展。例如，星形膠質(zhì)細(xì)胞會因小膠質(zhì)細(xì)胞激活而經(jīng)歷代謝變化，從而加劇神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性［89］。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞的代謝變化，導(dǎo)致促炎介質(zhì)增加并破壞星形膠質(zhì)細(xì)胞—神經(jīng)元代謝相互作用［90］。上述研究說明，小膠質(zhì)細(xì)胞代謝變化可能通過調(diào)控自身炎癥因子的釋放的直接作用或與其他CNS 細(xì)胞類型的相互作用的間接作用導(dǎo)致PD 中的神經(jīng)元損傷。

4.4 多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）

與神經(jīng)退行性疾病相似，MS中小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝重編程轉(zhuǎn)變以糖酵解酶的上調(diào)為標(biāo)志，例如HK2和LDHA［91］，這種代謝變化主要與mTOR/HIF-1α軸激活有關(guān)［92］，當(dāng)使用雷帕霉素抑制mTOR 則會導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞中HIF-1α穩(wěn)定性降低和糖酵解基因表達(dá)減少［93］。上述研究強(qiáng)調(diào)了mTOR/HIF-1α信號通路在MS 中小膠質(zhì)細(xì)胞代謝重編程中的關(guān)鍵作用。此外，使用2-DG抑制糖酵解會導(dǎo)致LPS刺激的小膠質(zhì)細(xì)胞中促炎性極化減少，并減少促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生［94］。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了MS疾病中代謝與小膠質(zhì)細(xì)胞極化之間的復(fù)雜關(guān)系。

總之，調(diào)整小膠質(zhì)細(xì)胞代謝具有減少神經(jīng)炎癥、保護(hù)神經(jīng)元和減緩疾病進(jìn)展的潛力，為治療神經(jīng)退行性疾病提供了新的靶點和思路。盡管如此，仍需要進(jìn)一步的研究來全面了解潛在機(jī)制，查明最相關(guān)的代謝途徑和分子靶點，并優(yōu)化干預(yù)時機(jī)和持續(xù)時間。隨著該領(lǐng)域的不斷進(jìn)步，小膠質(zhì)細(xì)胞代謝重編程可能成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)鍵治療靶標(biāo)。

5 結(jié)論與展望

中樞神經(jīng)細(xì)胞的免疫代謝是一個新興的研究領(lǐng)域，不同代謝途徑在免疫細(xì)胞的炎癥活化和功能轉(zhuǎn)變中具有重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞免疫代謝在小膠質(zhì)細(xì)胞功能及其介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)中的重要地位逐漸受到研究者的關(guān)注，調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞代謝重編程對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展具有關(guān)鍵作用。研究并揭示小膠質(zhì)細(xì)胞代謝重編程的作用及功能，將為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理機(jī)制和治療策略提供新靶點和新思路。