中藥治療結(jié)腸癌藥理機(jī)制研究進(jìn)展

孫嘉玲 韓克起 方慧琪 張峻峰

中藥治療結(jié)腸癌可抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、有效幫助患者提高機(jī)體免疫功能[1],同時(shí)可發(fā)揮其增效減毒的功效,緩解現(xiàn)代醫(yī)學(xué)綜合治療引起的不良反應(yīng),有助于改善患者對(duì)放化療不耐受或耐受差的情況,并逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的耐藥性[2-3]。此外中藥治療結(jié)腸癌可根據(jù)患者臨床癥狀、體征、體質(zhì)情況等辨證施治,發(fā)揮整體治療效果[4]。本文就結(jié)腸癌患者經(jīng)中藥治療的藥理機(jī)制進(jìn)行綜述,旨在為探尋結(jié)腸癌臨床有效的中西醫(yī)結(jié)合治療方案提供更多的參考和依據(jù)。

1 中藥抑制結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

1.1 促進(jìn)細(xì)胞形變

1.1.1 促進(jìn)結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞發(fā)生形變 對(duì)結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞形變的促進(jìn)作用可進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞增殖受到抑制。郭立達(dá)等[5]采用姜黃素處理體外培養(yǎng)的人結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)通過(guò)透射電鏡可發(fā)現(xiàn)人結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞形態(tài)發(fā)生明顯改變,而四甲基偶氮唑鹽比色法顯示人結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞大量死亡,說(shuō)明姜黃素可通過(guò)促進(jìn)人結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞形變的發(fā)生而發(fā)揮對(duì)其增殖的抑制作用,進(jìn)一步促進(jìn)其凋亡。分析其相關(guān)機(jī)制可能在于,B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)基因家族蛋白可通過(guò)控制線粒體途徑而對(duì)細(xì)胞凋亡過(guò)程進(jìn)行調(diào)節(jié),而姜黃素能夠顯著促進(jìn)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3及Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl2-associated X,Bax)表達(dá),并使Bcl-2的表達(dá)得到抑制,因此對(duì)促進(jìn)腫瘤結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡的作用較有優(yōu)勢(shì)。有研究顯示,苦參堿顯著下調(diào)Bcl-2和Bcl-xl表達(dá)水平,誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞凋亡,并且可使卵巢癌細(xì)胞的侵襲及遷移的能力得到抑制,進(jìn)而提高卵巢癌細(xì)胞CAOV-3衍生荷瘤小鼠的長(zhǎng)期生存率[6]。

1.1.2 促進(jìn)結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞發(fā)生形變 片仔癀由麝香、三七等中藥精制而成,有研究發(fā)現(xiàn),在使用片仔癀后,在倒置顯微鏡的觀察下發(fā)現(xiàn)HT-29細(xì)胞發(fā)生了明顯的形態(tài)變化,有效抑制其生長(zhǎng),進(jìn)一步出現(xiàn)細(xì)胞凋亡的形態(tài)變化現(xiàn)象,導(dǎo)致細(xì)胞脫落,透明度降低,且體積縮小、變圓[7]。

1.2 線粒體途徑干擾細(xì)胞周期

導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖的主要病理機(jī)制之一為細(xì)胞周期失控,故用藥物阻滯細(xì)胞周期也是抗腫瘤的主要途徑。細(xì)胞凋亡蛋白酶-9在級(jí)聯(lián)反應(yīng)上游的位置上,是細(xì)胞線粒體依賴的凋亡途徑中重要起始因子,同時(shí)Bcl-2基因及Bax也可通過(guò)影響氧負(fù)離子在線粒體細(xì)胞色素C相關(guān)途徑的傳遞而影響細(xì)胞凋亡。閻力君等[8]采用黃芪多糖對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞SW620進(jìn)行干預(yù),發(fā)現(xiàn)與空白組比較,黃芪多糖處理組結(jié)腸癌細(xì)胞SW620 G2/M期比例增加,早期凋亡率增加,且凋亡情況呈濃度依賴效應(yīng),同時(shí)抗凋亡基因Bcl-2表達(dá)降低,細(xì)胞色素C、細(xì)胞凋亡蛋白酶-9和促凋亡基因Bax表達(dá)量升高,說(shuō)明黃芪多糖可通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體凋亡通路相關(guān)蛋白表達(dá)而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞SW620增殖,同時(shí)誘導(dǎo)其凋亡。而陳靈等[9]研究亦顯示,忍冬藤提取物可通過(guò)上調(diào)Bax/Bcl-2比值及調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達(dá)而促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞線粒體膜電位坍塌,進(jìn)而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖,并促進(jìn)細(xì)胞凋亡,因此說(shuō)明中藥可通過(guò)線粒體途徑干擾細(xì)胞周期,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

1.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激干擾細(xì)胞周期

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激主要是由于活性氧、活性氮等刺激引起,持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可通過(guò)激活相關(guān)的細(xì)胞細(xì)胞通路引起細(xì)胞凋亡,而蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白/細(xì)胞凋亡蛋白酶-12信號(hào)通路在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中起著重要作用[10]。大黃素主要提取自大黃、虎杖等傳統(tǒng)中藥,劉保榮等[11]取人結(jié)腸癌SW620細(xì)胞,并采用不同濃度的大黃素進(jìn)行干擾,發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比,大黃素干擾組細(xì)胞凋亡率顯著升高,同時(shí),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白和活化細(xì)胞凋亡蛋白酶-12的表達(dá)水平均顯著升高,且呈現(xiàn)濃度依賴性,說(shuō)明大黃素可通過(guò)激活蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白/細(xì)胞凋亡蛋白酶-12信號(hào)通路途徑促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而誘導(dǎo)結(jié)腸癌SW620細(xì)胞凋亡。甘草查爾酮A是一種由甘草植物中提取得到的黃酮類(lèi)化合物,有一定免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗炎及抗癌等藥理作用,張九成等[12]研究顯示,甘草查爾酮A能夠提升HCT116細(xì)胞的活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平,從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡,可通過(guò)ROS途徑介導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。而王曉燕等[13]研究亦顯示,中醫(yī)藥通過(guò)可ROS介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)控細(xì)胞自噬和凋亡抑制結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移,說(shuō)明中藥通過(guò)調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激干擾細(xì)胞周期進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡是切實(shí)可行的。

2 中藥抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移

2.1 抑制血管新生作用

2.1.1 抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的表達(dá) 抑制腫瘤組織中血管新生作用則可有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移,VEGF、MMP、血小板源性生長(zhǎng)因子等均是目前公認(rèn)的對(duì)腫瘤組織中血管新生具有重要促進(jìn)作用的細(xì)胞因子,抑制相關(guān)因子的合成可有效抑制新生血管內(nèi)皮合成,減少毛細(xì)血管基底膜和細(xì)胞基質(zhì)的降解。肖云等[14]研究顯示,白花蛇舌草提取物中的槲皮素可明顯下調(diào)皮下CT26結(jié)腸癌小鼠模型腫瘤組織中VEGF的表達(dá),熊果酸能對(duì)MMP-2的表達(dá)產(chǎn)生抑制作用,而MMP-2具有降解細(xì)胞外基質(zhì)及血管基底膜中基質(zhì)成分的作用,進(jìn)而抑制CT26結(jié)腸癌小鼠模型腫瘤組織中血管生成;同時(shí)其結(jié)果顯示,采用白花蛇舌草乙醇提取物干預(yù)后,CT26結(jié)腸癌小鼠模型腫瘤血管密度和腫瘤組織體積均顯著降低,說(shuō)明VEGF、MMP-2的表達(dá)會(huì)受到白花蛇舌草的影響而降低,進(jìn)而可抑制腫瘤細(xì)胞組織內(nèi)部血管新生作用,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。夏雨等[15]采用復(fù)方腸復(fù)康膠囊同時(shí)對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞 HT29和人結(jié)腸癌移植瘤裸鼠模型進(jìn)行干擾,發(fā)現(xiàn)HT29 細(xì)胞的增殖、侵襲能力和血管生成能力明顯受到抑制,且小鼠腫瘤組織中為血管密度及 VEGF、VEGF受體蛋白的表達(dá)水平明顯下降,說(shuō)明復(fù)方腸復(fù)康膠囊可通過(guò)抑制VEGF、VEGF受體的表達(dá)而抑制腫瘤細(xì)胞組織中的血管新生作用。

2.1.2 抑制α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、沉默信息調(diào)節(jié)因子1(sirtuin 1,SIRT1)的表達(dá) α-SMA肌纖維母細(xì)胞的細(xì)胞表型可靠標(biāo)志性蛋白,能有效反映纖維母細(xì)胞活性;SIRT1可促進(jìn)多種非組蛋白底物去乙?；揎椷M(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移等生命活動(dòng)產(chǎn)生影響。阮善明等[16]采用虎杖根、水楊梅根及藤梨根組成的解毒三根湯對(duì)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移小鼠模型進(jìn)行灌胃,小鼠模型肝臟、肺中α-SMA、SIRT1、細(xì)胞增殖核抗原表達(dá)情況采用免疫組化法進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn)其對(duì)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞活化具有有效抑制作用,可降低肺臟內(nèi)SIRT1表達(dá),同時(shí)抑制α-SMA、細(xì)胞增殖核抗原表達(dá),進(jìn)而抑制新生血管的生成和細(xì)胞外基質(zhì)降解,李海星等[17]研究與之結(jié)果接近,認(rèn)為吳茱萸堿對(duì)人結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞SIRT1合成具有抑制作用,說(shuō)明中藥可通過(guò)調(diào)節(jié)α-SMA、SIRT1的表達(dá)而結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。

2.1.3 中藥對(duì)血管新生相關(guān)信號(hào)通路的影響 Wnt/β-catenin相關(guān)信號(hào)通路、蛋白激酶B(protein kinase,Akt/PKB)/磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞增殖、凋亡及血管新生等均有重要作用。戴國(guó)梁等[18]采用五味子乙素對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞進(jìn)行干預(yù),發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)下調(diào)PI3K/Akt信號(hào)通路相關(guān)指標(biāo)水平而抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGFA)和VEGF受體的表達(dá),進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞遷移。金劍等[19]采用大黃素對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480移植瘤裸鼠模型進(jìn)行干預(yù),發(fā)現(xiàn)其可下調(diào)Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)指標(biāo)的表達(dá),同時(shí)VEGF表達(dá)水平和腫瘤組織中的血管密度降低,且效果呈劑量依賴性,說(shuō)明大黃素可通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)而對(duì)腫瘤組織中的血管新生作用產(chǎn)生影響。

2.2 調(diào)節(jié)信號(hào)通路的表達(dá)

2.2.1 趨化因子受體4/配體趨化因子配體12(CXCR4/CXCL12)信號(hào)通路 在腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過(guò)程中,CXCR4及CXCL12的相互作用發(fā)揮著重要作用,而抑制CXCR4/CXCL12信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)有助于抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。馬漪等[20]研究顯示,白頭翁總皂苷可有效下調(diào)CT26結(jié)腸癌細(xì)胞模型小鼠脾臟瘤組織中趨化因子受體4、趨化因子配體12及MMP的表達(dá)而抑制腫瘤細(xì)胞的肝轉(zhuǎn)移。崔超宇等[21]研究顯示,腸復(fù)方對(duì)抑制裸鼠腸癌原位移植瘤中趨化因子2表達(dá),進(jìn)而抑制其發(fā)生轉(zhuǎn)移。說(shuō)明中藥對(duì)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)趨化因子表達(dá)具有調(diào)節(jié)作用。

2.2.2 Janus激酶(Janus kinase,JAK)/及轉(zhuǎn)錄激活因子3(recombinant signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)信號(hào)通路 JAK/STAT3信號(hào)通路可在經(jīng)腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子激活后在JAK激酶的協(xié)助下促使STAT3酪氨酸殘基705(Tyr705)磷酸化,并通過(guò)上調(diào)Bcl-2基因、MMP-1、VEGF等相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)而促進(jìn)腫瘤增殖與侵襲轉(zhuǎn)移。賈茹等[22]研究顯示,采用補(bǔ)腎解毒散結(jié)方提取物對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞株LoVo細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)(補(bǔ)腎解毒散結(jié)方由肉蓯蓉、女貞子、八月札、山慈菇、地黃等中藥成分組成),可有效下調(diào)STAT3蛋白的表達(dá),同時(shí)對(duì)人結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞的克隆、遷移和粘附等過(guò)程具有抑制作用,說(shuō)明補(bǔ)腎解毒散結(jié)方可通過(guò)對(duì)JAK/STAT3信號(hào)通路表達(dá)的影響,進(jìn)一步使結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移受到抑制。陳元巖等[23]采用華蟾素干預(yù)胃癌腫瘤細(xì)胞SGC-7901結(jié)果與賈茹等[22]結(jié)果的研究接近,提示華蟾素可通過(guò)調(diào)節(jié)JAK/STAT3信號(hào)通路而抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.2.3 胞質(zhì)蛋白(β-catenin)/外因子(Wnt)信號(hào)通路 Wnt/β-catenin信號(hào)通路對(duì)VEGF、血管生成素(Ang-2)和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFG)合成均有調(diào)節(jié)作用,進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。楊曉等[24]和劉宣等[25]研究均顯示,中藥方劑可榮光調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)因子的表達(dá)而下調(diào)VEGF、Ang-2和bFGF表達(dá),進(jìn)而對(duì)結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞增殖產(chǎn)生抑制,抑制其侵襲和轉(zhuǎn)移

3 中藥改善機(jī)體免疫功能

3.1 調(diào)節(jié)炎癥—免疫信號(hào)通路

核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信號(hào)通路與機(jī)體免疫功能密切相關(guān),被認(rèn)為是連接炎癥和癌癥的分子中心,其可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子粘附分子、急性期反應(yīng)性蛋白細(xì)胞因子、免疫調(diào)節(jié)分子的生長(zhǎng)因子和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄而參與到免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖及凋亡等多種生物進(jìn)程中,同時(shí)其還對(duì)腫瘤壞死因子、Toll樣受體、MMP-9、磷酸腺苷激活蛋白激酶等蛋白酶或受體具有調(diào)節(jié)作用。

藥理研究顯示,積雪草中分離純化的羥基積雪草酸可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體NF-κB信號(hào)通路和機(jī)體免疫功能提高機(jī)體抗腫瘤功效[26]。張驊[27]采用積雪草提純的羥基積雪草酸在體外處理裸鼠結(jié)腸癌細(xì)胞CT26,發(fā)現(xiàn)其可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,其作用機(jī)制可能與免疫-炎癥相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)有關(guān)。羅歡等[28]研究亦顯示,益氣解毒方提取物可有效抑制結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞NF-κB信號(hào)通路相關(guān)蛋白NF-κB、IκK、IκB的表達(dá)(益氣解毒方由黨參、黃芪、天花粉、黃連、茯苓、白花蛇舌草及甘草等中藥成分組成),促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

3.2 調(diào)節(jié)免疫功能

3.2.1 特異性免疫 T淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫功能的重要組成部分,對(duì)于清除機(jī)體惡性腫瘤細(xì)胞具有重要作用,因此調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能對(duì)提高機(jī)體免疫功能、改善腫瘤細(xì)胞引起的免疫抑制具有重要作用。冬蟲(chóng)夏草是我國(guó)傳統(tǒng)保健品和中藥材,基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),冬蟲(chóng)夏草可促進(jìn)小鼠T淋巴細(xì)胞增加,同時(shí)在一定濃度下,可促進(jìn)人扁桃體活化T淋巴細(xì)胞分泌功能,此結(jié)果說(shuō)明冬蟲(chóng)夏草對(duì)于提高機(jī)體免疫相關(guān)抗腫瘤作用具有較好的應(yīng)用效果和前景[29]。賈燕麗等[30]學(xué)者采用芪蟾口服結(jié)腸靶向片與5-氟尿嘧啶聯(lián)合干預(yù)治療對(duì)小鼠CT26結(jié)腸癌移植瘤進(jìn)行干預(yù),結(jié)果發(fā)現(xiàn),與單獨(dú)使用5-氟尿嘧啶相比,聯(lián)合芪蟾口服結(jié)腸靶向片的組抑瘤率明顯升高,同時(shí)小鼠外周血CD3+、CD4+水平采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè),CD8+細(xì)胞比例及CD4+/CD8+均升高,同時(shí)張美娜等[31]的網(wǎng)絡(luò)藥理研究顯示,丹參酮可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞激活。

3.2.2 非特異性免疫 枸杞子多糖、當(dāng)歸多糖、茯苓多糖、豬苓多糖及靈芝多糖等均可誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)成熟,對(duì)T細(xì)胞增殖和腫瘤殺傷產(chǎn)生刺激。黃芪注射液可對(duì)荷結(jié)腸癌小鼠免疫功能產(chǎn)生正向調(diào)節(jié)作用,進(jìn)而提高小鼠免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[32]。此外,人參多糖能夠?qū)淋巴細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞激活,誘導(dǎo)生成干擾素γ(interferon-γ,IFN-γ)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),進(jìn)一步發(fā)揮免疫促進(jìn)活性,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腸道黏膜淋巴細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)[33]。

3.3 改善免疫相關(guān)細(xì)胞因子合成

多種細(xì)胞因子與腫瘤細(xì)胞對(duì)機(jī)體的免疫耐受和免疫逃逸有關(guān),如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫耐受,Smad3轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1具有協(xié)同作用,與而白介素-10則可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群水平而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,白介素-2功能則與白介素-10相反。崔宇等[34]采用免疫增效方(黃芪、女貞子、當(dāng)歸、枸杞子、白術(shù)、五味子)水提物對(duì)結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞進(jìn)行干預(yù),發(fā)現(xiàn)其對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的合成具有顯著的抑制作用,拮抗腫瘤相關(guān)的免疫耐受,同時(shí)通過(guò)將白介素-10的合成提高,進(jìn)一步促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的增殖和分化,從而發(fā)揮免疫促進(jìn)作用,且此結(jié)果具有濃度依賴性。孟鑫等[35]采用麥冬皂苷 B對(duì)人結(jié)腸癌 SW620 細(xì)胞進(jìn)行干預(yù),發(fā)現(xiàn)其可有效下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、Smad3的表達(dá),同時(shí)腫瘤細(xì)胞增殖速率明顯降低,說(shuō)明麥冬皂苷可通過(guò)對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的抑制作用與其下調(diào)化生長(zhǎng)因子-β1的表達(dá)有關(guān)。張濤等[36]研究顯示,由救必應(yīng)、水蛭、三七、白術(shù)、白芍、炙甘草等中藥成分組成的健脾清熱活血方可能通過(guò)對(duì)微小核糖核酸-222-3p的抑制作用,使轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1表達(dá)減少,并導(dǎo)致細(xì)胞遷移能力降低,并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)凋亡。唐源等[37]研究則顯示,氧化苦參堿對(duì)結(jié)腸癌大鼠進(jìn)行干預(yù)后白介素-10水平上調(diào)、白介素-2水平下調(diào),且大鼠腫瘤細(xì)胞檢測(cè)結(jié)構(gòu)不清晰,無(wú)明顯細(xì)胞核,并呈片狀壞死現(xiàn)象,腫瘤組織體積明顯縮小,說(shuō)明結(jié)腸癌大鼠結(jié)腸癌細(xì)胞的壞死凋亡與白介素-10表達(dá)水平上調(diào)、白介素-2水平下調(diào)有關(guān)。

4 中藥對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞耐藥的逆轉(zhuǎn)作用

在對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行治療的過(guò)程中,腫瘤細(xì)胞的耐藥問(wèn)題已經(jīng)成為化療治療的最大障礙,目前認(rèn)為結(jié)腸癌化療耐藥產(chǎn)生的相關(guān)機(jī)制主要包括藥物外排泵表達(dá)升高引起腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的吸收減少、藥物作用靶點(diǎn)改變及絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路、C-Jun氨基末端信號(hào)通路等腫瘤細(xì)胞耐藥相關(guān)信號(hào)通路激活等。

4.1 改善機(jī)體中抗腫瘤藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、提高腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性

在臨床治療的過(guò)程中,隨著抗腫瘤藥物應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng),結(jié)腸癌患者機(jī)體腫瘤細(xì)胞耐藥相關(guān)信號(hào)通路被激活,影響腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的吸收和敏感性,同時(shí)影響抗腫瘤藥物在機(jī)體中的藥代動(dòng)力學(xué),使得腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥。參麥注射液是一種以紅參、麥冬為主要原料制成的中國(guó)專利注射劑,有研究采用參麥注射液對(duì)結(jié)腸癌Caco-2和LoVo細(xì)胞進(jìn)行體內(nèi)外試驗(yàn),其中體外試驗(yàn)表明,采用參麥注射液聯(lián)合紫杉醇、阿霉素共同處理結(jié)腸癌Caco-2和LoVo細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)參麥注射液可改善紫杉醇和阿霉素亞細(xì)胞分布的藥代動(dòng)力學(xué)變化[38];而體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,參麥注射液可增強(qiáng)裸小鼠結(jié)腸癌LoVo異種移植腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉醇和阿霉素的敏感性,同時(shí)提高兩者在小鼠血液中的濃度,體內(nèi)外試驗(yàn)均表明參麥注射液對(duì)紫杉醇和阿霉素治療結(jié)腸癌的抗腫瘤活性具有促進(jìn)作用。有學(xué)者采用龍牙草、敗醬草和龍葵三種中藥材混合提取物聯(lián)合5-氟尿嘧啶對(duì)結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞系進(jìn)行干預(yù),發(fā)現(xiàn)與5-氟尿嘧啶單獨(dú)使用相比,聯(lián)合中藥提取物可通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2家族蛋白的表達(dá)而細(xì)胞在S期停滯,進(jìn)而影響細(xì)胞增殖[39]。

4.2 抑制相關(guān)蛋白的表達(dá)而降低結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞耐藥性

4.2.1 抑制MMP-9表達(dá) MMP-9可通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和粘附作用而提高腫瘤細(xì)胞耐藥性,而上皮細(xì)胞鈣粘蛋白則對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖和粘附具有抑制作用,閆克敏等[40]采用人參皂苷對(duì)結(jié)腸癌耐藥細(xì)胞HCT116/L-OHP進(jìn)行體外培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)人參皂苷可通過(guò)促進(jìn)上皮細(xì)胞鈣粘蛋白的表達(dá)及抑制MMP-9的表達(dá),進(jìn)一步使結(jié)腸癌耐藥細(xì)胞HCT116/L-OHP的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力得到抑制。此外,謝斌等[41]研究亦顯示,清燥救肺湯可有效抑制結(jié)腸癌細(xì)胞合成MMP-9。

4.2.2 抑制P-糖蛋白表達(dá) P-糖蛋白可通過(guò)縮短抗腫瘤藥物排出時(shí)間而降低抗腫瘤藥物在腸道的吸收作用因此提高腫瘤細(xì)胞的耐藥性。蘇建偉等[42]研究顯示,苦參堿可通過(guò)對(duì)磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路的調(diào)控,抑制P-糖蛋白的表達(dá)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,且其作用效果與苦參堿濃度呈正比。李雪蓮等[43]研究亦顯示,葛根芩連水煎液可逆轉(zhuǎn)P-糖蛋白介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性。

4.3 通過(guò)影響酶表達(dá)而降低結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的耐藥性

4.3.1 谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶-π(glutathione S-transferase-π,GST-π) 酶系統(tǒng)活性改變是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐藥的重要機(jī)制之一,GST-π可通過(guò)將抗腫瘤藥物過(guò)氧化產(chǎn)物還原為無(wú)毒物質(zhì),同時(shí)可促進(jìn)P-糖蛋白合成,進(jìn)而降低抗腫瘤藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用。金秀東等[44]采用復(fù)方五味子素B對(duì)結(jié)腸癌耐奧沙利鉑細(xì)胞進(jìn)行干預(yù),發(fā)現(xiàn)GST-π表達(dá)顯著降低,而結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑敏感性提高。王亞琪等[45]研究則顯示,益氣化瘀解毒方可通過(guò)抑制GST-π及其他相關(guān)因子表達(dá)而提高Sorafenib獲得性耐藥人肝癌QGY7702細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。

4.3.2 蛋白激酶C(protein kinase C,PKC) PKC是一種G蛋白偶聯(lián)受體系統(tǒng)中的效應(yīng)物,對(duì)耐藥基因多表達(dá)具有誘導(dǎo)作用,同時(shí)其能夠?qū)θ私Y(jié)直腸腺癌細(xì)胞HCT-15的多藥耐藥性產(chǎn)生抑制,用PKC特異性抑制劑進(jìn)一步抑制PKCα可增加多重耐藥性表達(dá)降低及阿霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。葛倩等[46]研究發(fā)現(xiàn),西黃丸可逆轉(zhuǎn)PKC相關(guān)的大腸癌細(xì)胞株多藥耐藥情況,而梅武軒等[47]研究顯示,益氣化瘀中藥可下調(diào)胃癌前病變大鼠PKC的表達(dá)。

4.4 逆轉(zhuǎn)CSCs介導(dǎo)的耐藥性

CSCs是一種可自我分化和自我更新的腫瘤細(xì)胞,具有與正常干細(xì)胞相近的功能,其本身耐藥性較強(qiáng),對(duì)化療藥物的殺傷作用具有一定的逃逸作用。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),使用片仔廣能夠使結(jié)直腸癌細(xì)胞系HT-29中CSCs的增殖得到明顯抑制,降低其多藥耐藥基因-1表達(dá)水平及其引起的藥物外排,進(jìn)而提高化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[48]。李成軍等[49]研究亦顯示,黃芪多糖可通過(guò)誘導(dǎo)自噬作用促進(jìn)結(jié)腸癌干細(xì)胞凋亡。

5 總結(jié)與展望

結(jié)腸癌是我國(guó)高發(fā)的疾病,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通常采用手術(shù)、放療、化療等進(jìn)行治療,不良反應(yīng)較多且腫瘤細(xì)胞容易產(chǎn)生耐受性,影響治療效果,而中藥在治療結(jié)腸癌方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),其具有抗癌譜廣的優(yōu)點(diǎn),且毒副作用較小。通過(guò)多成分、多層次、多靶點(diǎn)共同協(xié)調(diào),不僅可發(fā)揮其減毒作用大大降低機(jī)體不良反應(yīng),還可通過(guò)提高機(jī)體免疫功能、抑制結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和腫瘤組織中血管新生作用,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,經(jīng)腫瘤細(xì)胞耐藥性逆轉(zhuǎn)等多方面發(fā)揮其抗腫瘤作用。在現(xiàn)階段,中藥治療結(jié)腸癌的研究大多還處于基礎(chǔ)研究階段,缺乏中藥治療結(jié)腸癌更深入的理論及系統(tǒng)化的研究,其藥物作用機(jī)理和在體內(nèi)生物活性情況的研究還比較欠缺,因此在中藥治療結(jié)腸癌方面,還應(yīng)應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)新技術(shù),加強(qiáng)多學(xué)科合作研究,從分子水平和基因水平研究中藥治療結(jié)腸癌的抗腫瘤機(jī)制,為臨床中藥治療結(jié)腸癌提供基礎(chǔ)理論依據(jù),有助于提高結(jié)腸癌患者疾病控制效果,同時(shí)加快我國(guó)天然抗腫瘤藥物的研究與開(kāi)發(fā),為廣大結(jié)腸癌患者謀取福利。