羥氯喹血藥濃度影響因素的研究進(jìn)展*

黃萱,謝菡,葛衛(wèi)紅,周玉皆

(1.中國藥科大學(xué)南京鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部,南京 210008;2.中國藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院,南京 210009;3.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部,南京 210008;4.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,南京 210008)

羥氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)是一種4-氨基喹啉類抗瘧藥,現(xiàn)已被廣泛用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、干燥綜合征(sjogren's syndrome,SS)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)等風(fēng)濕免疫病[1]。研究表明HCQ有多種有益的作用,包括通過免疫調(diào)節(jié)作用控制疾病活動(dòng)、減少心血管事件、降脂和降糖作用和抗血栓作用等[2-3]。

HCQ藥動(dòng)學(xué)特征復(fù)雜,即使服用相同劑量,血藥濃度在個(gè)體間表現(xiàn)出很大的差異[4-5]。在長期服用HCQ的RA和SLE患者的研究中,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HCQ血藥濃度與臨床治療結(jié)果和不良反應(yīng)相關(guān),并且能反映患者依從性[6-8]。TING等[9]研究發(fā)現(xiàn)29%的SLE患者HCQ濃度低于100 ng·mL-1,這些患者被認(rèn)為依從性不佳。COSTEDOAT-CHALUMEAU等[10]提出血液中HCQ濃度低與SLE疾病活動(dòng)有關(guān),是疾病惡化的有力預(yù)測因素。然而血液中HCQ濃度過高又可能導(dǎo)致皮膚色素沉著和視網(wǎng)膜病變等不良反應(yīng)[11]。大量研究推薦500～1 000 ng·mL-1的HCQ水平作為治療目標(biāo)[12]。由于HCQ的藥物濃度監(jiān)測有助于判斷患者依從性、評價(jià)治療效果、避免毒副作用,筆者在本文全面探討HCQ血藥濃度的影響因素,以期為臨床合理用藥及個(gè)體化給藥方案的制定提供參考。

1 生理因素

1.1年齡與性別 劉婷婷等[13]對不同年齡段患者分層分析后發(fā)現(xiàn),當(dāng)患者年齡>50歲時(shí),HCQ的血藥濃度明顯高于其他各組。根據(jù)DURCAN等[14]研究結(jié)果,>60歲男性患者血藥濃度更可能達(dá)到治療范圍(500～2 000 ng·mL-1)。老年患者血藥濃度更高,這可能與代謝酶的功能隨年齡減弱、與年齡有關(guān)的器官功能的降低等有關(guān)。因此,NICOL等[15]建議老年人在使用HCQ時(shí)應(yīng)減小劑量。性別對藥物濃度的影響可能是由于CYP介導(dǎo)的代謝的性別差異,性激素對吸收的影響,以及身體成分中脂肪比例的差異[16]。雌激素已被證明可以下調(diào)CYP3A4的表達(dá)[17]。此外,年輕女性可能擔(dān)心藥物不良反應(yīng)的累積風(fēng)險(xiǎn),如皮膚色素沉著和視網(wǎng)膜病變,從而導(dǎo)致依從性差[18]。

1.2體質(zhì)量 肥胖患者的病理生理學(xué)變化會(huì)影響藥物的藥動(dòng)學(xué)特征,從而影響藥物的分布和消除過程。MORITA等[19]對90例日本紅斑狼瘡患者進(jìn)行群體藥動(dòng)學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量對HCQ的清除率有顯著影響。一項(xiàng)橫斷面研究[20]顯示,在基于實(shí)際體質(zhì)量(5.0 mg·kg-1·d-1)的處方劑量下,肥胖的狼瘡腎炎患者[身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)≥30 kg·(m2)-1]HCQ血藥濃度明顯高于非肥胖患者,并提出患者HCQ毒性風(fēng)險(xiǎn)增加的可能性。由于HCQ不積存于脂肪組織,為了避免肥胖患者服用劑量過大,有研究建議基于理想體質(zhì)量而非實(shí)際體質(zhì)量計(jì)算給藥劑量[21]。而另一項(xiàng)研究[22]中,患者不論體質(zhì)量大小,均服用400 mg·d-1的劑量,結(jié)果顯示體質(zhì)量與HCQ血藥濃度呈負(fù)相關(guān),肥胖患者中HCQ濃度更低,這可能是由于HCQ在肥胖患者體內(nèi)的表觀分布容積更大,從而導(dǎo)致血藥濃度降低。建議臨床對肥胖患者調(diào)整劑量時(shí),根據(jù)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測,并結(jié)合最初給藥劑量。

1.3妊娠 HCQ被美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟認(rèn)為是SLE并發(fā)癥孕婦的免疫調(diào)節(jié)藥物的金標(biāo)準(zhǔn),因?yàn)槠浒踩?、能夠預(yù)防疾病復(fù)發(fā)以及改善妊娠和新生兒的結(jié)局[23]。BALEVIC等[24]評估56例SLE患者妊娠期間HCQ藥動(dòng)學(xué)的變化,發(fā)現(xiàn)整個(gè)懷孕期間HCQ表觀清除率增加約60%,表觀分布容積增加31%。由于這些變化,懷孕期間HCQ的半衰期比產(chǎn)后縮短約10 d?？傮w上,在標(biāo)準(zhǔn)劑量400 mg·d-1的情況下,藥動(dòng)學(xué)變化導(dǎo)致整個(gè)妊娠期的血清HCQ中位濃度下降138 ng·mL-1。一項(xiàng)研究[25]建立基于風(fēng)濕性疾病孕婦中的HCQ群體藥動(dòng)學(xué)模型,結(jié)果提示,HCQ表觀清除率在懷孕期間不變,表觀分布容積顯著增加,血清濃度下降。

盡管有這些重要的觀察結(jié)果,但在妊娠期是否需要調(diào)整HCQ的劑量并不明確。首先,體質(zhì)量增加、腎小球?yàn)V過率增加、肝臟代謝酶的誘導(dǎo)等多種影響HCQ藥動(dòng)學(xué)的生理因素,會(huì)在整個(gè)妊娠期逐漸發(fā)生改變。其次,由于HCQ的半衰期較長,分娩可能會(huì)在劑量調(diào)整達(dá)到穩(wěn)態(tài)之前發(fā)生。另外,目前對于懷孕狼瘡患者的HCQ有效治療濃度尚不明確[26]。因此,對于一些患有狼瘡的婦女在懷孕期間的劑量調(diào)整需要綜合考慮。

2 病理因素

2.1肝功能不全 HCQ主要經(jīng)過肝臟代謝,其血藥濃度可能受肝功能影響。有研究[27]根據(jù)HCQ水平將患者分為高濃度組(HCQ>1 000 ng·mL-1,n=85)和低濃度組(HCQ<1 000 ng·mL-1,n=118)。結(jié)果顯示高濃度組天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)水平更高(P=0.012)。Spearmen相關(guān)性分析顯示,AST水平與HCQ及其代謝物濃度之間呈正相關(guān)。ALQAHTANI等[28]建立健康人群和肝硬化人群通過靜脈注射和口服途徑給藥后的HCQ基于生理學(xué)的藥動(dòng)學(xué)模型。結(jié)果顯示,在肝硬化人群中,HCQ靜脈或口服給藥后,血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(area under the curve,AUC)均增加,且在口服的情況下,增加幅度更明顯。這可能是由于肝臟血流的變化,繼而增加HCQ的生物利用度。建議臨床在使用HCQ過程中監(jiān)測患者肝功能,在肝功能損害時(shí)可能需要調(diào)整劑量。

2.2腎功能不全 40%～50% HCQ經(jīng)腎臟排泄,其中16%～21%以原型藥物形式排泄,腎功能不全患者可能出現(xiàn)排泄延遲[29]。LEE等[30]進(jìn)行一項(xiàng)橫斷面研究,發(fā)現(xiàn)與23例腎功能正常的SLE患者比較,4例腎功能損傷患者血液HCQ濃度較高。在一項(xiàng)納入111例患者的研究[31]中,通過多變量logistic回歸分析,確定腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(estimated glomerular filtration rate,eGFR)是高HCQ濃度的影響因素[OR=0.97,95%CI=(0.95,0.99),P=0.005]。當(dāng)根據(jù)慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)分期對患者進(jìn)行分類時(shí),只有6例患者患有慢性腎功能不全(eGFR<60 mL·min-1);其中,5例為CKD 3期,1例是CKD4期。這些患者的HCQ中位血藥濃度顯著高于其他105例患者(P=0.049),根據(jù)5個(gè)不同的CKD階段,HCQ的血藥濃度雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但有差異趨勢。此外,發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者為CKD第4期時(shí),HCQ的血藥濃度特別高。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)eGFR和HCQ血液濃度之間存在負(fù)相關(guān)[22]。這些發(fā)現(xiàn)與視網(wǎng)膜毒性和心臟毒性可能因腎功能不全而增強(qiáng)的觀點(diǎn)一致[32],因此有必要對腎功能損傷的SLE患者進(jìn)行更頻繁的眼科監(jiān)測。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟和歐洲腎臟協(xié)會(huì)-歐洲透析和移植協(xié)會(huì)(EULAR/ERA-EDTA)聯(lián)合指南[33]指出,推薦所有患者在沒有禁忌證的情況下使用HCQ,最大劑量為5.0 mg·kg-1·d-1。當(dāng)腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate,GFR)< 30 mL·min-1時(shí),劑量可減少50%。改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南[34]也指出,HCQ適合于所有無禁忌證的患者,但推薦的劑量有所不同。指南建議初始劑量為6.5 mg·kg-1·d-1(理想體質(zhì)量)或400 mg·d-1,維持治療期間劑量為4～5 mg·kg-1·d-1。當(dāng)EGFR<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1時(shí),建議減少至少25%的劑量。綜上所述,腎功能不全時(shí)會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積,血藥濃度增大,導(dǎo)致HCQ血藥濃度相關(guān)性不良反應(yīng)的發(fā)生。為了確?；颊呤褂肏CQ的有效性與安全性,在治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測腎功能指標(biāo)。

2.3疾病活動(dòng)度 在一項(xiàng)對189例長期服用HCQ的SLE患者研究[35]中發(fā)現(xiàn),由SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI)衡量的狼瘡疾病活動(dòng)與HCQ血藥濃度密切相關(guān)。在調(diào)整了可能的混雜因素后,這種關(guān)系變得更加顯著。并且即使在低于先前推薦濃度的范圍內(nèi),較高的HCQ濃度仍有利于降低疾病活動(dòng)。BLANCHET等[36]研究中也發(fā)現(xiàn)低全血HCQ水平與SLE疾病活動(dòng)相關(guān)[OR=0.999,95%CI=(0.997,1.000),P=0.023]。在另外一項(xiàng)納入32例難治性皮膚紅斑狼瘡患者的前瞻性研究中,高于750 ng·mL-1的HCQ血液濃度與26例(81.2%)患者皮膚癥狀的顯著改善有關(guān)[37]。結(jié)果提示,疾病的改善往往對應(yīng)較高的血藥濃度。

3 代謝酶基因多態(tài)性

HCQ主要通過肝臟中細(xì)胞色素P450(CYP)酶(CYP2D6、3A4、3A5和2C8)代謝,去乙基羥氯喹(desethyl-hydroxychloroquine,DHCQ)是主要活性代謝產(chǎn)物[29],且有研究表明DHCQ濃度與臨床效果關(guān)系也有一定關(guān)聯(lián)[38]。攜帶不同基因型的代謝酶可能是導(dǎo)致患者個(gè)體間血藥濃度差異大的重要原因之一。目前,關(guān)于代謝酶基因多態(tài)性對HCQ血藥濃度的影響的研究相對較少,結(jié)果仍然存在爭議。

3.1CYP2D6基因多態(tài)性 CYP2D6是CYP超家族中一個(gè)特別重要且研究充分的成員。人類CYP2D6基因相對較短,在22號染色體長臂(22q13.2)上僅跨越約4.3Kbps,由9個(gè)外顯子編碼。CYP2D6基因具有高度多態(tài)性,CYP2D6*10是亞洲人群中最常見的CYP2D6突變,在中國、日本和韓國人群中的頻率為35%～55%[39]。CYP2D6*10等位基因由于蛋白質(zhì)穩(wěn)定性降低、底物識別中斷和底物-酶親和力降低而顯著降低酶活性,導(dǎo)致血藥濃度變化。

LEE等[40]共招募194例服用HCQ3個(gè)月以上的韓國SLE患者,評估CYP酶與HCQ及DHCQ血藥濃度的關(guān)系,在校正年齡、性別、劑量和SLEDAI評分后,發(fā)現(xiàn)CYP2D6*10(rs1065852和rs1135840)多態(tài)性能夠影響DHCQ和HCQ濃度間平衡狀態(tài)。CYP2D6*10(rs1065852)GG基因型患者的DHCQ和HCQ濃度比值最高,而AA基因型患者最低(P=0.03)。CYP2D6*10(rs1135840)CC基因型患者的DHCQ與HCQ濃度比最高,GG基因型患者最低(P< 0.01)。鐘雪等[41]收集130例服用1年以上HCQ的SLE患者,發(fā)現(xiàn)中國SLE患者中CYP2D6*10(rs1065852)等位基因突變使得HCQ血藥濃度增大;而CYP2D6*10(rs1135840)等位基因突變對HCQ的血藥濃度無明顯影響。

3.2CYP3A4/5基因多態(tài)性 CYP3A家族CYP3A4和CYP3A5在成年人中大量表達(dá),并且具有高度多態(tài)性。CYP3A4*1G(g.20230G>A,rs2242480)是存在于CYP3A4內(nèi)含子10中的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP),是中國人群中CYP3A4最常見的SNP,并且可以增加CYP3A4的催化活性[42]。CYP3A5在人類肝臟中表達(dá)范圍在不同種族之間存在很大差異,除了CYP3A5*3,*6和*7,大多數(shù)CYP3A5缺陷型的等位基因頻率較低。CYP3A5*3是歐洲和亞洲人群最常見的等位基因,其特征是內(nèi)含子3的變異,導(dǎo)致異常剪接,最終使酶活性改變[43]。

羅雪梅等[44]的研究納入長期規(guī)律口服HCQ的SLE患者46例,測定患者血藥谷濃度,并評估基因多態(tài)性對血藥濃度的影響,結(jié)果顯示CYP3A4*1G等位基因突變可使HCQ血藥濃度降低,相比于CYP3A4*1/*1和CYP3A4*1/*1G,CYP3A4*1G/*1G基因型患者需要服用更高劑量的HCQ才能夠達(dá)到有效血藥濃度。另外,鐘雪等[41]還發(fā)現(xiàn)中國SLE患者中CYP3A5*3(rs776746)、CYP3A4*18B(rs28371759)基因多態(tài)性與HCQ血藥濃度有關(guān)。與CYP3A5*3中TC型和CC型相比,TT型患者需要服用更大劑量的HCQ才能夠達(dá)到有效血藥濃度;CYP3A4*18B等位基因突變使HCQ血藥濃度顯著升高,但樣本量較小,可能存在偏倚。

3.3CYP2C8基因多態(tài)性 CYP2C8是一種主要的人類肝臟CYP,約占肝臟中微粒體CYP總含量的7%。CYP2C8多態(tài)性被認(rèn)為在氯喹代謝中發(fā)揮作用,但在HCQ的研究較少[45]。高貝貝等[46]對CYP2C8、CYP3A4和CYP3A5基因多態(tài)性和HCQ血藥濃度的相關(guān)性進(jìn)行研究,在58例SLE患者的結(jié)果顯示CYP2C8(rs10882521)與HCQ血藥濃度顯著相關(guān),TT基因型濃度最高。

綜上,目前部分研究探討CYP基因多態(tài)性對HCQ血藥濃度的影響,但尚未達(dá)成共識。原因可能有以下幾點(diǎn):①多數(shù)研究為單中心且樣本量較小;②CYP突變位點(diǎn)多,同一位點(diǎn)在不同人群中突變頻率不同,因此在不同研究中檢測的位點(diǎn)往往不同;③聯(lián)合用藥對結(jié)果產(chǎn)生干擾。因此,未來還需要更多大樣本的研究來確證基因多態(tài)性的影響。

4 藥物因素

4.1劑量和療程 GAO等[47]收集了長期口服HCQ 100、200、300及400 mg·d-1的患者共146例。根據(jù)用藥劑量分組,結(jié)果表明,HCQ及其代謝產(chǎn)物血藥濃度與劑量顯著相關(guān),隨著劑量增大,每組患者血藥濃度依次增大。另外,有研究發(fā)現(xiàn),HCQ的血藥濃度變化與患者療程之間存在一定相關(guān)性。療程超過10年的患者,HCQ的血藥濃度明顯提高[16]。上述結(jié)果和在HCQ所致不良反應(yīng)的研究相對一致,大劑量(>5 mg·kg-1)和長期(>5年)使用導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)增加[48]。

4.2聯(lián)合用藥 在自身免疫性疾病治療過程中,患者常需聯(lián)合使用類固醇和免疫抑制劑。LEE等[35]研究發(fā)現(xiàn),使用一種額外的免疫抑制劑使HCQ和DHCQ血藥濃度都有所增加。這種關(guān)聯(lián)可能與CYP450的誘導(dǎo)或藥物間的相互作用有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)表明,同時(shí)使用免疫抑制劑和HCQ可能有協(xié)同作用。與使用兩種額外的免疫抑制劑有關(guān)的研究結(jié)果并不顯著;這可能是由于樣本量小(3.6%的患者額外服用兩種免疫抑制劑,而31%患者額外服用一種免疫抑制劑)。該研究還發(fā)現(xiàn)較高劑量的皮質(zhì)類固醇與較高的DHCQ與HCQ濃度比值有關(guān),盡管這種關(guān)聯(lián)只在那些每天服用5～7.5mg劑量的患者中才有意義。鑒于HCQ與DHCQ相比,與狼瘡疾病活動(dòng)性的關(guān)系更為密切,皮質(zhì)類固醇可能通過控制HCQ向DHCQ的轉(zhuǎn)化而使HCQ增效。JALLOULI等[22]回顧性收集509例接受相同劑量HCQ(400 mg·d-1)的患者的數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)59%的低血HCQ濃度的患者接受類固醇治療,而73%的高血HCQ濃度患者則接受類固醇治療(P=0.001),也證明使用類固醇可能會(huì)增加HCQ濃度。兩組之間使用免疫抑制劑情況相似。在比較患者接受其他藥物(抗血小板藥物、質(zhì)子泵抑制劑、抗凝劑、酶轉(zhuǎn)化抑制劑或誘導(dǎo)劑)時(shí),也沒有發(fā)現(xiàn)血液中HCQ濃度的任何顯著差異。結(jié)果提示,聯(lián)合用藥時(shí)可能會(huì)對HCQ血藥濃度產(chǎn)生影響,尤其是合用類固醇激素時(shí),需要監(jiān)測HCQ的血藥濃度。

5 其他

LEE等[35]還研究實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果與HCQ和DHCQ之間的關(guān)聯(lián),發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞以及血小板計(jì)數(shù)與HCQ和DHCQ濃度呈正相關(guān)。這一結(jié)果可能與研究中測量全血而不是血清HCQ濃度的有關(guān)。HCQ與白細(xì)胞、血小板等結(jié)合并保留在血液中,從而限制HCQ在消除器官中的分布[49]。

6 結(jié)束語

HCQ常被用于風(fēng)濕性疾病,并且是SLE的一線治療藥物。HCQ血藥濃度會(huì)受到患者生理因素、病理因素、代謝酶基因多態(tài)性以及藥物等因素的影響。例如肝腎功能不全患者用藥時(shí),會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積,血藥濃度升高。長期大劑量用藥會(huì)使患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)升高。對于一些患有狼瘡的婦女在懷孕期間的劑量調(diào)整需要考慮多方面因素[50]。在自身免疫性疾病治療過程中,患者常需聯(lián)合使用類固醇和免疫抑制劑,聯(lián)合用藥也可能會(huì)對HCQ血藥濃度產(chǎn)生影響。此外,代謝酶基因多態(tài)性可能是影響HCQ血藥濃度的重要因素之一,但基因多態(tài)性對血藥濃度影響方面存在爭議。未來需更多大樣本的臨床研究及前瞻性研究進(jìn)一步探討,以期更好地指導(dǎo)臨床合理用藥。

綜上所述,臨床上HCQ用藥應(yīng)綜合考慮其影響因素,從而進(jìn)行必要的劑量調(diào)整,確保療效和安全性,實(shí)現(xiàn)HCQ個(gè)體化用藥。