沈旭日,劉福旺,劉延曼,杜佳芮,侯雪芹

[山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)藥學(xué)院,泰安 271016]

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種慢性、進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。其主要病理特點(diǎn)為β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)在腦內(nèi)沉積而形成的老年斑和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)常伴有氧化應(yīng)激等,進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞損傷和死亡[1]。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示,在65歲以上癡呆癥患者中,女性患者可高達(dá)男性的2～3倍[2]。這與女性AD體內(nèi)雌激素水平下降密切相關(guān)。絕經(jīng)早期給予雌激素治療,持續(xù)5年,女性患AD的風(fēng)險(xiǎn)可下降約30%,連續(xù)使用10年,風(fēng)險(xiǎn)降低更為顯著[3],但這種療法也增加乳腺癌等其他疾病的發(fā)生率[4],目前尚無更好的解決辦法。植物雌激素是指植物中能與哺乳動(dòng)物體內(nèi)雌激素受體結(jié)合并將其激活的一類化合物,對(duì)機(jī)體有著不同程度的保護(hù)和改善的作用。植物雌激素具有內(nèi)源雌激素類似結(jié)構(gòu),可結(jié)合體內(nèi)的雌激素受體,產(chǎn)生生物效應(yīng)。這些證據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證利用植物雌激素治療和預(yù)防絕經(jīng)后女性AD具有重要的現(xiàn)實(shí)意義和廣闊的應(yīng)用前景。目前,植物雌激素主要分為香豆素類、黃酮類、木脂素類及二苯乙烯類四大類,筆者將對(duì)近年來植物雌激素在防治阿爾茨海默病中的作用研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 雌激素樣作用中藥單體

1.1二苯乙烯苷(tetrahydroxy stilbene glucoside,TSG) TSG是蓼科植物何首烏的主要有效成分,雌激素樣作用具有多種生理活性與藥用價(jià)值,在降血脂、抗衰老、抑制腫瘤等方面受到廣泛關(guān)注。有研究發(fā)現(xiàn)TSG作用APP/PS1/Tau三轉(zhuǎn)基因鼠后,下調(diào)糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3,GSK-3β)和蛋白激酶(protein kinase A,PKA)的mRNA表達(dá)水平與蛋白表達(dá),上調(diào)蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A,PP2A)的mRNA表達(dá),從而緩解Tau蛋白異常磷酸化[5]。TSG可通過調(diào)節(jié)GSK-3β/PP2A活性干預(yù)Tau蛋白磷酸化進(jìn)程發(fā)揮抗癡呆作用[6]。另有研究表明,TSG通過調(diào)節(jié)GSK-3β,磷脂酰肌醇3-激酶(phos-phatidylinositide 3-kinases,PI3K),蛋白激酶C (protein kinase C,PKC),PKB,PKA的表達(dá)能夠抑制Tau蛋白過度磷酸化,改善AD病理狀態(tài)[7]。同時(shí),TSG還可以降低β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1(recombinant beta-site APP cleaving enzyme 1,bACE1)、半胱氨酸蛋白酶3(caspase-3,CASP3)表達(dá),減少Aβ產(chǎn)生,改善神經(jīng)元損傷,增加神經(jīng)元突觸相關(guān)蛋白的表達(dá),從而發(fā)揮對(duì)AD的治療作用[8-9]。

1.2蛇床子素(osthol,OST) OST又名甲氧基歐芹酚,是中藥蛇床子主要活性成分之一,具有雌激素樣作用[10]。最新研究發(fā)現(xiàn),OST具有中樞抗AD的作用,給予OST處理后的APP/PS1小鼠海馬體的CA3和DG中的神經(jīng)元損傷較少,抑制神經(jīng)元凋亡,提高神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)、突觸素(synaptophysin,SYP)和突觸后密度蛋白95(postsynaptic density protein 95,PSD95)的表達(dá),降低Tau蛋白磷酸化水平,提高AD小鼠學(xué)習(xí)和記憶功能[11]。OST還能改善雌激素下降導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的去卵巢小鼠學(xué)習(xí)記憶,影響海馬體中突觸蛋白,ERα,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF),酪氨酸蛋白激酶B(neurotrophic receptor tyrosine kinase 2,TrKB),海馬環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein,p-CREB),磷酸化蛋白激酶(phosphorylated protein kinase,p-Akt)和RAS相關(guān)C3肉毒菌毒素底物1重組蛋白(recombinant ras related C3 botulinum toxin substrate 1,Rac1)水平[12]?？梢?OST的雌激素樣作用參與了改善AD的認(rèn)知缺陷,緩解雌激素下降誘導(dǎo)的焦慮和抑郁樣行為,為后期蛇床子素抗AD的藥物研發(fā)提供了理論依據(jù)。

1.3葛根素 葛根素是中藥葛根中分離的異黃酮類衍生物,具有多種活性,如抗癌、抗炎、抗氧化、抗應(yīng)激[13]等作用,臨床上多用于冠心病心絞痛等。有研究表明葛根中的活性化合物可改善經(jīng)退行性疾病的認(rèn)知障礙,能有效抑制AD小鼠大腦皮層中的鐵過載,對(duì)鐵過載條件下的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮保護(hù)作用[14],這可能與葛根素減少炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)[15]。此外,葛根素還可以通過激活A(yù)kt/GSK-3β信號(hào)通路改善APP/PS1小鼠的認(rèn)知能力[16],這與激活A(yù)kt,減少GSK-3β的活化,誘導(dǎo)APP/PS1小鼠海馬體中Nrf2的核易位有關(guān)。也有發(fā)現(xiàn)葛根素可穿透血腦屏障,與AD發(fā)生發(fā)展中起到核心作用的乙酰膽堿脂酶(acetylcholinesterase,AChE)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)、CASP3的分子對(duì)接和動(dòng)力學(xué)模擬中具有較高的穩(wěn)定性[17]。研究結(jié)果顯示,葛根素在體內(nèi)能抑制AChE,使抗氧化物活性恢復(fù)正常,降低腦內(nèi)炎癥因子,下調(diào)COX-2、CASP3表達(dá),上述均體現(xiàn)植物雌激素葛根素具有潛在預(yù)防及緩解AD作用。

1.4槲皮素 槲皮素主要廣泛分布于山楂、茶葉、覆盆子等多種植物中,是一種黃酮醇類化合物。具抗腫瘤、抗自由基、抗氧化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能等。這些特性對(duì)癌癥、衰老、心血管疾病的治療和預(yù)防有著重要的意義。研究發(fā)現(xiàn),槲皮素還可通過血腦屏障,發(fā)揮雌激素樣作用,在退行性疾病中尤為重要,概括為兩方面:①抗氧化作用,抑制細(xì)胞的凋亡。②調(diào)控雌激素受體,影響雌激素受體(ER)下游信號(hào)通路。槲皮素還可抑制乙酰膽堿酯酶改善AD的認(rèn)知癥狀[18]。也有研究驗(yàn)證槲皮素是AChE和丁酰膽堿酯酶 (Butyrylcholinesterase,BChE)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,這種現(xiàn)象可以解釋槲皮素對(duì)這兩種酶的抑制作用,從而防止乙酰膽堿降解和減少Aβ的生成[19]?？梢?槲皮素的雌激素樣作用參與改善AD的認(rèn)知障礙關(guān)聯(lián)的多個(gè)機(jī)制,為槲皮素抗AD的藥物研發(fā)提供理論依據(jù)。

1.5木脂素 木脂素是一類由兩分子苯丙素衍生物(即C6-C3單體)聚合而成的天然化合物,又稱為木脂體。有研究表明,木脂素中五味子乙素可通過下調(diào)AD小鼠腦組織p53和Bax蛋白的表達(dá),降低細(xì)胞質(zhì)中細(xì)胞色素C(cytochrome C,Cyt C)含量,下調(diào)下游CASP9,CASP3的表達(dá),抑制神經(jīng)元線粒體凋亡,改善其記憶能力[20]。五味子醇甲及五味子甲素可以提高腦內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)和GSH-Px活性,減少丙二醛(MDA)含量,增加谷胱甘肽(glutathione,GSH)含量并降低氧化型谷胱甘肽(glutathione Oxidized,GGSG)含量,且五味子甲素改善腦中氧化應(yīng)激的作用要好于五味子醇甲[21]。另有研究發(fā)現(xiàn),五味子中的木脂素可以調(diào)節(jié)腦組織中神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝物的水平,減少Aβ沉積,提高APP/PS1小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力[22]。五味子甲素通過抑制 iNOS/Iba-1細(xì)胞和白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6表達(dá)的比例,增強(qiáng)APP/PS1小鼠中 Arg-1/Iba-1細(xì)胞和IL-10表達(dá)的比例?？梢?木脂素具有潛在的抗AD藥物[23]。

1.6丹參酮 丹參酮是從中藥丹參根莖中提取的化合物,屬于蒽醌類。具有活血化瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰的作用。丹參酮具有保護(hù)心腦血管、抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗菌、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等多種藥理作用[24]。近年來,丹參酮對(duì)腦缺血和阿爾茨海默病的藥理研究越來越被重視[25]。目前發(fā)現(xiàn)丹參酮能明顯保護(hù)AD大鼠腦內(nèi)膽堿能系統(tǒng),減輕腦內(nèi)神經(jīng)毒性,改善認(rèn)知作用[26],給予丹參酮后,海馬各亞區(qū)誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)的表達(dá)有不同程度的減少,顳葉中iNOS、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-2)的mRNA及蛋白表達(dá)下調(diào)。這可能是通過降低Aβ誘導(dǎo)的iNOS及MMP-2的表達(dá),抑制氧化應(yīng)激損傷來完成的[27]。此外,丹參酮還作用PI3K/AKT通路、降低腦內(nèi)炎癥反應(yīng)、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞過度激活[28]?？梢?丹參酮在抗AD的作用中呈多元化現(xiàn)象。

2 雌激素樣作用中草藥

2.1紅花 紅花為菊科植物紅花(CarthamustinctoriusL.)的干燥花。其主要成分含紅色的和黃色的色素,分離得到紅花苷、前紅花苷、紅花黃色素A及B等。紅花具有調(diào)節(jié)血液狀態(tài)、抗缺氧、抗自由基損傷、擴(kuò)張血管等作用,紅花雌激素樣作用于子宮,起到活血調(diào)經(jīng)、散瘀止痛的作用。有研究評(píng)估紅花對(duì)APP/PS1小鼠認(rèn)知功能的影響,紅花緩解雌性APP/PS1小鼠的空間記憶障礙,可能與降低大腦或血清中的Aβ沉積、炎癥因子、氧化損傷水平有關(guān),而APP/PS1小鼠腦內(nèi)Aβ沉積是由介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞過度活化引起[29]。此外,紅花可降低特定位點(diǎn)的Tau磷酸化,抑制APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠中CDK-5(cyclin-dependent kinase 5)和GSK-3β的活性,顯著改善AD鼠學(xué)習(xí)記憶缺陷[30]。這些結(jié)果表明,紅花對(duì)改善AD的認(rèn)知功能障礙有一定的作用,是一種潛在的抗AD中草藥。

2.2虎杖 虎杖(Rhizoma et Radix Polygoni Cuspidati)為蓼科植物虎杖(PolygonumcuspidatumSieb.etZucc.)的干燥莖和根。研究發(fā)現(xiàn),虎杖可增加5'單磷酸腺苷活化蛋白激酶[Adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase,AMPK]的活性,改善腦內(nèi)的能量代謝紊亂,促使過氧化物酶體增值物激活受體(PGC-1α)及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá)增加,降低腦內(nèi)Aβ的集聚和Tau蛋白的磷酸化,改善AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙[31]。此外,虎杖苷對(duì)AD腦內(nèi)海馬神經(jīng)元有改善作用,可減少神經(jīng)元核固縮及退化,提升APP/PS1小鼠認(rèn)知功能、探索能力、活動(dòng)能力以及記憶力[32]。虎杖苷可通過抑制線粒體凋亡途徑抑制Aβ25-35誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞凋亡,表明虎杖神經(jīng)保護(hù)作用有著顯著的表達(dá),其虎杖苷對(duì)AD的預(yù)防及治療也有著重要作用。

2.3何首烏 何首烏(RadixPolygoniMultiflori)為蓼科植物何首烏PolygonummultiforumThunb.的干燥塊根。具有補(bǔ)肝益腎、益髓延年之功。近年來,有報(bào)道稱何首烏通過調(diào)控提高 miRNA-101 含量來負(fù)性調(diào)控APP的生成,從而延緩 AD 的進(jìn)程、改善 AD 的癥狀[33],這可能與何首烏的有效成分中TSG的活性最高有關(guān)。另外,何首烏天然活性成分TSG具有抗氧化應(yīng)激作用,許多研究發(fā)現(xiàn),TSG對(duì)神經(jīng)退行性疾病有保護(hù)性作用[34-35]。TSG處理后,APP/PS1小鼠腦內(nèi)SOD1、SOD2和GPx等抗氧化酶均明顯增加,通過促進(jìn)谷胱甘肽過氧化物酶4(GPx4)和其他鐵質(zhì)相關(guān)蛋白質(zhì)或酶的表達(dá)降低鐵質(zhì)和氧化應(yīng)激,抑制APP/PS1小鼠腦內(nèi)Aβ的產(chǎn)生和沉積[36]。另外,TSG作為AMPK激活劑,通過AMPK/Tet2促進(jìn)存活的神經(jīng)祖細(xì)胞增殖和分化,減弱小膠質(zhì)細(xì)胞NLRP3神經(jīng)炎癥,有希望成為提高學(xué)習(xí)記憶能力的緩解劑[37]。因此何首烏對(duì)潛在AD預(yù)防有著一定的作用。

2.4菟絲子 菟絲子(SemenCuscutae)為旋花科菟絲子CuscutachinensisLam的干燥成熟種子。其主要活性成分是黃酮,對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸內(nèi)分泌功能具有多方面的影響,具有類雌激素樣活性,可明顯提高大鼠血清E2、P水平,增加垂體、卵巢、子宮的質(zhì)量,改善內(nèi)分泌功能[38-39]。在菟絲子干預(yù)AD靶點(diǎn)基因的生物過程與通路富集分析,闡明菟絲子干預(yù)AD的潛在作用機(jī)制可能與抑制Tau蛋白異常磷酸化、調(diào)節(jié)PI3K信號(hào)通路、降低病毒感染導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)神經(jīng)元突觸可塑性、調(diào)節(jié)雌激素等有一定關(guān)聯(lián)[40]。有實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證菟絲子對(duì)Aβ沉積物沒有影響,但對(duì)Aβ誘導(dǎo)的突觸缺失有保護(hù)作用,進(jìn)而改善28周齡5xFAD小鼠的記憶[41]。這些結(jié)果為后續(xù)研究菟絲子干預(yù)AD的相關(guān)機(jī)制的研究提供理論依據(jù)。

2.5枸杞子 枸杞子(FructusLycii)為茄科植物寧夏枸杞LyciumbarbarumL.的干燥成熟果實(shí)。其主要活性成分是枸杞多糖,具有滋肝補(bǔ)腎、益精明目之功效。近年來,研究發(fā)現(xiàn)枸杞子中的枸杞多糖(Lycium barbarum polysaccharides,LBPs)對(duì)小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞系缺糖缺氧再灌注損傷有良好的改善作用,可提高海馬神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶的活性,促進(jìn)海馬神經(jīng)前體增值,改善海馬功能[42],還可緩解雌激素缺乏引起的小鼠空間學(xué)習(xí)記憶的障礙,減輕神經(jīng)元的損傷[43]。在ICR雌性小鼠OVX模型中,OVX組小鼠海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(Glial Fibrillary Acidic Protein,GFAP)陽性細(xì)胞較SHAM組小鼠明顯增多,結(jié)合體外實(shí)驗(yàn),LBP可通過減少M(fèi)A細(xì)胞炎癥因子的釋放,增加HT-22 BDNF的表達(dá),從而達(dá)到發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元的作用[44]。另有研究發(fā)現(xiàn),LBP可抑制Aβ42產(chǎn)生和阻礙Aβ42聚集,以及干擾Aβ引起的自噬等[45-46]。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示枸杞子具有潛在抗AD作用。

3 雌激素樣作用中藥方劑

3.1二仙湯 二仙湯又名仙茅湯,出自《中醫(yī)方劑臨床手冊(cè)》。由仙茅、淫羊藿、巴知母、黃柏、當(dāng)歸組成。主要用于治療更年期綜合征見有腎精不足者?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),二仙湯具有雌激素樣作用,可提高卵巢激素分泌水平,改善圍絕經(jīng)期綜合征婦女的學(xué)習(xí)記憶能力下降、認(rèn)知功能障礙[47]。二仙湯及方中溫腎藥(淫羊藿、仙茅)可通過調(diào)節(jié)ERα和ERβ在子宮中的表達(dá)而發(fā)揮植物雌激素的功能[48];在腦內(nèi)具有改善學(xué)習(xí)記憶的作用,其機(jī)制與膽堿活性和ERα有關(guān)[49]。研究發(fā)現(xiàn),二仙湯能提高去卵巢大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,可能與Ca2+信號(hào)通路以及Ras-related protein Rab-3A,Ras-related protein Rab-14等相關(guān)蛋白有關(guān)[50]。體外實(shí)驗(yàn)中,二仙湯方劑及活性成分通過ER介導(dǎo)促T47D細(xì)胞增殖,與介導(dǎo)上調(diào)下游基因cyclin D1蛋白,誘導(dǎo)下游基因PS2表達(dá)發(fā)揮雌激素樣的作用[48]?？傊?二仙湯中眾多成分以多靶點(diǎn)的方式對(duì)AD起著不同程度的干預(yù)。

3.2黃芪散 黃芪散源自《圣濟(jì)總錄》,由葛根、黃芪、桑白皮組成,是治療消渴病、糖尿病的經(jīng)典方。此外,黃芪散的抗炎、抗氧化應(yīng)激等作用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)也具有保護(hù)作用。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究顯示:黃芪散治療AD具有多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn),提示方中槲皮素、葛根素、黃芪甲苷和白藜蘆醇是其關(guān)鍵有效成分[51]。有研究證明黃芪散中槲皮素可通過經(jīng)典的雌激素受體通路、MAPK途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[52]。AD小鼠給予黃芪散后腦內(nèi)皮層、海馬CA1、齒狀回三個(gè)區(qū)域Aβ淀粉樣斑塊所占面積比值明顯下降,還可以減少AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)過度激活增值的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形角質(zhì)細(xì)胞數(shù)目[53]。總之,黃芪散有多種成分延緩AD進(jìn)展的作用,與抑制Aβ沉積、Tau蛋白過度磷酸化,減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng),減少氧化應(yīng)激損傷等有關(guān)[50],黃芪散可作為改善AD的潛在復(fù)方。

3.3當(dāng)歸芍藥散 當(dāng)歸芍藥散出自《金匱要略》,由當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、澤瀉、茯苓、川芎組成,臨床多用于婦科疾病的治療。近年來,發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸芍藥散有神經(jīng)保護(hù)作用,尤其對(duì)認(rèn)知功能具有一定改善作用,與調(diào)控雌激素水平、抑制氧化應(yīng)激以及神經(jīng)元突觸等轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及相關(guān)信號(hào)分子有關(guān)。當(dāng)歸芍藥散可縮短APP/PS1模型小鼠的逃避潛伏期,提高Y迷宮三個(gè)壁中的交替比,增加中心區(qū)域活動(dòng)時(shí)間發(fā)揮學(xué)習(xí)記憶的改善作用,還能通過改變低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(low density lipoprotein receptor-related protein,LRP1)、下調(diào)Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白晚期糖基化終產(chǎn)物受體(Receptor for advanced glycation end products,RAGE)的水平,起到神經(jīng)元保護(hù)作用[54]。此外,當(dāng)歸芍藥散可通過調(diào)節(jié)海馬體中的ERS/NF-κB/NLRP3通路,增加海馬的雌激素受體ERα和ERβ的表達(dá),緩解去卵巢引起認(rèn)知功能障礙的AD鼠[55]。還可以提高SAMP8小鼠體內(nèi)雌二醇和一氧化氮的含量,增強(qiáng)海馬突觸LTP表達(dá)[56]。可見,當(dāng)歸芍藥散對(duì)雌激素缺乏引起的認(rèn)知功能障礙具有緩解作用,可能是防治圍絕經(jīng)期婦女AD的潛在藥物。

3.4七寶美髯方 七寶美髯方出自《積善堂方》,由何首烏、當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂、枸杞子、菟絲子、茯苓、牛膝組成。具有補(bǔ)益肝腎,烏發(fā)壯骨之功效。七寶美髯方的雌激素活性表征研究顯示,七寶美髯方具有顯著增加腎上腺素和雌二醇水平的作用[57],還能促進(jìn)未成熟小鼠靶器官的成熟,改善卵巢雌激素水平的低下,以及子宮、陰道、乳腺的萎縮,這與七寶美髯方提高體內(nèi)雌激素水平,增加靶器官雌激素受體數(shù)目有關(guān)[58]。七寶美髯方對(duì)SAMP8小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能發(fā)揮作用,可減緩海馬退行性病變程度,提高SOD活力[59]。另有,七寶美髯口服液能使SAMP8小鼠海馬神經(jīng)元特異性標(biāo)志物神經(jīng)元核抗原(neuronal nuclei)和尼克酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(nicotinamide phosphoribosyl transferase)的表達(dá)升高,降低Aβ沉積[60]?？梢?七寶美髯口服液能夠改善AD鼠學(xué)習(xí)記憶障礙與雌激素樣密不可分。

3.5壽爾智膠囊 壽爾智膠囊由涂晉文教授根據(jù)補(bǔ)腎健腦、活血化瘀、化痰開竅的治法組方而成,方中有川芎、黃芪、石菖蒲、何首烏、淫羊藿、丹參、熟地等中藥[61]。研究發(fā)現(xiàn)壽爾智膠囊可改善Aβ25-35致AD大鼠腦內(nèi)PSD-95蛋白表達(dá),對(duì)受損突觸的功能有改善作用[62]。也有研究發(fā)現(xiàn)壽爾智膠囊能通過增加IRS-1、IRS-2、P13K、AKT的表達(dá),激活海馬神經(jīng)元胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[63-64],改善AD大鼠的認(rèn)知障礙。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),將壽爾智含藥血清對(duì)D-gal誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元進(jìn)行干預(yù),發(fā)現(xiàn)壽爾智膠囊可以保護(hù)海馬神經(jīng)細(xì)胞DNA免于斷裂,具有抗凋亡作用[65]?？梢?壽爾智膠囊有助于老年性癡呆的防治,可延緩衰老。

4 展望

綜上所述,植物雌激素在抗AD領(lǐng)域具有優(yōu)越的生物學(xué)活性,已被多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)植物雌激素對(duì)絕經(jīng)造成認(rèn)知障礙有改善作用,植物雌激素與內(nèi)源性雌激素的結(jié)構(gòu)和功能相似,來源廣泛,副作用小,并且可避免雌激素(estrogen)增加乳腺癌等其他疾病的發(fā)生率[66]?，F(xiàn)代藥理研究還發(fā)現(xiàn),植物雌激素可參與機(jī)體生殖內(nèi)分泌、炎癥反應(yīng)、骨代謝、神經(jīng)、心血管、腫瘤、泌尿系等多種生理功能,且與ER信號(hào)通路緊密相關(guān)[67]。目前,植物雌激素在抗AD應(yīng)用研究仍以動(dòng)物研究居多,限于老年鼠和轉(zhuǎn)基因小鼠等動(dòng)物模型,其臨床抗AD發(fā)生、發(fā)展的應(yīng)用仍待進(jìn)一步探索和研究。同時(shí),體外植物雌激素的研究劑量大,其抑制效應(yīng)常呈現(xiàn)劑量和時(shí)間依賴性,在成果轉(zhuǎn)化方面仍然存在一定難度和挑戰(zhàn),需要更多的作用機(jī)制和臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。未來將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與中醫(yī)相結(jié)合,對(duì)植物雌激素的研究可從多領(lǐng)域多角度剖析,更有利于AD新藥研發(fā)?？傊?植物雌激素有望成為絕經(jīng)期綜合征、卵巢早衰、老年癡呆、心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥等代謝相關(guān)性疾病的潛力藥物。