周玥瑩 曲義坤

佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江佳木斯 154000

胃癌是全球第五大常見癌癥和第四大癌癥相關(guān)死亡原因，是中國癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。盡管早期發(fā)現(xiàn)是可以治愈的，但大多數(shù)胃癌直到中晚期才出現(xiàn)癥狀[1-2]。近年來，癌癥治療策略傾向于腫瘤分子靶向治療的研究[3]。因此，開發(fā)一種新的生物標(biāo)志物對胃癌的早期診斷非常重要。有研究顯示，趨化因子參與了腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移過程。其中，針對生長調(diào)節(jié)基因（chemokine growth regulatory gene 1，CXCL1）的研究更為廣泛，并發(fā)現(xiàn)其參與了多種疾病的發(fā)生、發(fā)展，包括膀胱癌、結(jié)直腸癌、肝細胞癌、喉部鱗狀細胞癌、前列腺癌、腎細胞癌等[4]。鑒于此，現(xiàn)對過表達趨化因子CXCL1 在胃癌中的作用的研究進展作一綜述，以期能為日后胃癌的臨床診治及基礎(chǔ)研究開拓新的思路。

1 趨化因子

1.1 趨化因子家族

CXC 趨化因子家族參與腫瘤生長調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)移，趨化因子家族在多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。趨化因子的基本功能是表達相應(yīng)趨化因子受體的細胞的定向趨化作用[5]。趨化因子及其受體家族是白細胞向炎癥部位遷移的重要媒介。長期的炎癥可能為腫瘤細胞的發(fā)展和生長提供一個理想的微環(huán)境。趨化因子及其受體的異常表達和功能會導(dǎo)致免疫細胞無法在正確的位置發(fā)揮正確的功能[6]。

1.2 趨化因子CXCL1

CXCL1，黑色素瘤生長刺激活性因子，屬于CXC趨化因子亞家族[7]。在中性粒細胞、巨噬細胞和上皮細胞中表達。有報道在黑色素瘤腫瘤中觀察到，并可參與黑色素瘤的致癌作用[8]。在癌癥細胞中，基礎(chǔ)的核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）激活率很高，CXCL1 還可以通過NF-κB通過激活增加其自身的表達[9]。因此，在癌細胞中，促炎癥細胞因子如白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）能增加CXCL1 mRNA的穩(wěn)定性[10]。

CXCL1 的表達被致癌物誘導(dǎo)后，通過招募中性粒細胞參與炎癥反應(yīng)。這導(dǎo)致了慢性炎癥，引起腫瘤的形成[11]。CXCL1 在腫瘤中由癌細胞產(chǎn)生，也由腫瘤相關(guān)成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）產(chǎn)生，骨髓來源抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）、間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cell，MSC）和腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM）也會產(chǎn)生CXCL1。自從第一次對CXCL1 進行實驗以來，這種趨化因子被認為是癌癥發(fā)展的一個重要因素[12-13]。隨著時間的推移，這種趨化因子的其他促腫瘤特性被發(fā)現(xiàn)。除了促進增殖，CX CL1 還能誘導(dǎo)癌細胞遷移。近年來研究表明，趨化因子CXCL1 促進了腫瘤的生長，并與胃癌的低存活率有關(guān)[14]。由于淋巴內(nèi)皮細胞（lymphatic endothelial cells，LEC）產(chǎn)生的CXCL1 能使腫瘤細胞遷移到淋巴管中，從而導(dǎo)致淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[15]。

1.3 趨化因子CXCL1 與趨化因子受體CXCR2

CXCR2 是趨化因子CXCL1 的受體，是一種G 蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR），與CXCL1 結(jié)合后表現(xiàn)出趨化作用。Kasashima 等[16]使用免疫組織化學(xué)研究分析了270 例原發(fā)性胃癌與癌細胞CXCL1 和基質(zhì)細胞CXCR2 臨床病理特征的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)CXCL1-CXCR2 在癌細胞中的表達與T 侵襲（T2～T4）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴管浸潤、靜脈浸潤、腹膜細胞學(xué)、腹膜轉(zhuǎn)移相關(guān)。CXCL1 和CXCR2 陽性癌癥患者的總生存期低于陰性癌癥患者。

有研究發(fā)現(xiàn)，CXCL1 與CXCR2 特異性結(jié)合，在進展期胃癌中的表達升高[17-18]。CXCL1-CXCR2 最近被證明在血管重塑中具有關(guān)鍵作用。Kitadai 等[19]發(fā)現(xiàn)通過基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）2和MMP-9 的上調(diào)發(fā)揮其血管生成活性，提示CXCL1-CXCR2 與血管生成作用有關(guān)，進一步的分析顯示，CXCR2 表達與淋巴管密度（lymph vessel density，LVD）顯著相關(guān)，故CXCR2 過表達導(dǎo)致淋巴管生成增加。這些結(jié)果表明，傳入淋巴管的LEC 具有特異性表達譜，與正常淋巴管的表達譜不同，并且似乎促進轉(zhuǎn)移。這些研究中描述的表達模式，包括LEC 中的CXCL1 及其癌細胞中的受體CXCR2，為胃癌提供了一個有希望的治療靶點。

2 過表達趨化因子CXCL1 在胃癌中的作用

2.1 CXCL1 通過激活血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）途徑促進腫瘤生長

腫瘤CXCL1 的表達與腫瘤晚期和患者存活率低有關(guān)，CXCL1 的強迫表達增加了腫瘤的血管生成和局部腫瘤的生長。CXCL1 的表達與臨床腫瘤組織中VEGF 的表達和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的磷酸化有關(guān)，CXCL1-CXCR2 和非受體型酪氨酸蛋白激酶（Janus kinase，JAK）/STAT3 抑制劑阻斷CXCL1 誘導(dǎo)的VEGF 表達，抑制CXCL1 刺激的胃癌細胞遷移[20]。CXCL1 通過增加VEGF 的表達，促進血管生成和腫瘤局部生長，從而降低生存率[21]。因此，CXCL1 能通過激活STAT3 增強VEGF 分泌，從而促進胃癌血管生成和腫瘤生長。

2.2 CXCL1 促進胃癌淋巴管生成和轉(zhuǎn)移

2.2.1 淋巴管生成在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用 腫瘤淋巴管生成是轉(zhuǎn)移過程的一個主要組成部分。Duong 等[21]發(fā)現(xiàn)在預(yù)先存在的淋巴管受到適當(dāng)?shù)拇碳ず?，LEC 發(fā)生增殖并遷移導(dǎo)致新淋巴管生長。隨后，腫瘤細胞和腫瘤基質(zhì)通過分泌VEGF 和其他細胞因子和趨化因子誘導(dǎo)新的淋巴毛細血管的形成。隨后與特定受體的相互作用通過刺激細胞增殖和縱向生長誘導(dǎo)基于LEC的管形成。

腫瘤細胞產(chǎn)生的淋巴管生成因子誘導(dǎo)淋巴管生成，淋巴管生成可促使瘤細胞轉(zhuǎn)移至引流淋巴結(jié)及其遠方。Beasley 等[23]應(yīng)用免疫組化法和逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈式反應(yīng)法對人類癌癥患者的標(biāo)本進行了分析,所用抗體為淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物淋巴管內(nèi)皮受體-1（lymphatic vessel endothelial receptor-1，LYVE-1）、高度糖基化的Ⅰ型跨膜糖蛋白和增殖細胞抗原Ki-67，對淋巴管生成因子和血管內(nèi)皮生成因子-C 進行定量分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在人類惡性腫瘤中有增生的淋巴管發(fā)生，LVD與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，也與腫瘤侵襲的浸潤性邊緣顯著相關(guān)。臨床研究進一步證實,淋巴管生成和腫瘤細胞遷移到淋巴結(jié)似乎是一個優(yōu)先的、活躍的過程，是進一步播散所必需的。腫瘤細胞遷移也可能誘導(dǎo)淋巴結(jié)淋巴管生成。淋巴管生成的概念表明，淋巴轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移彼此密切相關(guān)[24]。

2.2.2 淋巴管內(nèi)皮細胞分泌的CXCL1 促進胃癌淋巴管生成和轉(zhuǎn)移 有研究發(fā)現(xiàn)CXCL1 對胃癌淋巴管的生成和胃癌細胞的遷移有促進作用。Xu 等[26]在動物模型中從前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）的傳入淋巴管中分離出LEC。通過微陣列分析以表征轉(zhuǎn)移性癌細胞誘導(dǎo)的傳入LEC 中的基因表達譜。正常LEC 與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移LEC 的846 個基因存在顯著差異。在這些基因中，CXCL1 的表達上調(diào)，這被定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)證實。在共培養(yǎng)系統(tǒng)中，胃癌細胞誘導(dǎo)LEC 分泌CXCL1 與NF-L1 這途徑相關(guān)。CXCL1 通過FAK-ERK1/2-RhoA 激活和F-肌動蛋白重組刺激LEC 遷移和管形成，LEC 分泌的趨化因子CXCL1 可以促進或增強淋巴管生成和淋巴轉(zhuǎn)移。實驗中發(fā)現(xiàn)用于動員癌細胞的類似趨化因子介導(dǎo)的機制CXCL1-CXCR2 軸也可能用于轉(zhuǎn)移性播散，如癌細胞遷移到區(qū)域淋巴結(jié)。癌組織中CXCL1-CXCR2 軸表達增高，CXCR2 表達與LVD 呈正相關(guān)[27]。因此，LEC 釋放的CXCL1 可能直接刺激腫瘤淋巴管生成并且促進轉(zhuǎn)移。

2.3 TAMs 通過釋放CXCL1 來激活CXCR2 從而促進胃癌的遷移

TAM 通過產(chǎn)生過多的細胞因子促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。Wang 等[28]在小鼠和人類模型中通過趨化因子分析，驗證了CXCL1 是TAMs 釋放的最豐富的分泌物，并且CXCL1 通過NF-LKB/性別決定區(qū)Y-box 4 信號傳導(dǎo)的核因子κ 輕鏈增強子促進癌癥轉(zhuǎn)移。TAM 中的CXCL1-CXCR2 沉默顯著抑制癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移。高CXCL1-CXCR2 表達與晚期癌癥分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和生存率低有關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)TAMs 通過釋放CXCL1 和CXCL5來促進胃癌細胞的遷移和侵襲，從而激活胃癌細胞中CXCR2 和STAT3 之間的正向前饋回路。Zhou 等[29]采用免疫組織化學(xué)法分析CXCL1-CXCR2 在155 例人GC 組織中的表達情況，并評價其與臨床特征的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)在這155 個GC 組織中，56.1%（87/155）表現(xiàn)出強烈的CXCR2 表達，且CXCR2 表達陽性的GC 患者預(yù)后較差。通過蛋白質(zhì)印跡法，發(fā)現(xiàn)CXCR2 在人GC 組織中的表達高于配對正常胃組織中的表達。還發(fā)現(xiàn)敲低CXCR2 可以抑制GC 細胞的遷移，同時，敲低CXCR2 可以顯著抑制細胞增殖。用CXCL1 的人重組蛋白處理細胞觀察到CXCL1 顯著增加了GC 細胞遷移。結(jié)果顯示，CXCL1 陽性表達可預(yù)測GC 預(yù)后較差[30]。在研究中發(fā)現(xiàn)巨噬細胞是GC 微環(huán)境中CXCL1的主要來源。巨噬細胞通過激活GC 細胞中的CXCR2/STAT3 前饋環(huán)來促進腫瘤遷移，一方面，CXCL1-CXCR2 軸通過激活GC 中的STAT3/VEGF 通路來增加血管生成和腫瘤生長。另一方面，STAT3 可以誘導(dǎo)CXCR2 的上調(diào)[24]。這些結(jié)果表明，TAM 釋放的CXCL1 可以激活GC 細胞中的CXCR2/STAT3 通路，從而導(dǎo)致GC 細胞的進展。

CXCL1 和CXCR2 在胃癌組織中的共表達，這可能是一種促進胃癌轉(zhuǎn)移的自分泌信號機制。同時，在大多數(shù)遠處轉(zhuǎn)移的患者血漿中可檢測到高水平的CXCL1。因此，血漿CXCL1 可能是診斷胃癌遠處轉(zhuǎn)移或晚期的有用循環(huán)生物標(biāo)志物。CXCL1 和CXCR2 在胃癌中的過表達與胃癌晚期和不良預(yù)后密切相關(guān)，CXCL1 有可能是胃癌有希望的預(yù)后標(biāo)志。CXCL1 作為預(yù)后和治療藥物的潛力值得進一步研究。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。