經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合靶向及免疫藥物治療中國肝癌分期Ⅱb/Ⅲa期肝細(xì)胞癌患者的有效性及安全性分析

胡澤鑫， 李佳清， 李婉慈， 仲斌演， 張帥， 沈健， 朱曉黎

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入科， 江蘇 蘇州 215000

肝癌是全球第六常見的癌癥，也是癌癥死亡的第三大病因。其中最常見的類型是肝細(xì)胞癌（HCC），占原發(fā)性肝癌的75%～85%，其5年生存率僅約18%［1］。因其發(fā)病隱匿，超過80%的患者在確診時(shí)就為中晚期，已無法行手術(shù)切除或消融達(dá)到根治。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是中晚期HCC治療中應(yīng)用最廣泛的方法［2］。分子靶向治療（molecular targeted therapy，MTT）為晚期HCC一線治療方案，其與TACE相結(jié)合治療的有效性已被前臨床試驗(yàn)及隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)［3-4］。2017年后多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）投入臨床應(yīng)用，改變了中晚期HCC的治療模式［5］，在聯(lián)合治療模式中，TACE可以發(fā)揮其將HCC免疫抑制性的“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”的作用［6］，從而取得更好的免疫效果，因此TACE聯(lián)合靶免藥物可能具有更好的協(xié)同作用。2022年巴塞羅那（BCLC）分期系統(tǒng)更新后，TACE只作為小部分B期患者首選，這些患者無法行肝移植但保留門靜脈血流且可對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}超選［1］。而在中國肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）系統(tǒng)中，TACE為Ⅱb/Ⅲa期患者的首選治療方案［7］。目前有多項(xiàng)TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療的試驗(yàn)正在開展［8］，然而尚無針對(duì)CNLC Ⅱb/Ⅲa期患者的隊(duì)列研究。本研究旨在探討CNLC Ⅱb/Ⅲa期HCC患者經(jīng)傾向性評(píng)分匹配（PSM）后，TACE一線聯(lián)合靶向及免疫藥物治療對(duì)比單純TACE治療的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為單中心、回顧性隊(duì)列研究，篩選2015年1月—2022年12月于本院接受TACE一線聯(lián)合靶免藥物治療或單純TACE治療的連續(xù)隊(duì)列患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75歲；（2）經(jīng)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》［9］確診的HCC，CNLC分期為Ⅱb/Ⅲa期；（3）Child-Pugh評(píng)分≤7分，美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀態(tài)評(píng)分0或1分；（4）聯(lián)合組在TACE之前或之后的1個(gè)月內(nèi)開始使用MTT和ICI。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同時(shí)接受放療或有其他全身系統(tǒng)治療史；（2）存在心肺、腎臟或凝血障礙、失代償性肝硬化等嚴(yán)重并發(fā)癥；（3）合并其他惡性腫瘤；（4）既往免疫缺陷型疾病史或有器官移植史；（5）病史數(shù)據(jù)不完整。

1.2 按需TACE治療 根據(jù)患者意愿及腫瘤情況進(jìn)行常規(guī)TACE（conventional TACE，cTACE）或載藥微球TACE（drug-eluting beads TACE，DEB-TACE）。栓塞后術(shù)中手推造影評(píng)估腫瘤染色情況判斷栓塞程度，栓塞完成后肝總動(dòng)脈再次造影確認(rèn)肝內(nèi)腫瘤染色基本消失為栓塞終點(diǎn)。腫瘤負(fù)荷較大或雙葉多發(fā)腫瘤分次進(jìn)行TACE，此后根據(jù)增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MR以及腫瘤指標(biāo)的復(fù)查結(jié)果，評(píng)估是否需要再次行TACE。

1.3 靶免治療 按照藥物說明中標(biāo)準(zhǔn)劑量用藥。貝伐珠單抗+阿替利珠單抗（T+A方案）：貝伐珠單抗15 mg/kg（羅氏，瑞士），阿替利珠單抗1 200 mg（羅氏，瑞士），同天靜脈輸注，每3周用藥。貝伐珠單抗+信迪利單抗（雙達(dá)方案）：貝伐珠單抗15 mg/kg（信達(dá)，中國），信迪利單抗200 mg（信達(dá)，中國），同天靜脈輸注，每3周用藥。阿帕替尼+卡瑞麗珠單抗（雙艾方案）：阿帕替尼0.25 g/次（恒瑞，中國），1次/d，卡瑞麗珠單抗200 mg（恒瑞，中國），靜脈輸注，每3周用藥。靶向藥物：索拉非尼0.4 g/次（拜爾，德國），2次/d；侖伐替尼8 mg/次（體質(zhì)量≤60 kg）（默沙東，美國），12 mg/次（體質(zhì)量＞60 kg），1次/d?？诜邢蛩幬锘颊呙?周靜脈用藥（根據(jù)患者經(jīng)濟(jì)情況選擇卡瑞麗珠單抗或信迪利單抗），200 mg/次。根據(jù)毒性和疾病情況，對(duì)藥物進(jìn)行減量或停藥。當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)，根據(jù)患者的疾病情況和意愿，系統(tǒng)治療藥物更換指南推薦二線藥物。

1.4 隨訪 入組患者均規(guī)律隨訪。首次TACE治療后30～40 d行增強(qiáng)MR/CT及實(shí)驗(yàn)室檢查評(píng)估，實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、血清甲胎蛋白（AFP）等。此后聯(lián)合組每3周進(jìn)行入院靜脈用藥并復(fù)查相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，每3個(gè)月行影像學(xué)復(fù)查。單純TACE組每3個(gè)月門診行影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查。如肝內(nèi)仍存在明顯活性病灶或新發(fā)病灶，則再次行TACE治療。本研究末次隨訪時(shí)間為2023年6月。

1.5 研究終點(diǎn)及評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 本研究的主要研究終點(diǎn)為總生存期（overall survival，OS）、無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）、治療相關(guān)不良事件（treatment related adverse event，TRAE）。OS定義為從首次治療起至患者死亡的時(shí)間；PFS定義為從首次治療開始到第1次評(píng)估為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）或死亡的時(shí)間；TRAE根據(jù)美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部通用的《常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版》［10］進(jìn)行評(píng)估，嚴(yán)重不良反應(yīng)定義為Ⅲ～Ⅳ級(jí)。次要研究終點(diǎn)為客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）。ORR定義為該組從首次治療至隨訪結(jié)束療效評(píng)價(jià)出現(xiàn)完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR）的患者比例；DCR定義為該組從首次治療至隨訪結(jié)束療效評(píng)價(jià)出現(xiàn)CR、PR或疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）的患者比例。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)mRECIST［11］腫瘤反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件。為了解決兩組之間潛在的混雜因素，使用1∶1最近鄰匹配方法進(jìn)行PSM分析，寬度為0.03。PSM通過Logistic回歸模型估計(jì)，模型中包括以下變量：年齡、性別、病因、體力狀態(tài)評(píng)分、Child-Pugh分級(jí)、ALBI分級(jí)、CNLC分期、腫瘤最大徑、是否存在主干癌栓等。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法對(duì)生存時(shí)間進(jìn)行估計(jì)并計(jì)算95%CI，采用Log-rank檢驗(yàn)對(duì)兩組中位OS以及PFS進(jìn)行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 研究期間共198例TACE一線聯(lián)合靶免藥物治療或單純TACE治療的患者篩選進(jìn)入本研究，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，最終入組178例，其中聯(lián)合組62例，單純TACE組116例。在進(jìn)行PSM之前，兩組在腫瘤分布、體力狀態(tài)評(píng)分、ALBI分級(jí)上存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均＜0.05）。在1∶1比例的匹配后，研究隊(duì)列中仍有100例患者，每組各50例，兩組之間的基線參數(shù)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均＞0.05）。截至2023年6月1日，入組患者的中位隨訪時(shí)間為21.6個(gè)月（17.5～25.7個(gè)月），兩組患者基線資料比較見表1。

表1 兩組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline characteristics between the two groups

2.2 療效對(duì)比 截至最后1次隨訪，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，聯(lián)合組有14例患者達(dá)到了CR，28例患者PR，5例患者SD、ORR和DCR分別為84%和94%；單純TACE組CR、PR、SD的患者分別為5例、24例、11例，ORR、DCR分別為58%和80%。兩組ORR（χ2=8.2，P＜0.05）及DCR（χ2=4.3，P＜0.05）比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。使用Kaplan-Meier法對(duì)生存時(shí)間進(jìn)行估計(jì)，聯(lián)合組中位OS為30.1個(gè)月（95%CI：21.9～38.3），單純TACE組為14.5個(gè)月（95%CI：11.0～18.0），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=17.8，P＜0.001）；聯(lián)合組中位PFS為10.3個(gè)月（95%CI：8.8～11.8），單純TACE組為7.1個(gè)月（95%CI：5.8～8.4），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.4，P＜0.001）（圖1）。聯(lián)合組中位TACE治療次數(shù)為2（1～3）次，單純TACE組中位治療次數(shù)為3（2～6）次，聯(lián)合組死亡26例（52%），單純TACE組死亡46例（92%）。

圖1 兩組OS曲線比較Figure 1 Survival curve comparison between the two groups

表2 兩組治療效果比較Table 2 Comparison of treatment outcomes between the two groups

2.3 不良反應(yīng)對(duì)比 截至最后1次隨訪，聯(lián)合組TARE發(fā)生率為92%（46/50），嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為24%（12/50），與系統(tǒng)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為14%（7/50）。其中最常見的為栓塞后綜合征43例，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛、惡心、嘔吐等，及時(shí)對(duì)癥處理后均得以恢復(fù)。靶向免疫藥物中最常見的不良反應(yīng)為手足綜合征15例，其中1例因癥狀較重停止口服靶向藥，并在對(duì)癥治療2周后好轉(zhuǎn)；1例患者在免疫治療后發(fā)生免疫性心肌炎，激素沖擊治療后好轉(zhuǎn)；1例患者在免疫治療后發(fā)生視力下降，經(jīng)會(huì)診考慮為免疫治療所致葡萄膜炎，停用免疫治療并使用激素沖擊治療，3周后好轉(zhuǎn)。單純TACE組TARE發(fā)生率為94%（47/50），嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為16%（8/50）。兩組發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.317），且均未觀察到不良反應(yīng)所致的死亡（表3）。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Table 3 Comparison of adverse events occurrence between the two groups

3 討論

本研究表明，在CNLC Ⅱb/Ⅲa期HCC患者中，TACE一線聯(lián)合靶向及免疫藥物比行單純TACE治療顯著改善了患者的中位OS（30.1個(gè)月 vs 14.5個(gè)月）、中位PFS（10.3個(gè)月 vs 7.1個(gè)月）、ORR（84% vs 58%）和DCR（94% vs 80%）；聯(lián)合治療組CR達(dá)14例，單純TACE組CR僅5例。6例患者在首次TACE后進(jìn)行3個(gè)周期靶免治療后就出現(xiàn)了腫瘤完全失活以及腫瘤標(biāo)志物的下降，其中1例患者在聯(lián)合治療后達(dá)到外科切除標(biāo)準(zhǔn)并接受了腫瘤切除治療。聯(lián)合治療組首次TACE后通過周期性的靶免藥物治療控制病灶，減少了后續(xù)的TACE治療，因此中位TACE次數(shù)少于單純TACE組，能較好地保護(hù)患者的肝功能。

對(duì)比CHANCE001研究［12］結(jié)果，本研究展示出了更為良好的OS和ORR，可能是由于前者納入了更多BCLC C期的患者，其中33%的患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這部分患者在治療中可能相對(duì)更容易發(fā)生進(jìn)展、預(yù)后更差，而此類患者根據(jù)CNLC分期為Ⅲb期患者，本研究未納入。在IMbrave150、OREINT-32等［13-14］試驗(yàn)顯示免疫聯(lián)合抗血管生成的系統(tǒng)治療對(duì)晚期HCC患者的有效性后，BCLC與CNLC分期系統(tǒng)均推薦存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者首選靶向及免疫藥物聯(lián)合的系統(tǒng)治療。本研究與IMbrave150研究（ORR：32%）以及Keynote 524研究［15］結(jié)果相比（ORR：46%），聯(lián)合治療組中存在血管侵犯的患者（22例）也展示了更為良好的治療效果（CR：4例，PR：15例），可能是由于在靶免聯(lián)合的基礎(chǔ)上同時(shí)進(jìn)行了TACE，可快速降低腫瘤負(fù)荷，且TACE與MTT和ICI治療之間存在潛在的協(xié)同作用。一方面，MTT通過選擇性地作用于腫瘤細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體的ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖［16-17］，一定程度上可以減弱因TACE術(shù)后病灶缺氧所致的腫瘤細(xì)胞VEGF表達(dá)升高；另一方面，TACE術(shù)后腫瘤組織壞死，減少了免疫抑制因子的釋放從而減弱腫瘤對(duì)免疫功能的抑制，同時(shí)腫瘤抗原暴露激活機(jī)體抗腫瘤免疫，壞死的腫瘤組織還可通過改變外周免疫細(xì)胞表型來激活全身免疫反應(yīng)，此種全身免疫反應(yīng)可能被ICI進(jìn)一步放大［18-19］。

本研究中聯(lián)合組與單純TACE組發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合組中系統(tǒng)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為14%，這與CHANCE001（15.8%）研究［12］結(jié)果相近，但遠(yuǎn)低于IMbrave150等研究結(jié)果。本研究中有1例患者因使用信迪利單抗而產(chǎn)生視力下降，視物模糊，在經(jīng)多學(xué)科會(huì)診后考慮為免疫相關(guān)性葡萄膜炎，在激素沖擊治療后好轉(zhuǎn)。雖然所有發(fā)生的不良反應(yīng)均在對(duì)癥治療后得到控制，但是由于免疫治療的加入增加了不良反應(yīng)的復(fù)雜性，因此早期識(shí)別免疫相關(guān)不良反應(yīng)對(duì)患者能否獲得良好療效具有重要意義［20-21］。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性隊(duì)列研究，樣本量較小，可能會(huì)存在一定的選擇偏倚；其次，因系統(tǒng)治療的加入，近年同時(shí)期單純TACE的病例數(shù)較少，因此需納入較早時(shí)期的病例，而此時(shí)期腫瘤進(jìn)展后二線治療選擇有限，一定程度上影響了單純TACE組最終的預(yù)后。

綜上所述，本研究的初步結(jié)果表明，TACE一線聯(lián)合靶免藥物治療HCC患者療效確切，且不良事件可控，為臨床上CNLC Ⅱb/Ⅲa期患者在TACE治療的同時(shí)結(jié)合系統(tǒng)治療提供了一定的證據(jù)。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2023年6月1日經(jīng)由蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：（2023）-299。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：胡澤鑫負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集整理并撰寫論文；李佳清負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集；李婉慈、仲斌演、張帥、沈健參與論文修改；朱曉黎負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。