潘凱 張久鋒 孫小咪

現(xiàn)階段，我國已經(jīng)高度強調(diào)藥品質(zhì)量和治療效果的一致性提升，藥品技術轉(zhuǎn)移得到藥品生產(chǎn)單位和行業(yè)監(jiān)管部門的更多關注，尤其是制定藥品上市許可持有人體系。藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移，主要是藥品通過實驗室分析開發(fā)直到車間生產(chǎn)轉(zhuǎn)移的全部過程，是藥品生命周期中的關鍵環(huán)節(jié)和重要節(jié)點。針對企業(yè)來講，技術轉(zhuǎn)移是復雜的系統(tǒng)性工程，與多個部門、多種機構(gòu)甚至是多家企業(yè)相關，且涉及大量資金投入、人員投入、資源投入，并不是一朝一夕便可以完成的。怎樣強化藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移期間的質(zhì)量管理，不但關聯(lián)著藥品生產(chǎn)效率，還關聯(lián)著藥品行業(yè)的發(fā)展趨勢。相關人員應該對藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移的過程進行規(guī)范化整合，分析藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移相關不確定因素，加強藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移綜合質(zhì)量[1]。

1 藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移基本概述

技術轉(zhuǎn)移，被理解為藥品生命周期管理的關鍵組成，此過程是藥品生命周期體系中比較關鍵的環(huán)節(jié)，應備受管理和重視。藥品質(zhì)量，以設計以及生產(chǎn)過程為主要影響因素，設計關節(jié)到生產(chǎn)環(huán)節(jié)都需要生產(chǎn)技術的強力支撐。藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移，是實驗室管理的要點；藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移的科學性，能夠提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量：藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移期間的藥品質(zhì)量要足夠穩(wěn)定和規(guī)范。從藥品生產(chǎn)周期的視角進行分析，生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移階段是對新藥以實驗室研發(fā)模式轉(zhuǎn)移為商業(yè)化生產(chǎn)模式，應從根源上加強質(zhì)量管理。因此技術轉(zhuǎn)移應結(jié)合方案安排知識深厚的工作者實施工作，顧及藥品開發(fā)、藥品生產(chǎn)以及藥品質(zhì)量管理的每一個環(huán)節(jié)。由此最大化控制技術轉(zhuǎn)移變更的不確定性，顯著減少變更藥品管理所致的風險，生產(chǎn)高質(zhì)量藥品。

與商業(yè)化進行藥品生產(chǎn)進行比較，藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移階段藥品生產(chǎn)主要涉及的特點如下：首先，藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移的過程體現(xiàn)非商業(yè)，藥品生產(chǎn)批量沒有被充分明確，還應該結(jié)合生產(chǎn)具體情況對藥品生產(chǎn)工藝進行確切研究。與商業(yè)形式互相關聯(lián)，藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移呈現(xiàn)顯著不確定特征，現(xiàn)有藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GOOD MANUFACTURING PRACTICES，GMP）是滿足批量生產(chǎn)需求，內(nèi)在工藝參數(shù)與質(zhì)量管理點都能夠被檢驗；其次，商業(yè)生產(chǎn)模式成功概率較生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移低，不可預見性比較明顯[2]。早期研究過程沒有全方位凸顯藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移要點，出現(xiàn)變更的可能性較高，轉(zhuǎn)移階段工藝檢驗會呈現(xiàn)偏差現(xiàn)象，不能規(guī)避工藝自身情況，所以要整合工藝流程；最后，藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移應關注項目研發(fā)到落地的全部環(huán)節(jié)，針對性開展質(zhì)量管理項目，結(jié)合變更程序完善生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移的控制點內(nèi)容，動態(tài)調(diào)查和記錄。此階段的發(fā)展和商業(yè)化生產(chǎn)之間有一定不同，要更多強調(diào)藥品技術轉(zhuǎn)移的規(guī)范化運作。

2 藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移質(zhì)量管理相關問題

縱觀藥品生產(chǎn)技術質(zhì)量管理的實際情況，部分制藥企業(yè)并沒有全方位意識到藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移的變更管理重要性，甚至體現(xiàn)出盲目化監(jiān)管的局面。在藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移凸顯異常情況，生產(chǎn)車間和藥品技術單位的工作者會針對性調(diào)整技術轉(zhuǎn)移計劃，然而由于制藥企業(yè)沒有規(guī)范化進行生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移變更方案調(diào)整，以商業(yè)化的變更GMP 管理工具應用表現(xiàn)為不合理現(xiàn)象，引出變更處理效率不高，沒能全面反饋給對應工作者，變更的關鍵內(nèi)容沒有被完整化記錄，降低生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移的有效性[3]。所以要把生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移項目進行科學管理，增加質(zhì)量管理力度。以項目多個階段為基礎點加以分類，第1 種情況是項目實施過程有調(diào)研不夠深入的情況，造成產(chǎn)品質(zhì)量以及標準差別逐步增大；第2 種情況是明確項目方案的過程，缺少科學性評估干預，應急預案的建立質(zhì)量不強；第3 種情況是項目實施結(jié)論，計劃變更的調(diào)整有一定隨意性，沒有真正和項目溝通方案互相匹配，無法從根本上處理實際的問題；第4 種情況是項目完成缺少深層原因的廣泛研究，對于生產(chǎn)工藝質(zhì)量管理指導的意義難以保障。

3 藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移的質(zhì)量管理有效措施

3.1 規(guī)范管理人員與設備設施

在生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移的實踐中，人員管理是一個重要內(nèi)容。從藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移的形式進行研究，第1 種形式是企業(yè)自主研發(fā)，第2 種形式是申請人與合同生產(chǎn)機構(gòu)互相交流落實生產(chǎn)。前者更多表現(xiàn)為申請者屬于生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)人員，生產(chǎn)上市藥品的過程中，要體現(xiàn)出技術轉(zhuǎn)移的作用，企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的機制應該得以構(gòu)建，充分實現(xiàn)研究開發(fā)和技術轉(zhuǎn)移。因為藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移體現(xiàn)出一定不確定性，在生產(chǎn)設備和環(huán)境有所變化的過程中，很容易有偏差問題[4]。后者是通過委托生產(chǎn)機構(gòu)進行藥品生產(chǎn)的過程，由于場地以及人員存在差異性，申請者和受托方都要進行書面協(xié)議的簽署，并且明確雙方人員的職責權限，以免有職責分配不夠清晰的問題。在設備設施的規(guī)范管理中，相關人員應該在項目實施之前，準備好可以供藥品生產(chǎn)的廠房，檢驗設施設備性能，促進生產(chǎn)項目能夠大批量運作。通常而言，藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移應基于商業(yè)化的視角融入生產(chǎn)體系內(nèi)，變更結(jié)束的生產(chǎn)批量會顯著增大，每一個專業(yè)工作者都要動態(tài)評估變更方案的可靠性和可行性，尤其是思考產(chǎn)品質(zhì)量是否會受到影響。在此階段還應進行設施設備的管理、空調(diào)潔凈管理，還應該了解清場清潔諸多要點，思考共線生產(chǎn)造成的標準體系不規(guī)范問題。形成完整的設施設備管理機制，過程性開展風險評估，以免存在交叉污染的現(xiàn)象，特殊的如果設備必須滿足專用生產(chǎn)條件，要保障專用性。對于不能回避共線生產(chǎn)的情況，藥物及時評估產(chǎn)品的藥理活性和致敏性，梳理清潔操作流程，以清潔驗證的模式評估藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移需要使用設備設施的性能，設定清潔管理方案尤為必要，影響到轉(zhuǎn)移結(jié)果是否真正與標準要求相匹配。

3.2 科學管理物料和生產(chǎn)過程

實際的藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移，要合理進行物料選取，需要結(jié)合科學管理的理念保存和使用物料，創(chuàng)設采購、檢驗和放行一體化的管理體系，尤其是相同類型物料在轉(zhuǎn)移之前以及轉(zhuǎn)移之后出現(xiàn)生產(chǎn)廠家變更的情況，要密切結(jié)合管理流程，落實質(zhì)量考察。以控制不相同物料有混合或者差錯的問題，應該完善物流編碼管理環(huán)節(jié)，任何物料都應該添加對應代碼，結(jié)合物料的名稱信息和代碼信息完成定位管理。藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移，一旦涉及中間體的存在，便應該圍繞物料名稱和代碼梳理生產(chǎn)現(xiàn)場的信息，規(guī)范化管理物料數(shù)據(jù)，作用在原有包裝材料保存和發(fā)放的實踐中[5]。藥品生產(chǎn)技術的轉(zhuǎn)移，中間體應創(chuàng)設臺賬管理環(huán)節(jié)，準確進行取樣和檢查。并且工作者要思考藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移的工藝檢驗環(huán)節(jié)，原有材料配方用量并沒有科學明確時，企業(yè)依舊要開展針對性的物料質(zhì)量檢驗。和商業(yè)化生產(chǎn)互相關聯(lián)，準確落實物料平衡管理。另外是生產(chǎn)管理，藥品生產(chǎn)轉(zhuǎn)移應明確最終目標，也就是檢驗支付轉(zhuǎn)移的可操作性，提高生產(chǎn)質(zhì)量。生產(chǎn)實踐中，需要組織相關人員加入培訓，在滿足培訓標準的前提下上崗實踐，體現(xiàn)操作過程的正確性和規(guī)范性。操作涉及對應的規(guī)程，每一項操作環(huán)節(jié)都要避免產(chǎn)生污染的情況，尤其是一旦發(fā)生變更問題，應該在滿足變更條件的情況下規(guī)避偏差現(xiàn)象，降低生產(chǎn)操作的失誤。藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移，相關人員還要分析產(chǎn)品工藝參數(shù)，確切監(jiān)督和管理產(chǎn)品質(zhì)量，通常而言藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移階段，生產(chǎn)方要多次檢驗相同類型產(chǎn)品，直接統(tǒng)計產(chǎn)品工藝參數(shù)，了解轉(zhuǎn)移結(jié)束后受托生產(chǎn)方的工藝是否可靠，提高藥品生產(chǎn)的質(zhì)量。深層次分析藥品的生產(chǎn)屬性，保障工藝參數(shù)能夠達到規(guī)定范圍，完善工藝規(guī)程的結(jié)構(gòu)體系，以免由于生產(chǎn)工作者變化造成產(chǎn)品質(zhì)量不同[6]。促進藥品生產(chǎn)的順利進展，每一個人員之間都要及時溝通和交流，對關鍵的工藝參數(shù)進行全方位規(guī)劃，推動藥品生產(chǎn)技術的高質(zhì)量轉(zhuǎn)移。

3.3 有效進行質(zhì)量控制

質(zhì)量控制是藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移管理的關鍵點，需要結(jié)合藥品生產(chǎn)制造的每一個環(huán)節(jié)，明確生產(chǎn)工序。在出現(xiàn)中間產(chǎn)品之后，建立與此相關的產(chǎn)品質(zhì)量標準，對內(nèi)在的產(chǎn)品進行抽樣檢查，分析中間產(chǎn)品的質(zhì)量，若存在質(zhì)量問題，應該規(guī)范化處理和解決。并且留樣管理中間產(chǎn)品，動態(tài)分析這些產(chǎn)品在保存中是否有質(zhì)量問題，便于后續(xù)的生產(chǎn)與實踐。留樣數(shù)量要滿足3 倍的檢驗用量，結(jié)合GMP 管理原則選取最小包裝，在包裝規(guī)格指數(shù)比較大的情況，要換取小規(guī)格的包裝模式。然而藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移階段，一旦有包裝規(guī)格更換的形式，便需要對最小包裝進行留樣管理[7]。中間產(chǎn)品的留樣管理上，應該在藥品注冊申請得到批準的情況下保存一定時間。藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移，相關人員還應該穩(wěn)定性考察，結(jié)合商業(yè)化產(chǎn)品基本屬性，考察的項目應該動態(tài)凸顯產(chǎn)品質(zhì)量，尤其是藥品的包裝和藥品的保存條件。

3.4 合理轉(zhuǎn)移分析方法

要想提高藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移的效率，要合理轉(zhuǎn)移分析方法相關的轉(zhuǎn)移過程涵蓋藥品檢驗、清潔研究等多個項目。現(xiàn)階段在科學技術日益進展的背景下，全新的藥品研究方法已經(jīng)得到發(fā)展，嚴格要求了藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗的質(zhì)量[8]。為此要加大力度進行藥品生產(chǎn)檢驗，轉(zhuǎn)移方法運用之前，技術轉(zhuǎn)移項目組每個人員都要設定藥品檢驗的方案，保障藥品生產(chǎn)的質(zhì)量達到規(guī)定標準。轉(zhuǎn)移之前還應該分析數(shù)據(jù)變化的可控范圍，不要有分析方法轉(zhuǎn)移大于標準規(guī)定的情況，保障藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移的過程得到有效調(diào)節(jié)[9]。除此之外，相關人員還應該及時構(gòu)建監(jiān)管機制，按照動態(tài)監(jiān)管的思路進行質(zhì)量管理，出臺藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移的監(jiān)管標準，圍繞藥品生命周期的環(huán)節(jié)，把生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移效果和商業(yè)化的GMP 管理效果進行比較，研究藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移是否有偏差的可能性[10]。加大力度進行監(jiān)督管理，以免有生產(chǎn)因素造成藥品安全管理質(zhì)量不佳的現(xiàn)象出現(xiàn)，及時革新藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移思路，把監(jiān)督管理和指導密切融合[11]。轉(zhuǎn)移方和接收方要深入分析法律機制，判斷兩者在生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移擁有的權利以及義務，學會利用法律的約束促進藥品安全生產(chǎn)，滿足法律法規(guī)的檢驗標準。全方位體現(xiàn)藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移的監(jiān)督職能，相關人員要結(jié)合檢查情況進行針對性分析，特別是轉(zhuǎn)移生產(chǎn)方案和生產(chǎn)工序，確切進行實驗室的準備[12]。藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)檢查，研究設備設施和包裝入庫等多個環(huán)節(jié)，為企業(yè)的權益保障提供支持條件[13]。還應該充分研究藥品生產(chǎn)的數(shù)據(jù)和信息變化，使得藥品技術能夠順利生產(chǎn)和運行，提高管理的綜合效率。

綜上所述，國內(nèi)外藥品轉(zhuǎn)移技術已經(jīng)得到諸多人員關注，需要參考的技術轉(zhuǎn)移案例數(shù)量逐步增加。在我國仿制藥以及治療效果一致化發(fā)展、國家總體采購等政策逐步實施的過程中，藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移活動能夠在今后頻繁化實踐，質(zhì)量管理必要性越來越凸顯出來。針對藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移過程，本質(zhì)上是多個專業(yè)以及多個部門一共評估實踐的體現(xiàn)，并不能在短時間完成。制藥單位要創(chuàng)設藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移的管理計劃，避免在技術轉(zhuǎn)移中出現(xiàn)問題。高質(zhì)量的技術轉(zhuǎn)移活動能夠在一定程度上控制成本，減小投放市場平均時間，降低重復勞動。主動促進藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移，強化質(zhì)量管理，不僅可以加強制藥單位的綜合管理質(zhì)量，還可以提升操作者的素質(zhì)和能力，延伸工作者知識視野，從而在根源上提升藥品管理水平。