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      舌下特異性免疫治療對塵螨所致AR患者Th1/Th2細(xì)胞平衡及p38MAPK信號通路的影響

      2024-04-01 03:21:04呂亮生廖莉萍羅金橋江西省信豐縣人民醫(yī)院江西贛州341600
      首都食品與醫(yī)藥 2024年7期
      關(guān)鍵詞:變應(yīng)原塵螨特異性

      呂亮生,廖莉萍,羅金橋(江西省信豐縣人民醫(yī)院,江西 贛州 341600)

      塵螨所致變應(yīng)性鼻炎(AR)是一種免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)的炎癥性鼻腔疾病,由敏感個(gè)體暴露于變應(yīng)原所致,常見變應(yīng)原有花粉、塵螨、真菌、動(dòng)物毛屑等,同時(shí)與精神因素、內(nèi)分泌失調(diào)等相關(guān)?;颊邥?huì)出現(xiàn)鼻塞、打噴嚏、流大量清涕、鼻黏膜潮濕水腫并呈現(xiàn)淡白色或者暗灰色、鼻甲肥大,常伴有頭昏頭痛、慢性咳嗽、耳鳴、聽力障礙、嗅覺障礙、精神萎靡、注意力分散等癥狀,并且常在清晨發(fā)作。AR同時(shí)會(huì)對患者的心理健康產(chǎn)生影響,引發(fā)焦慮、恐懼、抑郁等諸多不良情緒。臨床上AR根據(jù)發(fā)病時(shí)間、發(fā)病頻率、癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行分類,可分為季節(jié)持續(xù)性、季節(jié)間歇性、常年持續(xù)性、常年間歇性四類。目前AR的患病率顯著提升,全球AR的患病率高達(dá)40%,是哮喘發(fā)病重要因素之一,我國AR患者達(dá)到2.5億人,并且我國AR患者超過50%為中、重度持續(xù)性AR,每年8、9月份為就診高峰,且AR患病具有地域性,南方居民主要過敏原為塵螨,北方居民主要過敏原有艾草、蒲公英等,AR已經(jīng)逐漸成為全球性的健康問題,會(huì)提高中耳炎、支氣管哮喘、腺樣體肥大等疾病發(fā)生率,降低患者生活質(zhì)量和工作效率。目前,臨床中主要通過藥物、脫敏及手術(shù)等方式進(jìn)行治療,常用的藥物有鼻用激素、鼻噴抗組胺劑及白三烯受體拮抗劑等,但長期使用會(huì)影響鼻黏膜血管收縮和舒張的功能,導(dǎo)致鼻腔局部的黏膜組織增生,進(jìn)而發(fā)展為藥物性鼻炎,還可能伴有鼻腔分泌物增加、頭暈頭痛等癥狀;手術(shù)治療分為改善鼻腔通氣功能手術(shù)、鼻中隔矯正術(shù)兩種,但仍無法根治AR;脫敏治療又稱特異性免疫治療,分為皮下注射特異性免疫治療(SCIT)和舌下特異性免疫治療(SLIT)兩種,通過降低AR患者對于變應(yīng)原的敏感性,從而緩解氣道的炎癥反應(yīng),預(yù)防氣道不可逆性的炎癥損傷,可提高患者生活質(zhì)量。SLIT較SCIT給藥方式更加溫和,不受場地和時(shí)間的限制,適用于需要長期進(jìn)行脫敏治療的患者,尤其是兒童患者,但目前對SLIT的作用機(jī)制研究較少[1-2]。為探討塵螨所致AR患者采用舌下特異性免疫治療的療效,本研究對60例塵螨所致變應(yīng)性鼻炎患者采取粉塵螨滴劑標(biāo)準(zhǔn)化治療和粉塵螨滴劑SLIT治療,具體報(bào)道如下。

      1 資料與方法

      1.1 一般資料 選取江西省信豐縣人民醫(yī)院2020年1月-2022年7月收治的60例塵螨所致AR患者展開研究,且過敏原檢測塵螨為陽性,按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組,每組30例。

      納入標(biāo)準(zhǔn):①根據(jù)《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》[2]確診為塵螨所致AR;②過敏原檢測顯示塵螨陽性,或特異性免疫球蛋白E(sIgE)檢查塵螨或者艾蒿強(qiáng)陽性(+++)及以上,且其他變應(yīng)原如花粉、動(dòng)物毛發(fā)等均為陰性;③正處于AR發(fā)作期;④接受門診或電話隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并胃腸道、心腦血管等重大疾??;②7日內(nèi)發(fā)生過上呼吸道感染及相關(guān)用藥治療的情況;③一個(gè)月內(nèi)有抗組胺藥、白三烯受體拮抗、激素及免疫藥物治療等用藥史;④伴有自身免疫系統(tǒng)疾??;⑤嚴(yán)重鼻腔解剖異常者。

      1.2 治療方法 兩組患者采用粉塵螨滴劑進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療,分為兩個(gè)階段,第1階段逐漸增加劑量,第2階段維持劑量至治療結(jié)束,治療時(shí)間1年。觀察組在此基礎(chǔ)上運(yùn)用SLIT。SLIT治療方案:治療1-3周分別舌下含服粉塵螨滴劑1、2、3號,第1-7天每日使用滴數(shù)分別為1、2、3、4、6、8、10滴;第4、5周舌下含服粉塵螨滴劑4號,第1-7天每日使用滴數(shù)均為3滴/d;第6周給予粉塵螨滴劑5號,第1-7天每日使用滴數(shù)均為2滴/d,以此劑量維持至療程結(jié)束。最后以線上線下相結(jié)合的方式對患者病情進(jìn)行評估訪問,觀察治療和對癥用藥情況。

      1.3 觀察指標(biāo) 根據(jù)AR患者治療前、治療1年后TNSS評分、Th1/Th2細(xì)胞因子、p38MAPK信號通路以及血清sIgE、sIgG4水平差異進(jìn)行療效分析。①TNSS評分即鼻部癥狀總評分,包括鼻塞、流涕、噴嚏及鼻癢四個(gè)癥狀評分,評分的標(biāo)準(zhǔn)參照《過敏性鼻炎及其對哮喘的影響(ARIA)》指南2019版及《變應(yīng)性鼻炎的診治原則和推薦方案(2004年,蘭州)》[3-4]。②Th1/Th2細(xì)胞因子,本研究采集患者治療前后清晨空腹靜脈血5mL進(jìn)行血清分離,然后通過酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)對外周血Th1/Th2細(xì)胞因子水平進(jìn)行檢測,檢測指標(biāo)有IL-2、IL-4、IFN-γ。③p38MAPK信號通路:采集患者空腹靜脈血3mL,使用肝素抗凝,然后加入等體積的淋巴細(xì)胞分離液,以2000r/min的轉(zhuǎn)速離心15min,可吸取單個(gè)核細(xì)胞層獲得PBMCs。然后運(yùn)用Trizol法提取細(xì)胞總RNA,使用Takara逆轉(zhuǎn)錄試劑盒合成cDNA,以cDNA為模板進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)來檢測p38MAPK、p53mRNA。p38MAPK上、下游引物分別為:5'-A A G T T C G T G T C C A C A T T G C C-3'、5'-TGGATTCAGTGTCAAGCTGC-3';p53mRNA上、下游引物分別為:5'-T C T G T G A C T T G C A C G T A C T C-3'、5'-C A C G G A T C T G A A G G G T G A A A-3'。④血清sIgE、sIgG4水平:治療前后分別采集患者靜脈血,每次3mL,進(jìn)行離心處理,取上層血清于-80℃冰箱保存?zhèn)溆茫詈蟛捎肊LISA測定患者血清中塵螨特異性的sIgE、sIgG4水平。

      1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS24.0對數(shù)據(jù)展開統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示,分析采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以(±s)表示,分析采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      2 結(jié)果

      2.1 兩組TNSS各部分評分和總評分比較 治療前,兩組的TNSS各部分(鼻塞、流涕、鼻癢、噴嚏)評分和總評分比較,無明顯差異(P>0.05);治療后,兩組的TNSS各部分評分和總評分均明顯降低,且觀察組明顯低于對照組(P<0.05),見表1。

      表1 兩組TNSS各部分評分和總評分比較(±s,分)

      表1 兩組TNSS各部分評分和總評分比較(±s,分)

      注:與同組治療前相比,aP<0.05;與對照組相比,bP<0.05。

      組別 例數(shù) 時(shí)間鼻塞流涕鼻癢噴嚏總分對照組30 治療前 1.84±0.40 2.15±0.57 1.77±0.43 1.95±0.46 7.75±1.81 30 治療后 0.92±0.14a 1.12±0.23a 1.03±0.17a 1.22±0.17a 4.32±0.36a觀察組30 治療前 1.88±0.44 2.21±0.60 1.80±0.41 2.00±0.48 7.88±1.83 30 治療后0.49±0.10ab 0.70±0.13ab 0.60±0.12ab 0.78±0.11ab 2.61±0.30ab

      2.2 兩組治療前后Th1/Th2細(xì)胞因子表達(dá)水平對比 治療前,兩組Th1/Th2細(xì)胞因子表達(dá)比較,無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組Th2細(xì)胞因子(IL-4)水平均下降,觀察組明顯低于對照組,Th1細(xì)胞因子(IL-2、IFN-γ)水平均升高,觀察組明顯高于對照組(P<0.05),見表2。

      表2 兩組治療前后Th1/Th2細(xì)胞因子表達(dá)水平比較(±s,μg/L)

      表2 兩組治療前后Th1/Th2細(xì)胞因子表達(dá)水平比較(±s,μg/L)

      注:與同組治療前相比,aP<0.05;與對照組相比,bP<0.05。

      組別例數(shù)時(shí)間IL-2IL-4IFN-γ觀察組30治療前2.497±1.1026.817±2.2520.140±0.555 30治療后3.215±1.198ab4.690±1.652ab0.178±0.064ab對照組30治療前2.559±1.0576.041±2.1860.136±0.048 30治療后2.667±1.031a5.811±1.789a0.140±0.039a

      2.3 兩組患者治療前后血清sIgE、sIgG4水平的比較 兩組治療前的血清sIgE、sIgG4水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),治療后血清sIgE水平均下降,觀察組低于對照組,兩組的血清sIgG4水平均升高,觀察組高于對照組(P<0.05),見表3。

      表3 兩組患者治療前后血清sIgE、sIgG4水平的比較(±s)

      表3 兩組患者治療前后血清sIgE、sIgG4水平的比較(±s)

      注:與同組治療前相比,aP<0.05;與對照組相比,bP<0.05。

      組別例數(shù)時(shí)間sIgE(kUA/L)sIgG4(mg/L)對照組30治療前77.53±3.84228.02±7.10 30治療后39.37±5.50a338.61±9.87a觀察組30治療前77.80±4.02228.47±7.93 30治療后14.93±4.61ab421.33±7.97ab

      3 討論

      塵螨所致AR是指易感個(gè)體接觸塵螨這類變應(yīng)原后,由IgE介導(dǎo),易感人群機(jī)體免疫活性細(xì)胞、細(xì)胞因子共同參與所致的鼻黏膜慢性炎癥,該病已經(jīng)成為全球關(guān)注的健康問題,目前尚不能徹底治愈。SLIT治療本質(zhì)是調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫平衡,治療前期,采用舌下含服低劑量的特異性變應(yīng)原制劑,隨著治療進(jìn)一步深入,逐漸增加劑量,達(dá)到規(guī)定的劑量后,維持至整個(gè)治療結(jié)束,旨在提高患者免疫系統(tǒng)對變應(yīng)原的耐受力,使得患者經(jīng)治療后再次接觸此類變應(yīng)原時(shí),過敏的相關(guān)癥狀能夠得到明顯緩解或者不再出現(xiàn)。具有使用方便、安全性高、降低接受脫敏治療患者的年齡、藥物貯存方便等優(yōu)點(diǎn),逐漸成為一種新的給藥方式。

      本研究根據(jù)AR患者治療前、治療1年后TNSS評分、Th1/Th2細(xì)胞因子、p38MAPK信號通路(p38MAPK、p53mRNA)以及血清sIgE、sIgG4水平差異進(jìn)行療效分析。TNSS評分通過鼻塞、流涕、噴嚏、鼻癢四部分對AR患者癥狀進(jìn)行分析,患者治療前后的評分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明隨著SLIT治療時(shí)間的延長,藥物療效越明顯。其中關(guān)于Th1/Th2細(xì)胞因子,Th1細(xì)胞因子IL-2可促進(jìn)CD8+CTL擴(kuò)增和提高細(xì)胞溶解活性,IFN-γ能抑制Th2細(xì)胞的活化和增殖,同時(shí)刺激Th1細(xì)胞發(fā)育,活化受感染的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞;Th2細(xì)胞因子IL-4能刺激活化T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖,促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分化成II型輔助T細(xì)胞,同時(shí)也能調(diào)節(jié)機(jī)體的特異性免疫及適應(yīng)性免疫?,F(xiàn)在大部分研究認(rèn)為Th1/Th2細(xì)胞因子功能紊亂與AR發(fā)病有密切關(guān)系[5-7]。變應(yīng)原能誘導(dǎo)低水平Th1細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ的應(yīng)答和高水平Th2細(xì)胞因子IL-4的應(yīng)答,以致Th1/Th2比例出現(xiàn)分化和失衡,當(dāng)前研究普遍認(rèn)為IL-4起主導(dǎo)作用,會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生IgE,進(jìn)而介導(dǎo)發(fā)生速發(fā)性變態(tài)反應(yīng),還會(huì)抑制IL-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞和外周淋巴細(xì)胞增殖,導(dǎo)致細(xì)胞免疫被抑制[8]。

      本研究顯示,舌下特異性免疫治療會(huì)使塵螨所致AR患者IL-4水平下降,IL-2、IFN-γ水平上升,說明SLIT治療使AR患者在Th1上對變應(yīng)原的特異性應(yīng)答轉(zhuǎn)移到了Th2,Th1和Th2之間細(xì)胞恢復(fù)平衡,使氣道對變應(yīng)原的特異性反應(yīng)削弱,氣道反應(yīng)閾值升高,減少肺部炎癥,使治療效果優(yōu)于對照組。p38MAPK是重要的信號傳導(dǎo)通路,多項(xiàng)研究表明,p38MAPK會(huì)參與肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等的定位遷移,還會(huì)影響淋巴細(xì)胞發(fā)育、分化、成熟、活化的全過程,在細(xì)胞免疫中占有重要地位,因此可知p38MAPK在AR發(fā)病機(jī)制中有著重要作用[9-10]。相關(guān)研究[11-12]顯示,使用p38MAPK高特異性抑制劑之一SB203580會(huì)使IL-4水平明顯降低,IFN-γ水平明顯升高。本研究采用SLIT治療可以達(dá)到相同效果,因此可知SLIT治療通過抑制p38MAPK信號通路,減少炎癥細(xì)胞數(shù)量,減輕癥狀,因此,進(jìn)一步研究p38MAPK高特異性抑制劑在AR方面具有重要意義。經(jīng)過1年SLIT治療,患者Th1/Th2平衡失調(diào)得到一定糾正,但Th1/Th2失衡依然存在,因此SLIT治療應(yīng)堅(jiān)持3-6年,才能使患者體內(nèi)IgE和Th2細(xì)胞因子維持在低水平,有助于AR治療和預(yù)防。

      綜上所述,SLIT治療有助于AR患者的Th1/Th2逐漸恢復(fù)平衡,調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,鼻部癥狀和身體狀態(tài)得到明顯改善,治療效果較常規(guī)治療更明顯,安全性較高,值得臨床推廣應(yīng)用。

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