張哲元，張華斌，白志勇

（清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院超聲科 清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，北京 102218）

超聲造影（contrast-enhanced ultrasound， CEUS）具有便捷、安全及可實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)顯像等優(yōu)點(diǎn)，在診斷、治療及隨訪肝臟疾病中發(fā)揮重要作用。Sonazoid（示卓安）為新型微泡超聲造影劑，由氫化卵磷脂酰絲氨酸外殼包裹全氟丁烷而成，具有較高穩(wěn)定性［1］。有別于其他超聲造影劑，Sonazoid 能被肝血竇內(nèi)庫普弗（Kupffer）細(xì)胞吞噬并維持穩(wěn)定形態(tài)，使肝臟持續(xù)增強(qiáng)顯影時(shí)間延長至1 h 以上，有利于完整觀察病灶各血管時(shí)相，在診療肝臟疾病方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)［2］。本文針對(duì)Sonazoid 用于肝臟疾病研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 診斷肝臟疾病

1.1 肝臟惡性腫瘤 肝臟惡性腫瘤破壞正常肝組織，導(dǎo)致局部Kupffer 細(xì)胞減少/缺失，攝取造影劑相應(yīng)減少，病變部位在Kupffer 相表現(xiàn)為充盈缺損［3］。既往研究［4］表明，相比傳統(tǒng)肝臟影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（liver imaging reporting and data system， LI-RADS），納入CEUS Kupffer 相特征的改良LI-RADS 診斷肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）的敏感度更高，且Kupffer 相呈低增強(qiáng)為診斷HCC 的有效標(biāo)準(zhǔn)之一。一項(xiàng)納入9 項(xiàng)研究共2 193 例HCC 患者的薈萃分析［5］結(jié)果顯示，以Sonazoid 為造影劑行CEUS（Sonazoid-CEUS）診斷HCC 的敏感度、特異度及AUC 分別為90%、97%及0.98。LI 等［6］比較伴或不伴微血管侵犯（microvascular invasion， MVI）HCC 的CEUS Kupffer相表現(xiàn)，結(jié)果顯示多發(fā)病灶為HCC 發(fā)生MVI 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（OR=30.51，P＜0.01），提示以HCC Kupffer 相特征預(yù)測(cè)其侵襲性具有可行性。Ki-67 表達(dá)水平與HCC 預(yù)后密切相關(guān)。HUANG 等［7］報(bào)道，Ki-67高表達(dá)HCC 患者Kupffer 相造影峰值強(qiáng)度顯著高于低表達(dá)者。DONG 等［8］基于HCC 患者Kupffer 相特征構(gòu)建的影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)驗(yàn)證集HCC Ki-67 表達(dá)及組織學(xué)分期的AUC 分別為0.768 及0.792。以上結(jié)果均提示Sonazoid-CEUS 所獲HCC 特征可用于評(píng)估其分期及Ki-67 表達(dá)，有助于制定臨床診療方案。

以Sonazoid 行全肝掃查所獲Kupffer 相圖像顯示肝臟轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、大小及位置優(yōu)于常規(guī)超聲，可較敏感地識(shí)別肝轉(zhuǎn)移癌［9］。也有學(xué)者［10］提出，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶在Kupffer 相可表現(xiàn)為等/高增強(qiáng)，易誤診為良性病變；而以純血池超聲造影劑SonoVue（聲諾維）行CEUS 有助于避免誤診；但TRANQUART［11］認(rèn)為該研究［10］忽略了HCC CEUS 動(dòng)脈期特征，而后者恰為診斷肝臟惡性病變的關(guān)鍵所在。針對(duì)Sonazoid 與SonoVue 用于診斷肝轉(zhuǎn)移癌的價(jià)值有待更多大樣本前瞻性研究進(jìn)一步觀察。

1.2 肝臟良性腫瘤 肝血管瘤為最常見肝臟良性腫瘤，CEUS 多表現(xiàn)為動(dòng)脈期病灶周圍環(huán)狀或結(jié)節(jié)樣增強(qiáng)，門靜脈期造影劑向心性充填，呈“慢進(jìn)慢出”，而Kupffer 相診斷價(jià)值有限［1，12］。既往研究［13-14］報(bào)道，肝硬化性血管瘤Kupffer 相呈低增強(qiáng)，提示瘤內(nèi)因缺乏正常肝細(xì)胞而攝取造影劑減低，導(dǎo)致難以與肝臟惡性腫瘤相鑒別。 肝局灶性結(jié)節(jié)增生（focal nodular hyperplasia， FNH）亦為常見肝臟良性腫瘤，CEUS 動(dòng)脈期可見“泉涌征”或“輻輪征”，即由中央瘢痕向外延伸的離心性增強(qiáng)，但具有典型表現(xiàn)的FNH 較少［14］；Kupffer 相多呈等增強(qiáng)或可在一定程度上為鑒別FNH與其他肝內(nèi)占位性病變提供參考［15-16］。HE 等［17］對(duì)比Sonazoid 與SonoVue 診斷＜3 cm FNH 的效能，雖然Sonazoid 顯示中央瘢痕效果更佳，但二者顯示的病灶增強(qiáng)方式并無顯著差異。此外，超聲微泡造影劑可致聲像圖產(chǎn)生次諧波信號(hào)，進(jìn)一步處理CEUS 圖像信號(hào)可用于診斷部分肝臟疾病。MACHADO 等［18］對(duì)肝臟行Sonazoid-CEUS，通過增加聲壓使肝靜脈內(nèi)產(chǎn)生造影次諧波信號(hào)，以無創(chuàng)篩查門靜脈高壓，認(rèn)為此法可在一定程度上替代肝靜脈壓力梯度檢查。

1.3 與其他影像學(xué)檢查比較 隨著CEUS 的普及，第二代超聲造影劑的應(yīng)用日趨廣泛，大量研究試圖通過對(duì)比Sonazoid-CEUS 與其他影像學(xué)技術(shù)而選擇最佳檢查方案。有學(xué)者［19-20］對(duì)疑診HCC 患者行CEUS及CT/MR 檢查，發(fā)現(xiàn)Kupffer 相低增強(qiáng)有助于識(shí)別HCC，基于Sonazoid 的改良LI-RADS 的診斷效能與CT/MRI LI-RADS 相當(dāng)。 WANG 等［21］報(bào)道，Sonazoid-CEUS 及釓塞酸二鈉增強(qiáng)肝膽期MR 檢查均可用于評(píng)估HCC 分期，且前者診斷早期HCC 更具優(yōu)勢(shì)，其AUC 分別為0.892 及0.719。韓紅等［22］認(rèn)為，CEUS 與增強(qiáng)MRI 的延遲期圖像可互為補(bǔ)充，通過綜合評(píng)估提高診斷、鑒別肝內(nèi)占位的準(zhǔn)確性。此外，Sonazoid-CEUS 所見環(huán)狀增強(qiáng)識(shí)別HCC 纖維包膜與增強(qiáng)MRI 結(jié)果具有良好相關(guān)性（ICC=0.834）［23］。Sonazoid-CEUS 對(duì)于診斷肝臟占位病變的價(jià)值不亞于傳統(tǒng)影像學(xué)檢查，但無法同時(shí)顯示多切面病灶，宜酌情聯(lián)合其他影像學(xué)方法進(jìn)行綜合診斷。

2 輔助介入治療肝臟疾病

2.1 穿刺活檢 CEUS 引導(dǎo)下肝穿刺活檢不僅能增強(qiáng)圖像對(duì)比度、利于識(shí)別靶病灶，還有助于避開肝內(nèi)血管及病灶內(nèi)壞死區(qū)域、提高取材滿意度，具有較高臨床價(jià)值。Sonazoid-CEUS 所獲Kupffer 相為超出血管相顯影的特殊時(shí)相，可獲得高對(duì)比度圖像以顯示多發(fā)病灶或需再次穿刺病灶，提高穿刺活檢成功率［24］。

2.2 監(jiān)測(cè)消融治療 消融技術(shù)通過使化學(xué)物質(zhì)或能量作用于腫瘤細(xì)胞而滅活腫瘤，是現(xiàn)階段治療肝臟惡性腫瘤的有效方法，常需于影像學(xué)引導(dǎo)下進(jìn)行。相比常規(guī)CT，Sonazoid-CEUS 可縮短操作時(shí)間、規(guī)避電離輻射暴露，同時(shí)提供長時(shí)間對(duì)比顯影，利于檢出易為常規(guī)灰階超聲及CEUS 血管相遺漏的隱匿病灶［25-26］。對(duì)于部分體積小、位置深或鄰近其他器官的肝內(nèi)占位病變，腹腔鏡下Sonazoid-CEUS 引導(dǎo)消融治療可顯著提高肝癌完全消融率，且術(shù)中CEUS 為完全消融的獨(dú)立保護(hù)因素（OR=0.110，P=0.041）［27-28］。有學(xué)者［29］認(rèn)為Sonazoid 可充當(dāng)“壓力閥”，釋放射頻消融產(chǎn)生的部分壓力，有效抑制消融HCC 過程中的“蒸汽爆裂”現(xiàn)象，而后者可能與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)。

3 評(píng)估治療肝臟疾病效果

針對(duì)難治性HCC，臨床常實(shí)施分子免疫及靶向治療；侖伐替尼可通過減少瘤內(nèi)血流量而達(dá)到抗腫瘤目的，為目前的一線治療藥物，準(zhǔn)確評(píng)估病灶血流有助于監(jiān)測(cè)其療效［30］。KAMACHI 等［30］回顧性分析19 例接受侖伐替尼治療及Sonazoid-CEUS 的HCC 患者，發(fā)現(xiàn)給藥后1 周HCC 血流減少≥50%時(shí)療效更好；ESO等［31］利用Sonazoid-CEUS 及增強(qiáng)CT 發(fā)現(xiàn)HCC 患者接受侖伐替尼治療后瘤內(nèi)血管減少，均證實(shí)Sonazoid-CEUS 可用于評(píng)估侖伐替尼治療晚期HCC 的效果。此外，評(píng)估侖伐替尼對(duì)門靜脈血流的影響十分必要；對(duì)門靜脈未受侵者可直接以常規(guī)超聲進(jìn)行評(píng)估，而對(duì)于門靜脈受侵并形成癌栓者，則可通過注射Sonazoid 以明確自注射起至造影劑到達(dá)門靜脈主干的時(shí)間，從而間接評(píng)估門靜脈血流［32］。

HCC 在Sonazoid-CEUS 中的增強(qiáng)特征也可用于預(yù)測(cè)療效。既往研究［33］發(fā)現(xiàn)，HCC 存在抗程序性死亡受體1/程序性死亡配體1，即產(chǎn)生治療抵抗，其CEUS Kupffer 相多表現(xiàn)為病灶邊緣高增強(qiáng)，考慮與病灶邊緣腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞聚集有關(guān)。通過Sonazoid-CEUS獲得HCC Kupffer 相增強(qiáng)特征有助于解釋腫瘤生物學(xué)行為特性，是未來研究方向。

4 小結(jié)與展望

CEUS 是超聲領(lǐng)域的革命性突破，極大地拓寬了超聲用于診治肝臟疾病的疆域［34-35］。作為新型超聲造影劑，Sonazoid 特有的Kupffer 相可為診斷肝臟疾病帶來增量信息，但目前對(duì)其可否提高診斷正確率仍存在爭議，未來需更多大規(guī)模隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。此外，盡管Sonazoid-CEUS 具有可與其他影像學(xué)檢查相媲美的診斷效能，但仍存在局限性；根據(jù)臨床需要綜合運(yùn)用多種影像學(xué)手段將為臨床管理肝病患者帶來更大收益。

利益沖突：全體作者聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)：張哲元查閱文獻(xiàn)、撰寫和修改文章；張華斌和白志勇修改和審閱文章。