魏詩音,李嘉鑫,姚澤龍,邢曉鈺,劉 聰,孔燕明,欒新紅,曹中贊

(沈陽農業(yè)大學動物科學與醫(yī)學學院,遼寧沈陽 110161)

心血管疾病的類型有很多,主要包括心臟血管病變、心臟結構和功能病變以及傳導系統(tǒng)方面的病變。脂聯(lián)素(adiponectin,ADPN)是一種由脂肪組織分泌的細胞因子,是脂肪細胞合成并分泌到循環(huán)血液中的一種內源性生物活性多肽或蛋白質,脂聯(lián)素可參與調節(jié)糖脂代謝、能量調節(jié)、免疫反應、抵抗炎癥、氧化應激和細胞凋亡[1],在抗炎、抗凋亡、內皮保護、血管生成等方面具有重要作用[2]。研究發(fā)現(xiàn),與正常體重犬相比,肥胖犬的血清脂聯(lián)素濃度更低,且肥胖犬的動脈收縮壓高于正常體重的犬,肥胖犬舒張末期左心室游離壁厚度和室間隔厚度的值更大[3]。這些發(fā)現(xiàn)側面反映了犬的血漿脂聯(lián)素水平與心血管功能相關。本文介紹脂聯(lián)素在心血管疾病中的作用及機制研究進展。

1 脂聯(lián)素的結構特征與功能

脂聯(lián)素是由白色脂肪組織產生的一種含有224個氨基酸的蛋白質,其結構由單鏈三聚體組成,即與免疫補體C1q同源的可變N-末端結構域、膠原結構域和C-末端球狀結構域。從分子水平來看,脂聯(lián)素通過其膠原結構域以3種形式存在于血液循環(huán)中,即低分子量三聚體、中分子量六聚體和高分子量多聚體形式,每種形式都有特定的活性,它們會通過刺激不同的信號轉導級聯(lián),從而介導脂聯(lián)素的有益作用,發(fā)揮生理功能。研究發(fā)現(xiàn),胰島素抵抗、心血管疾病、肥胖和非酒精性脂肪肝的機體血清中脂聯(lián)素的循環(huán)水平顯著降低[4]。脂聯(lián)素的生理功能在很大程度上與其多聚體形式有關,因此多聚體被認為是脂聯(lián)素的主要活性形式。

不同形式的脂聯(lián)素主要通過與其特定的脂聯(lián)素受體結合發(fā)揮不同的生理學功能。2個主要受體為AdipoR1和AdipoR2。它們都是具有7個跨膜結構域的表面膜蛋白,但不與G蛋白耦聯(lián)。這兩種受體在組織中表達不同,AdipoR1是球狀脂聯(lián)素的高親和力受體,也是骨骼肌中全長脂聯(lián)素的低親和力受體,廣泛表達于滑膜成纖維細胞、內臟和心房細胞。而AdipoR2是兩種形式脂聯(lián)素的中等親和力受體,主要在肝臟中表達,由于介導過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-α)信號通路的活化,可使增加胰島素敏感性的PPAR-α受體失活,2種受體都參與脂肪酸氧化。脂聯(lián)素還有一種特殊受體T-鈣黏蛋白,是脂聯(lián)素六聚體和高分子量復合物的受體。T-鈣黏蛋白通過其體外特異性結合高分子量脂聯(lián)素亞型的能力被鑒定為脂聯(lián)素受體[5]。有研究表明,在注射多聚體脂聯(lián)素模擬納米顆粒的小鼠骨骼肌細胞和內皮細胞中,AKT、PI3K和T-鈣黏蛋白被顯著激活[6],這一結果表明,T-鈣黏蛋白在健康和病變的血管內皮和平滑肌中發(fā)揮作用。脂聯(lián)素與其受體結合的作用與維持能量穩(wěn)態(tài)、加速血管生成、抗炎反應、抗凋亡作用、抗高脂血癥反應和間質纖維化的抑制作用有關[7]。

2 脂聯(lián)素在心血管疾病中的作用及機制

2.1 脂聯(lián)素對心臟能量代謝的影響

血管系統(tǒng)大多數血管不同程度被一種功能特殊的脂肪組織聚集體包圍,稱為血管周圍脂肪組織。與一般脂肪庫不同,血管周圍脂肪組織位于小、中、大直徑動脈的外膜附近,是調節(jié)心臟代謝穩(wěn)態(tài)的關鍵內分泌/旁分泌器官。除了在血管支持方面的結構作用外,血管周圍脂肪組織還密切參與心臟代謝疾病相關的血管穩(wěn)態(tài)和血管功能障礙的調節(jié)[8]。許多調節(jié)因子包括脂肪因子、趨化因子、激素樣因子和血管活性物質的分泌,包括脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子α、瘦素、纖溶酶原激活物抑制物-1和抵抗素,參與許多代謝和炎癥等生物過程,在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮著特殊作用[9]。心臟和血管都被脂肪組織包圍。心外膜脂肪組織位于大冠狀動脈沿線、心室表面和心尖,而血管周圍脂肪組織則圍繞著動脈。因此,心外膜和血管周圍脂肪組織分泌的脂肪因子可以直接調節(jié)心臟和血管系統(tǒng)的功能。脂聯(lián)素通過APPL1-AMPK級聯(lián)反應對心臟產生有益作用,通過各種機制保護心臟。脂聯(lián)素增加原代成年心肌細胞清道夫受體CD36易位、脂肪酸攝取及胰島素敏感性,還增加基礎和胰島素刺激的葡萄糖攝取,并增加胰島素磷酸化磷酸激酶B的能力[10]。脂聯(lián)素刺激LKB1/AMPK信號傳導,以增強脂肪酸攝取和氧化。脂聯(lián)素還增加AdipoR1與APPL1的相互作用,隨后APPL1與AMPK-α2結合導致乙酰輔酶A羧化酶磷酸化及其抑制,從而導致心臟組織氧化磷酸化增加。ADP355是一種基于脂聯(lián)素的活性肽,ADP355通過激活Nrf2和Sirt2信號通路,在體內和體外顯著抑制炎癥反應、心臟纖維化、細胞凋亡和氧化應激,從而減輕心功能障礙[11],表明脂聯(lián)素可能在治療心功能不全方面具有潛在的治療效用,有望成為心血管疾病診斷和治療的新的治療靶點和生物標記物。

2.2 脂聯(lián)素在動脈粥樣硬化性心臟病中的作用

低脂聯(lián)素濃度與缺血性心臟病和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病密切相關。脂聯(lián)素還通過促進內皮祖細胞功能,增強血管損傷后的內皮修復。一旦內皮功能障礙發(fā)生,炎癥開始,促炎細胞因子,如腫瘤壞死因子α和IL-8合成,從而導致黏附分子表達增加,包括血管細胞黏附分子、細胞間黏附分子和E-選擇素,這些分子增加了單核細胞的黏附,是動脈粥樣硬化的初始步驟。血清甘油三酯水平與多種代謝異常有關,這些代謝異常與心血管危險因素的發(fā)病機制相聯(lián)系,脂聯(lián)素能夠降低血清甘油三酯的水平,有助于減少動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生。

此外,巨噬細胞形成泡沫細胞是動脈粥樣硬化斑塊形成的重要病理過程,但脂聯(lián)素會阻止這一過程。脂聯(lián)素還可以通過抑制?；o酶A膽固醇?；D移酶的活性來減少膽固醇酯的形成,并通過增加巨噬細胞中ATP結合盒轉運蛋白A1的表達來增強膽固醇流出[12],由此來抵抗動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生。

2.3 脂聯(lián)素在心力衰竭中的作用

心力衰竭是指由不同疾病所引起的,心臟不能搏出足以供給機體代謝所需要的循環(huán)血量,無法將回流至心臟的血液全部泵出,失去正常供血機能的病理現(xiàn)象。有研究表明,神經激素及細胞因子在機體發(fā)生心力衰竭時,往往對心室重構產生不可忽視的影響,直接損傷心血管系統(tǒng),并呈現(xiàn)毒害作用[13]。脂聯(lián)素水平升高是心力衰竭死亡風險預后的獨立危險因子,在有潛在心力衰竭的個體中[14],由于心肌拉伸,N-末端b型利鈉肽(NT-proBNP)水平升高。脂聯(lián)素水平的同時升高可能是一種補償機制,以應對心血管疾病中AdipoR1下調引起的脂聯(lián)素抵抗。NT-proBNP水平的升高也可能刺激循環(huán)脂聯(lián)素水平的升高。輸注NT-proBNP刺激脂聯(lián)素的產生。因此,脂聯(lián)素可能在利鈉肽介導的心臟反應中發(fā)揮下游作用,以改善血管順應性。脂聯(lián)素在心衰患者能量代謝中發(fā)揮的作用可能在3個方面:①發(fā)生心力衰竭時,機體對能量的需求隨之增加,這時機體通過內分泌或神經等多種途徑升高其自身的脂聯(lián)素水平,從而達到促進脂肪酸和糖的氧化作用,為機體提供更多的能量;②心力衰竭會導致心臟前后負荷的增加,脂聯(lián)素能夠通過促進糖和脂肪酸的氧化及蛋白質的分解,促使機體體重下降,進而達到減輕心臟前后負荷的目的;③腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)是心臟旁分泌激素中的一種特征性激素,其濃度的升高預示著神經激素的激活,并伴隨著兒茶酚胺的升高而升高的現(xiàn)象。BNP與血清脂聯(lián)素水平呈正相關的現(xiàn)象,說明神經內分泌因子被激活,刺激脂肪組織分泌脂聯(lián)素,可能是血清脂聯(lián)素水平升高的原因之一[15]。

2.4 脂聯(lián)素在糖尿病心肌病中的作用

糖尿病心肌病的特征是慢性炎癥、心臟纖維化、心臟不良重塑、舒張功能障礙、收縮功能障礙,最終導致臨床心力衰竭。糖尿病心肌病的發(fā)病機制由多因素造成,1型和2型糖尿病的適應不良促炎或先天免疫反應受損是糖尿病心肌病最重要的誘因之一[16],線粒體功能障礙、氧化應激、晚期糖基化終末產物的形成和沉積增加、線粒體Ca2+處理和功能受損、炎癥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經系統(tǒng)的激活、心臟自主神經病變、內質網應激、微血管功能障礙和心臟代謝紊亂也都參與了病理生理過程。糖尿病相關炎癥反應導致促炎細胞因子的表達和激活增加,如腫瘤壞死因子α、白介素6(IL-6)和白介素1β(IL-1β)[17],這些細胞因子會導致心臟炎癥、不良重塑和纖維化以及舒張功能障礙。糖尿病心肌病主要的病理改變包括心臟僵硬、心肌纖維化和肥大,伴有心臟舒張功能障礙,隨后發(fā)展為收縮功能障礙和臨床心力衰竭[18]。

有研究結果表明,干擾脂聯(lián)素信號轉導的糖尿病性心肌病的脂毒性病因與氧化應激,炎癥和細胞凋亡有關。除了在改善全身胰島素抵抗和氧化應激中的促代謝作用外,通過激活心肌中AdipoR1和AdipoR2表達的靶器官特異性作用,而不依賴于脂聯(lián)素的全身作用。脂聯(lián)素通過pAMPK-FoxO1-Akt-PP2A信號傳導增加AdipoR1和AdipoR2的表達,并增加酸性神經酰胺酶活性介導的細胞S1P-神經酰胺變阻器(細胞健康的關鍵調節(jié)因子),以及激活心臟中涉及pAMPK-PPARα/PGC-1α的主要下游信號傳導途徑[19]。這些發(fā)現(xiàn)表明脂聯(lián)素受體介導的神經酰胺酶活性是脂聯(lián)素在心臟中引起促代謝作用的主要信號傳導機制。

脂聯(lián)素可促進心肌中自噬溶酶體的形成,脂聯(lián)素缺乏可通過引起高脂飲食大鼠的自噬障礙而加重心肌肥大和收縮功能障礙。AMPK是脂聯(lián)素信號通路和細胞能量傳感器的重要下游信號蛋白,在心臟自噬的調節(jié)中發(fā)揮重要作用。AMPK激活可上調糖尿病小鼠心肌細胞的自噬活性,從而預防糖尿病性心肌病。利拉魯肽可通過AMPK-mTOR信號通路促進心臟自噬,減少糖尿病心肌細胞損傷,其機制可能是AMPK促進Bcl-1與Bcl-2分離,并增強心臟自噬有關。

2.5 脂聯(lián)素在高脂血癥中的作用

高脂血癥是脂質代謝異常的全身表現(xiàn),其特征是循環(huán)中膽固醇和甘油三酯水平升高,心血管疾病發(fā)生風險高。高脂血癥是一種過量的血脂和脂蛋白堆積的結果,包括總膽固醇、甘油三酯、乳糜微粒、低密度脂蛋白膽固醇和極低密度脂蛋白膽固醇。脂聯(lián)素的受體AdipoR1與抑制糖異生的AMPK通路的激活有更緊密的聯(lián)系。相反,AdipoR2與促進能量代謝的PPAR-α通路的激活以及對炎癥和氧化應激的抑制更密切相關。AdipoR1和AdipoR2被激活后,導致脂肪酸氧化提高、葡萄糖攝取增多、乳酸鹽產生增多、組織甘油三酯含量降低、胰島素敏感性增加并抑制心血管疾病代謝危險因子,比如炎癥和氧化應激。同樣,缺乏或受損的AdipoR1和AdipoR2則會導致代謝功能障礙和血運重建減弱。

有研究表明,血管內皮細胞能夠調節(jié)許多生理過程,包括血管張力和血管壁與循環(huán)物質和血細胞的相互作用。在生理條件下,血管穩(wěn)定由內皮源性舒張和收縮因子的平衡維持。炎癥是血管生成的重要觸發(fā)因素,可能促進促血管生成因子的分泌以及內皮細胞的增殖[20]。高脂血癥往往會增加動脈中的脂質積聚,導致血管阻塞,從而導致血管內皮損傷,最終導致心血管疾病[21]。高脂血癥早期時,脂聯(lián)素的含量明顯升高,并且在高脂血漿中ApoA1及ApoC1能夠與脂聯(lián)素結合,可顯著抑制其生物活性,這是導致高脂血癥早期脂聯(lián)素喪失血管保護作用,進而導致內皮功能紊亂的重要因素,進一步引發(fā)心血管并發(fā)癥的發(fā)生。

2.6 脂聯(lián)素在高血壓中的作用

高血壓是最常見的一種心血管疾病。高血壓與慢性腎衰竭、動脈瘤以及腦和心血管事件的風險增加密切相關。據報道,脂聯(lián)素在血壓調節(jié)中的作用是通過肥胖或胰島素抵抗介導[22],由于脂聯(lián)素基因的基因組序列是多態(tài)性的,因此在高血壓易感性中發(fā)現(xiàn)了許多遺傳變異[23]。當高血壓合并左心室肥大時,血漿脂聯(lián)素與左心室肥大呈負相關。心臟結合脂聯(lián)素與心肌細胞肥大、左室壁厚度呈負相關,部分與心肌纖維化呈負相關,即左心室肥厚的情況有所逆轉時,血漿脂聯(lián)素的水平會逐漸升高。

動物研究的數據表明,低脂聯(lián)素水平是高血壓發(fā)展的預測因素,與對照小鼠相比,肥胖小鼠的脂聯(lián)素水平較低,血壓較高,補充脂聯(lián)素可降低血壓,而臨床試驗報告的脂聯(lián)素抗高血壓作用結果與其不盡一致。脂聯(lián)素通過中樞和外周機制降低血壓。腦室內注射脂聯(lián)素降低了脂聯(lián)素基因敲除小鼠的腎交感神經系統(tǒng)活性和血壓。然而,這種影響不能持續(xù)。因此,脂聯(lián)素的降壓作用部分地被認為是自主神經活動的改變。脂聯(lián)素對血壓的長期作用主要依賴于改善血管內皮功能。另外,多數高血壓患者會出現(xiàn)心臟左心室肥厚的病理現(xiàn)象,這是心臟由于血壓升高所引起的血流動力學改變及代謝需要增強所產生的結構性代償現(xiàn)象。

3 脂聯(lián)素在心血管疾病防治中的應用與展望

脂聯(lián)素在心血管疾病的病理生理學中具有多種有益作用,用外源性脂聯(lián)素可能是提高血漿中脂聯(lián)素水平并發(fā)揮其有益作用的潛在治療策略,包括藥物和脂聯(lián)素激動劑等。在豬模型中,單次冠狀動脈內注射重組脂聯(lián)素,通過其減少炎癥、氧化應激和細胞凋亡的生物學作用,可有效保護心肌缺血/再灌注損傷。提高循環(huán)脂聯(lián)素水平的有效藥物包括PPAR-α激動劑噻唑啉二酮、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑以及他汀類藥物,但它們的作用仍在爭論中。盡管直接使用外源性脂聯(lián)素成功地改善了動物的心血管疾病,但由于所需的高循環(huán)水平,以及其多聚體構象和較短的半衰期,這種效果在人類臨床中變得難以實現(xiàn)。因此,通過增加內源性脂聯(lián)素調控能量代謝是更可行的方式,如生活方式的改變、飲食習慣的改變、運動等,均可增加血漿脂聯(lián)素水平[24]。健康飲食可以提高脂聯(lián)素水平,地中海飲食是一種流行的健康飲食,含有高水平的全谷物、低碳水化合物、纖維、不飽和脂肪、蔬菜和水果,均衡食用乳制品和魚類,減少紅肉、糖果和飽和脂肪酸的攝入。采用地中海飲食法的人體內脂聯(lián)素水平增加[10]。在營養(yǎng)方面,攝入大量不飽和脂肪酸的飲食能夠增加脂聯(lián)素水平,因為不飽和脂肪酸可通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ激活刺激脂聯(lián)素的釋放?；ㄉ┧岷投剂┧峒せ頟PAR-γ途徑,該途徑刺激脂肪細胞中脂聯(lián)素mRNA的表達。對于脂聯(lián)素不同的濃度、機制和功能之間的復雜關系還需要更深入的研究,闡明脂聯(lián)素的抗炎、抗氧化等作用與動物心血管疾病的相關性不但具有深刻的理論意義,還具有深遠的實踐意義。